Mannitol ilk olarak 1806 yılında Fransız kimyager Joseph Louis Proust tarafından tanımlanmıştır. Mannitol, gıda katkı maddesi, farmasötik ve tıbbi teşhis dahil olmak üzere çeşitli uygulamalarda kullanılır. Mannitol ayrıca plastik ve diğer endüstriyel ürünlerin üretiminde de kullanılmaktadır.
Mannitol kelimesi, Ortadoğu’da ağaçlarda bulunan tatlı bir maddeye verilen isim olan Latince manna kelimesinden gelmektedir. Mannitol, şekere benzeyen ancak daha az kaloriye sahip bir karbonhidrat olan bir tür şeker alkolüdür.
Mannitol, genellikle tatlandırıcı ve ilaç olarak kullanılan bir tür şeker alkolüdür. Bir tatlandırıcı olarak, yaygın sofra şekeri olan sükrozdan daha az tatlıdır. Bir ilaç olarak, glokomda olduğu gibi gözlerdeki artan basıncı tedavi etmek ve belirli bir ameliyat türü sırasında yeterli oksijen alamayan beyninizin çalışmasına geçici olarak yardımcı olmak için kullanılır. Mannitol, akut (ani) böbrek yetmezliği olan kişilerde idrar üretimini artırmak için de kullanılabilir. Tıbbi prosedürler ve testler sırasında da kullanılır.
Farmakodinamik olarak mannitol, ozmotik bir diüretik olarak çalışır, yani böbrek tübülüne su ve elektrolit akışını artırarak idrar üretimini artırır. Bunu glomerüler filtratın osmolalitesini artırarak, su ve elektrolitlerin tübüler reabsorpsiyonunu engelleyerek ve idrarın ozmolaritesini artırarak başarır.
Farmakokinetik olarak mannitol, gastrointestinal sistemden zayıf bir şekilde emilir ve oral olarak uygulandığında ozmotik ishale yol açabilir. İntravenöz olarak verildiğinde hücre dışı sıvıya dağılır ve böbrekler tarafından değişmeden atılır. Yarı ömrü 1.7 saattir ancak böbrek yetmezliğinde artabilir.
Herhangi bir ilaçta olduğu gibi, mannitolün de yan etkileri ve olası komplikasyonları vardır. Yan etkiler dehidrasyon, elektrolit dengesizliği ve hiponatremiyi içerebilir. Bu ilaca ciddi bir alerjik reaksiyon nadirdir, ancak meydana gelirse tıbbi yardım alın. Ciddi bir alerjik reaksiyonun belirtileri arasında kızarıklık, kaşıntı/şişme (özellikle yüz/dil/boğazda), şiddetli baş dönmesi ve nefes almada zorluk yer alır.
Tarih
Mannitolün bilinen ilk tanımı, 1806’da Fransız kimyager Joseph Louis Proust tarafından yapıldı. Proust, mannitol’ü, manna külünden doğal tatlı bir salgı olan mannadan izole etti. Mannaya benzerliği nedeniyle bileşiğe mannitol adını verdi.
1900’lerin başında, mannitol ticari olarak mannadan üretildi. Bununla birlikte, manna arzı sınırlıydı, bu nedenle mannitol sonunda mısır şurubu gibi başka kaynaklardan üretildi.
Günümüzde mannitol, gıda katkı maddesi, farmasötik ve tıbbi teşhis dahil olmak üzere çeşitli uygulamalarda kullanılmaktadır. Mannitol ayrıca plastik ve diğer endüstriyel ürünlerin üretiminde de kullanılmaktadır.
Gadolinyum, Gd sembolü ve atom numarası 64 olan kimyasal bir elementtir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) dahil olmak üzere çeşitli tıbbi uygulamalarda kullanılan nadir toprak elementidir.
Butrol, bir dizi farmasötik ilaçta bulunan bir kimyasal gruptur. Gadolinyumun vücuttaki çözünürlüğünü artırmaya yardımcı olduğu düşünülmektedir.
