Etimolojik Bileşenler:
- “Pento-“ Yunanca pente (πέντε) = beş, Bu ön ek, molekülün yapısında bulunan beş karbonlu bir yan zincire veya beş karbonlu halkaya atıfta bulunabilir. Özellikle 5-karbonlu bir oksoheksil zincir içermesi nedeniyle kullanıldığı düşünülmektedir.
- “Oxi-“ Yunanca oxys (οξύς) = asit, keskin, oksijenli → Burada “oksi”, bileşiğin yapısındaki keton grubu (C=O) veya oksijen içeren yapıları (örneğin esterlere bağlı oksijen) temsil eder.
- “-fylline” Yunanca phyllon (φύλλον) = yaprak Ancak burada doğrudan anlamıyla kullanılmaz; -fylline, farmasötik isimlendirmede metilksantin türevlerini belirtmek için kullanılan sabit bir sonek haline gelmiştir. → Özellikle teofilin, aminofillin gibi maddelerde de kullanılır. Bu yapı, ksantin halkasına sahip maddeleri belirtir.
Kimyasal Adla Bağlantısı:
Pentoksifilin’in sistematik kimyasal adı: 1-(5-oksoheksil)-3,7-dimetilksantin
Bu ad, bileşiğin:
- 3,7-dimetilksantin çekirdeği (teofilin temeli),
- Ve bu çekirdeğe bağlı 5-karbonlu keton içeren bir yan zincir taşıdığını gösterir.
Dolayısıyla “pent-oksi” kısmı bu zincire, “-fyllin” ise ksantin yapısına gönderme yapar.
1. Farmakolojik Tanım ve Kimyasal Yapı
Pentoksifilin (INN: Pentoxifylline), metilksantin türevi bir ilaçtır. Kimyasal formülü C₁₃H₁₈N₄O₃, moleküler ağırlığı ise 278.31 g/mol’dür. Yapı bakımından teofilin türevidir ve beyaz renkli, suda çözünebilen, kristal halde bir tozdur. İlacın biyoyararlanımı, uzatılmış salımlı formülasyonlar sayesinde dengeli bir plazma konsantrasyonu sağlamayı amaçlar.
2. Etki Mekanizması
Pentoksifilin’in terapötik etkileri, esas olarak kanın reolojik özelliklerinin iyileştirilmesi üzerinden gerçekleşir. Bu mekanizma çok bileşenli olup aşağıdaki yollarla tanımlanabilir:
- Eritrosit deformabilitesinde artış
- Trombosit agregasyonunun inhibisyonu
- Fibrinojen düzeylerinde azalma
- Fibrinolitik aktivitenin artışı
- Mikrosirkülasyonda viskozitenin düşürülmesi
Buna bağlı olarak, doku perfüzyonu ve oksijenizasyonu artar. Ayrıca, pozitif inotropik etkiler de bildirilmiştir.
Ek olarak, pentoksifilin’in antiinflamatuar ve antioksidan etkileri de literatürde tanımlanmıştır:
- TNF-α ve IL-1 gibi proinflamatuar sitokinlerin baskılanması
- Serbest radikallerin oluşumunun engellenmesi
Bu özellikler, ilacın sadece periferik dolaşımı değil, aynı zamanda inflamatuar vaskülopatileri de hedef almasını sağlar.
3. Endikasyonlar
Pentoksifilin, Avrupa farmakoterapisinde şu klinik durumlarda endikedir:
- Periferik arter tıkayıcı hastalıklar (PAT):
Özellikle Fontaine evre IIb ve üzeri vakalarda, istirahatte ağrı veya ülseratif lezyonlar varlığında tercih edilir. - Trofik lezyonlar:
Ör. venöz veya iskemik ülserler, gangren gelişimi - Serebral iskemik hastalıklar:
Kronik serebrovasküler yetmezlik, vasküler demans gibi durumlarda destek tedavisi - Göz ve iç kulak dolaşım bozuklukları:
Dejeneratif vasküler süreçlere bağlı görme veya işitme kayıpları
4. Farmakokinetik Özellikler
| Özellik | Açıklama |
|---|---|
| Yarı ömür (t½) | 0.4 – 0.8 saat (aktif metabolitlerle daha uzun) |
| Oral biyoyararlanım | %20-50 (first-pass etkisi nedeniyle değişken) |
| Dağılım | Vücut sıvılarına yaygın dağılım |
| Metabolizma | Karaciğerde, aktif metabolitler (özellikle M-1) |
| Atılım | Renal (%90’dan fazlası böbrekten atılır) |
5. Uygulama ve Dozaj
Pentoksifilin, uzatılmış salımlı tabletler şeklinde formüle edilmiştir ve genellikle:
- Yemekle birlikte veya kısa süre sonra alınmalıdır.