“Gadobutrol” kelimesi, “gadolinium” ve “butrol” kelimelerinin birleşimidir.
Gadolinyum, MRI da dahil olmak üzere çeşitli tıbbi uygulamalarda kullanılan nadir bir toprak elementidir.
Butrol, bir dizi farmasötik ilaçta bulunan bir kimyasal gruptur.
Gadobutrol ilk olarak 1990’ların başında kullanıldı.
Gadobutrol, MRI taramalarında kullanılan gadolinyum bazlı bir kontrast maddedir.
Gadobutrol, Gadavist ticari adı altında pazarlanmaktadır.
Gadovist (gadobutrol), manyetik rezonans görüntüleme (MRI) taramalarında kontrast maddesi olarak kullanılan bir marka reçeteli ilaçtır. Vücudun belirli bölgelerinin taramada daha net görünmesine yardımcı olur. Bu ilaç, gadolinyum bazlı kontrast maddeler (GBCA’lar) olarak bilinen bir ilaç sınıfına aittir.
Gadovist, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) için makrosiklik, iyonik olmayan bir kontrast maddesi olan gadobutrol içerir. Tanısal görüntülemede anormal vaskülaritenin (kan temini) veya kan-beyin bariyerinin bozulmasının görselleştirilmesini geliştirir.
Farmakodinamik olarak Gadovist (gadobutrol), manyetik rezonans görüntüsünü bozan güçlü bir manyetik sinyal oluşturur. Gadolinyum iyonunun paramanyetik özellikleri bu bozulmanın nedenidir.
Farmakokinetik olarak, Gadovist (gadobutrol) metabolizmaya uğramaz ve değişmeden idrarla atılır. İntravenöz enjeksiyondan sonra hücre dışı boşlukta hızla dağılır ve böbreklerde glomerüler filtrasyon yoluyla elimine edilir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık iki saattir.
Gadovist’i kullanmadan önce, gadolinyum bazlı kontrast maddeler, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda cilt, eklemler, gözler ve iç organların fibrozunu içeren nadir ve ciddi bir sendrom olan nefrojenik sistemik fibroz (NSF) riskini artırdığından, hastanın böbrek fonksiyonu değerlendirilmelidir.
Dozaj:
Bir hastaya verilen Gadovist (gadobutrol) dozu, hastanın vücut ağırlığı, yapılan tarama türü ve görüntüleme merkezinin özel protokolleri dahil olmak üzere birkaç faktöre bağlı olarak değişebilir.
Bununla birlikte, ürünün reçete bilgisine göre, çoğu yetişkin ve 2 yaş ve üzeri çocuklar için önerilen doz 0,1 mmol/kg vücut ağırlığıdır (0,1 mL/kg vücut ağırlığına eşdeğer). Örneğin, 70 kg’lık bir kişi 7 mL Gadovist dozu alacaktır.
Uygulanacak dozun nihai olarak belirlenmesinin her zaman MRG’de kontrast madde kullanımı konusunda deneyimli ve hastanın tıbbi durumu ile görüntüleme prosedürünün özelliklerini bilen bir sağlık uzmanı tarafından yapılması gerektiğine dikkat edilmelidir.
Tüm ilaçlarda olduğu gibi, GADOVİST’in dozu, hasta özelliklerine ve yapılan MRG tipine göre bireyselleştirilmelidir. Yeterli görüntüleme elde etmek için gereken en düşük doz her zaman kullanılmalıdır.
Yaygın yan etkiler arasında baş ağrısı, mide bulantısı ve baş dönmesi yer alır, ancak kardiyovasküler, solunum veya kutanöz belirtilerle seyreden anafilaktoid veya anafilaktik reaksiyonlar da dahil olmak üzere şiddetli reaksiyonlara (şok dahil) kadar değişen ciddi reaksiyonlar da mümkündür ve acil tıbbi müdahale gerektirir.