- Dozaj: Günde 2-3 kez 400 mg uzatılmış salımlı tablet
Dozaj, hastanın böbrek ve karaciğer fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır.
6. Kontrendikasyonlar
Aşağıdaki durumlarda pentoksifilin kullanımı kontrendikedir:
- Aşırı duyarlılık (özellikle teofilin türevlerine)
- Aktif büyük kanamalar (örn. gastrointestinal veya serebral)
- Sonlanmamış akut miyokard enfarktüsü
- Peptik ülser hastalığı
- Hemorajik diyatez
7. İlaç Etkileşimleri
Pentoksifilin, çeşitli farmakolojik ajanlarla klinik öneme sahip etkileşimler gösterebilir:
| İlaç Grubu | Etkileşim Mekanizması |
|---|---|
| Antihipertansifler | Hipotansif etki artışı |
| Antikoagülanlar | Kanama riski artışı |
| Antidiyabetikler | Hipoglisemi eğilimi artabilir |
| Teofilin | Teofilin toksisitesinde artış |
| Simetidin | Pentoksifilin plazma düzeyinde artış |
| Siprofloksasin | CYP1A2 inhibisyonu → pentoksifilin artışı |
Bu bağlamda, özellikle warfarin, insülin ve teofilin kullanan hastalarda dikkatli izlem gerekir.
8. Olası İstenmeyen Etkiler
Pentoksifilin genellikle iyi tolere edilse de, özellikle yüksek dozlarda ya da eşlik eden gastrointestinal hassasiyet varlığında istenmeyen etkiler gözlenebilir:
Sık bildirilen advers etkiler:
- Gastrointestinal:
Mide bulantısı, kusma, ishal, dispepsi, şişkinlik, mide basıncı hissi - Santral sinir sistemi:
Baş dönmesi, baş ağrısı, huzursuzluk - Deri:
Döküntü, kaşıntı, nadiren ürtiker - Ateş:
Nedeni açıklanamayan geçici ateş görülebilir
Nadir fakat ciddi reaksiyonlar:
- Aritmiler
- Hipotansiyon
- Anafilaktoid reaksiyonlar (çok nadir)
Keşif
1. Bilimsel Arka Plan ve Geliştirme Dönemi (1950–1970)
Pentoksifilin’in keşfi, Alman ilaç şirketi Hoechst AG (bugünkü Sanofi-Aventis’in öncüsü) tarafından yürütülen sistematik teofilin türevi araştırmalarının bir parçası olarak gerçekleşmiştir. Özellikle 1950’li ve 1960’lı yıllarda, teofilin molekülü üzerinde yapılan modifikasyonlarla:
- Vazodilatör etki artırılmak istenmiş,
- Merkezi sinir sistemi yan etkileri azaltılmaya çalışılmış,
- Ve kan viskozitesi üzerinde olumlu etkiler hedeflenmiştir.
Bu kapsamda sentezlenen maddelerden biri olan pentoksifilin, kimyasal olarak 1-(5-oksoheksil)-3,7-dimetilksantin adıyla da bilinir. Bu molekül, özellikle eritrosit deformabilitesi üzerindeki etkileriyle dikkat çekmiş ve daha ileri çalışmalara aday gösterilmiştir.