Gadovist’in yalnızca hastayı doğrudan denetleme ve anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar durumunda tıbbi olarak yeterli tedavinin mevcut olmasını sağlama yetkisine sahip bir hekimin gözetimi altında uygulanması gerektiğini lütfen unutmayın.
Tarih
Gadobutrol adı ilk olarak 1990’ların başında ilaç şirketi Bayer AG tarafından geliştirildiğinde kullanıldı. Gadobutrol, MRI taramalarında kullanılan gadolinyum bazlı bir kontrast maddedir. Gadavist ticari adı altında pazarlanmaktadır.
“Glutatyon” kelimesinin etimolojisi, Yunanca “tutkal” anlamına gelen “glu” ve “kükürt” anlamına gelen “thio” kelimelerinden gelir. Kelime ilk olarak 1888’de, bileşiği mayadan izole eden Fransız kimyager Jean de Rey-Paihade tarafından icat edildi.
Glutatyonun yapısı ilk olarak 1929’da Frederick Gowland Hopkins tarafından belirlendi.
Glutatyon ilk olarak 1951’de laboratuvarda sentezlendi.
Glutatyon, metabolizma, detoksifikasyon ve hücre sinyallemesinde yer alan bir dizi enzim için bir kofaktördür.
Glutatyon seviyeleri yaşla birlikte düşer ve bu da yaşa bağlı hastalık riskinin artmasına katkıda bulunabilir.
Glutatyon, vücutta çok çeşitli önemli işlevlere sahip büyüleyici bir moleküldür. Glutatyon hakkında daha fazla şey anlayarak sağlığımızı nasıl daha iyi koruyacağımızı ve hastalıkları nasıl önleyeceğimizi öğrenebiliriz.
Glutatyon vücuttaki her hücrede bulunan güçlü bir antioksidandır. Amino asitler olarak bilinen üç tür molekülden yapılır: sistein, glutamat ve glisin. Glutatyon karaciğerde doğal olarak üretilir ve ana işlevlerinden biri vücuttan atılabilmesi için zararlı bileşikleri detoksifiye etmektir.
Antioksidan Aktivite: Glutatyon vücudun en etkili antioksidanlarından biridir. Antioksidanlar, vücuttaki serbest radikallerle savaşarak oksidatif stresi azaltan maddelerdir.
Detoksifikasyon: Glutatyon, detoksifikasyon sürecinde çok önemli bir rol oynar. Toksinlerin ve ağır metallerin bağlanmasına yardımcı olur, onları daha çözünür hale getirir ve vücudun atmasını kolaylaştırır.
Bağışıklık Fonksiyonu: Glutatyonun bağışıklık sisteminin işlevini arttırdığı, enfeksiyon ve hastalıklarla savaşmasına yardımcı olduğu gösterilmiştir.
Hücre Sağlığı: Oksidatif stresle mücadele ederek ve oksidatif hasarın oluşumunu azaltarak, glutatyon hücresel yapıların sağlığını ve bütünlüğünü korumaya yardımcı olur.
Hastalık Önleme: Antioksidan ve detoksifiye edici özellikleri nedeniyle glutatyon, kanser, kalp hastalığı ve nörodejeneratif bozukluklar dahil olmak üzere bir dizi hastalığın önlenmesi ile ilişkilendirilmiştir.
Takviye açısından, oral glutatyon takviyelerinin zayıf bir şekilde emildiğini ve etkinliklerini destekleyen sınırlı kanıt olduğunu belirtmekte fayda var.
Ayrıca, glutatyon seviyelerinin belirli yiyecekler, özellikle sarımsak, soğan ve turpgiller gibi kükürt açısından zengin besinler ve ayrıca egzersiz yoluyla artırılabileceğini belirtmekte fayda var.
Üretim
Glutatyon vücutta üç amino asitten sentezlenir: L-sistein, L-glutamik asit ve glisin. Bu sentez iki adımda gerçekleşir:
İlk adım, glutamat sistein ligaz (GCL) enzimi tarafından katalize edilir ve bir L-glutamat molekülünü bir L-sistein molekülüne bağlar. Bu, gama-glutamilsistein adı verilen bir dipeptit oluşturur.
İkinci adım, glutatyon oluşturmak için gama-glutamilsistein’e bir glisin molekülü ekleyen glutatyon sentetaz (GS) enzimi tarafından katalize edilir.
Sistein mevcudiyetinin, üç amino asit arasında en az bol olduğu için glutatyon üretimini sınırlayabileceğini belirtmekte fayda var.
Yan etkiler
Yan etkilere gelince, glutatyon, özellikle gıdalarda bulunan veya vücut tarafından üretilen miktarlarda alındığında genellikle güvenli kabul edilir. Bununla birlikte, büyük miktarlarda veya inhalasyon veya enjeksiyon gibi yöntemlerle alındığında potansiyel yan etkiler olabilir. Bunlardan bazıları şunları içerebilir:
Alerjik reaksiyonlar: Bazı insanlar, özellikle inhalasyon veya enjeksiyon yoluyla alındığında, glutatyona karşı alerjik reaksiyonlar yaşayabilir.
Karın krampları ve şişkinlik: Bu gastrointestinal yan etkiler, glutatyon takviyeleri alan bazı kişilerde ortaya çıkabilir.
Nadir yan etkiler: Çok nadiren, insanlar kızarıklık veya ateş gibi başka yan etkiler yaşadıklarını bildirmişlerdir.
Potansiyel riskleri ve faydaları tartışmak için glutatyon da dahil olmak üzere herhangi bir yeni takviye rejimine başlamadan önce bir sağlık uzmanına danışmak önemlidir.
Glutatyon bir tripeptittir, yani üç amino asitten oluşur: sistein, glutamik asit ve glisin. Tüm canlı hücrelerde bulunur ve vücutta aşağıdakiler de dahil olmak üzere bir dizi önemli rol oynar:
Glutatyon seviyeleri, aşağıdakiler de dahil olmak üzere bir dizi faktör tarafından tüketilebilir:
Stres
enfeksiyon
Toksinlere maruz kalma
yaşlanma
Aşağıdakiler de dahil olmak üzere glutatyon seviyelerini artırmanın birkaç yolu vardır:
Ispanak, avokado, kuşkonmaz ve bamya gibi glutatyon içeren yiyecekler açısından zengin bir diyet yemek.
Oral glutatyon takviyeleri almak.
Düzenli egzersiz yapmak.
Stres seviyelerini azaltmak.
Glutatyon insan sağlığı için gerekli bir bileşiktir. Glutatyon seviyelerini artırarak, hücrelerinizi hasardan korumaya, bağışıklık sisteminizi güçlendirmeye ve vücudunuzu toksinlerden arındırmaya yardımcı olabilirsiniz.
Kaynak:
Pizzorno J. Glutatyon!. Bütünleştirici Tıp (Encinitas). 2014;13(1):8-12.
Richie JP Jr, Nichenametla S, Neidig W, et al. Randomized controlled trial of oral glutathione supplementation on body stores of glutathione. European Journal of Nutrition. 2015;54(2):251-263.
“Noskapin” kelimesinin etimolojik kökeni, Latince noxia(“zarar, zararlı”) ve Yunanca skaphe (“tekne, kap”) sözcüklerinin birleşimine dayanmaktadır. Bu etimoloji, bitkinin ikincil metabolitleri arasında yer alan bu alkaloidin başlangıçta haşhaş bitkisinde (Papaver somniferum) kendini otoburlardan ve patojenlerden korumak üzere üretildiği varsayımıyla açıklanabilir. Noskapin, tarihsel olarak “narkotin” adıyla da bilinmekteydi. Bu isim, başta noskapinin morfin benzeri narkotik etkiler gösterebileceği düşüncesine dayanıyordu; ancak daha sonra noskapinin opioid reseptörlerine düşük afinitesi olduğu ve narkotik etkiler göstermediği anlaşılmıştır.