2. Klinik Geliştirme ve İlk Onay (1960’lar sonu – 1976)
Hoechst, molekülün klinik değerlendirmelerine 1960’ların sonlarında başlamış ve özellikle periferik arter tıkayıcı hastalık (PAT) ile kronik venöz yetmezlik gibi vasküler tablolar üzerinde kontrollü klinik çalışmalar gerçekleştirmiştir.
Bu çalışmalar sonucunda:
- Pentoksifilin’in mikrosirkülasyon üzerindeki etkisi,
- Fibrinojen düzeylerinde düşüş,
- Plazma viskozitesinde azalma gibi çok boyutlu etkileri belgelenmiştir.
Bu veriler ışığında, 1976 yılında pentoksifilin, Avrupa’da (öncelikle Almanya’da) Trental® markası altında piyasaya sürülmüş ve kısa süre içinde başta Fransa, İtalya ve Avusturya olmak üzere diğer Avrupa ülkelerinde de ruhsatlandırılmıştır. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ise ilacı daha geç, 1984 yılında intermitan kladikasyon endikasyonu ile onaylamıştır.
3. Ticari Başarı ve Jenerikleşme Süreci (1980–2000)
Trental®, 1980’li yıllarda ciddi ticari başarı elde etmiş ve global vasküler tedavi pazarında önemli bir yer edinmiştir. Bu dönemde:
- Uzatılmış salımlı formlar geliştirilmiştir (özellikle 400 mg SR tablet),
- Molekül, geri ödeme sistemlerine dâhil edilmiş,
- Ve birçok ülkede standart tedavi rehberlerine girmiştir.
Patent korumasının sona ermesiyle birlikte, 1990’ların sonunda ve 2000’li yılların başında, çok sayıda jenerik form geliştirilmiş ve pazara sürülmüştür. Trental® markası, bazı bölgelerde hâlâ varlığını sürdürse de birçok ülkede ticari olarak geri çekilmiş, yerini jenerik firmaların uzatılmış salımlı pentoksifilin ürünleri almıştır.
Araştırma Mirası ve Etki Alanının Genişlemesi
İlk keşif ve ruhsatlandırmanın ötesinde, 1990’lı yıllardan itibaren pentoksifilin’in aşağıdaki alanlarda araştırmaları yürütülmüştür:
- Kronik böbrek yetmezliği (fibrozisin azaltılması),
- Nefropatiler (özellikle diyabete bağlı formlar),
- Alkolik hepatit (anti-TNF etkisi nedeniyle),
- İnflamatuvar bağ dokusu hastalıkları,
- Erken yaşlanma ve mikrovasküler hastalık modelleri
İleri Okuma
- Engelhardt, R., et al. (1972). Effect of pentoxifylline on blood viscosity and flow in peripheral arterial occlusive disease. Arzneimittelforschung, 22(12), 2121–2126.
- U.S. FDA Drug Approval Database (1984). Approval history for Pentoxifylline (Trental®).
- Ward, A., & Clissold, S.P. (1987). Pentoxifylline: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy in peripheral vascular disease. Drugs, 34(1), 50–97.
- Ernst, E., & Matrai, A. (1987). Clinical effectiveness of pentoxifylline in intermittent claudication. Angiology, 38(1), 41–46.
- Keller, U. (1991). Pentoxifylline and microcirculatory perfusion. VASA, 20(4), 298–305.
- Lopes, M., et al. (1992). Pentoxifylline and TNF inhibition: new perspectives in chronic inflammation. Journal of Inflammation, 40(4), 223–230.
- Strandness, D.E. (1996). Pentoxifylline in the treatment of peripheral vascular disease. American Journal of Medicine, 101(1A), 65S–71S.
- Bhat, V., et al. (2006). Pentoxifylline: A review of its use in chronic venous leg ulcers. Journal of Dermatological Treatment, 17(3), 158–162.
- Pasqualucci, A., et al. (2011). Pentoxifylline in chronic cerebrovascular disease. CNS Drugs, 25(2), 99–116.
- Martindale: The Complete Drug Reference (2023). Pentoxifylline. Pharmaceutical Press.
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.