2. Kimyasal ve Fiziksel Özellikler
Kimyasal sınıf: İzokinolin türevi benzilizoquinolin alkaloidi
Moleküler formül: C₂₂H₂₃NO₇
Moleküler ağırlık: 413.42 g/mol
Görünüm: Beyaz, kokusuz, acı tatta kristalize toz
Çözünürlük: Suda ve etanolde çözünür
Yarılanma ömrü (t½): Yaklaşık 1,5–3 saat
Protein bağlanma oranı: Düşük
Biyoyararlanım: Oral uygulamada oldukça iyidir
3. Farmakodinami ve Etki Mekanizması
Noskapin, antitussif (öksürük kesici) etkileri ile bilinen bir benzilizokinolin alkaloididir. Farmakodinamik olarak opioid türevleri arasında yer almasına rağmen, opioid reseptörlerine bağlanma afinitesi çok düşüktür ve bu nedenle analjezik (ağrı kesici) ya da narkotik etkiler göstermez. Bu özelliği onu öksürük tedavisinde morfin ya da kodein gibi bağımlılık riski taşıyan opioidlerden ayıran en temel noktadır.
Noskapinin öksürüğü baskılama mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak eldeki veriler, bu bileşiğin medulla oblongata düzeyinde, yani merkezi sinir sisteminin öksürük refleksini yöneten bölgelerinde etkili olduğunu göstermektedir. Solunum yollarında lokal bir etki göstermemektedir.
4. Antitussif Kullanım Alanları
Noskapin özellikle kuru, irritatif (tahriş edici) öksürüklerin semptomatik tedavisinde kullanılmaktadır. Genellikle aşağıdaki klinik tablolarda reçete edilir:
Viral üst solunum yolu enfeksiyonları
Trakeit veya larenjit
İyileşme dönemindeki bronşit
Postnazal akıntıya bağlı öksürük
5. Antikanser Potansiyeli (Araştırma Aşaması)
Son yıllarda noskapinin farmakolojik yelpazesi, yalnızca öksürük baskılayıcı etkisiyle sınırlı kalmamış, çeşitli antiproliferatif ve apoptotik etkiler açısından da incelenmeye başlanmıştır. Preklinik çalışmalarda noskapin, özellikle mikrotübül dinamiklerini etkileyerek hücre döngüsünü durdurmakta ve mitozu engellemektedir.
Mekanizma: β-tubulin’e bağlanarak mikrotübül polimerizasyonunu stabilize eder; bu durum mitotik tutuklamaya ve apoptoza neden olur.
Avantajları: Düşük toksisite, oral biyoyararlanım, bağımlılık yapmaması
Ancak bu potansiyel etkiler henüz klinik uygulamaya geçmemiştir ve noskapin hâlen deneysel bir antikanser ajan olarak kabul edilmektedir.
6. Farmakokinetik Özellikler
Emilim: Oral alım sonrası hızla emilir.
Dağılım: Santral sinir sistemine penetre olabilir.
Metabolizma: Karaciğerde metabolize edilir.
Atılım: Başlıca idrarla atılır.
7. Yan Etkiler ve Tolerabilite
Noskapin genellikle iyi tolere edilen bir bileşiktir. Yan etkiler çoğunlukla hafif ve geçicidir:
Sık görülenler:
Bulantı
Baş dönmesi
Sersemlik
Hafif sedasyon
Nadir görülenler:
Alerjik cilt reaksiyonları (örneğin döküntü)
Hipersensitivite durumları
Noskapin sedatif etkiler gösterebildiği için araç kullanımı ya da dikkat gerektiren işlerde ihtiyatlı olunması önerilir.
8. Kontrendikasyonlar ve Risk Grupları
Noskapin aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:
Bilinen noskapin veya ilgili bileşenlere karşı hipersensitivite
Astım ya da solunum depresyonu öyküsü olan hastalar (pratikte nadir görülür)
Çocuklar için doz dikkatle ayarlanmalıdır
9. Gebelik ve Emzirme Dönemi
Noskapinin gebelik kategorisi tam olarak belirlenmemiştir. Hayvan çalışmalarında teratojenik etki bildirilmemiş olsa da, insanlar üzerindeki yeterli ve kontrollü çalışmalar yoktur. Bu nedenle:
Gebelikte kullanım: Sadece potansiyel fayda riskten yüksekse ve doktor gözetiminde
Emzirme döneminde: Yetersiz veri; emzirme sırasında kullanımı önerilmemektedir
10. Bağımlılık ve Tolerans Gelişimi
Noskapin opioid yapısına rağmen bağımlılık yapıcı değildir. Uzun süreli kullanımda tolerans gelişimi bildirilmemiştir. Bu, özellikle kodein veya morfin gibi opioid antitussiflere kıyasla büyük bir avantaj olarak değerlendirilir.
Keşif
1. Haşhaş Bitkisi ve Alkaloidlerin Tarihsel Arka Planı
Papaver somniferum (afyon haşhaşı) insanlık tarihinin en eski kültür bitkilerinden biridir ve antik çağlardan bu yana hem ağrı kesici hem de sedatif etkilerinden dolayı kullanılmaktadır. MÖ 3. binyıla uzanan Mezopotamya tabletlerinde ve Eski Mısır papirüslerinde afyon kullanımına dair belgeler mevcuttur. Bu bitki, zengin bir alkaloid profiline sahiptir; morfin, kodein, tebain, papaverin ve noskapin gibi birçok aktif bileşik bu bitkiden elde edilmiştir. Ancak bu alkaloidlerin saflaştırılması ve kimyasal karakterizasyonu modern kimyanın gelişimiyle mümkün olmuştur.
2. Noskapinin Keşfi ve İzolasyonu (1817)
Noskapin (başlangıçta “narkotin” olarak adlandırılmıştır), 1817 yılında Alman eczacı ve kimyager Friedrich Wilhelm Adam Sertürner (1783–1841) tarafından afyonun kimyasal analizine yönelik çalışmaları sırasında izole edilmiştir. Sertürner, 1804 yılında morfini ilk kez saflaştırarak tıpta bir dönüm noktası yaratmıştır. Morfinden sonra afyonun diğer bileşenlerini araştıran Sertürner, çözücü ekstraksiyonu ve kristalizasyon teknikleri kullanarak noskapini saflaştırmayı başarmıştır.
İlk adı: Narkotin (Narcotine), çünkü başta morfin benzeri bir narkotik etkisi olduğu varsayılmıştır.
Kimyasal yapısı: Benzilizokinolin türevi
Renk: Saflaştırıldığında beyaz, kristalize formda
Tat: Acı
Koku: Kokusuz
Başlangıçta noskapinin fizyolojik etkileri sınırlı olarak anlaşıldı ve uzun süre boyunca morfinin yanında sekonder, farmakolojik açıdan önemsiz bir madde olarak kabul edildi.
3. Farmakolojik Özelliklerinin Tanınması ve Antitussif Kullanımı (20. Yüzyıl Başları)
Noskapinin antitussif (öksürük kesici) etkilerinin bilimsel olarak tanınması ve klinik kullanıma girmesi 20. yüzyılın başlarına denk gelmektedir. 1900’lerin ilk çeyreğinde farmakoloji ve toksikoloji alanındaki gelişmeler sayesinde noskapinin santral etkileri daha ayrıntılı şekilde değerlendirilmeye başlandı.
1910’lu yıllarda yapılan fizyolojik çalışmalar noskapinin ağrı kesici etkisinin zayıf, sedatif etkisinin ise oldukça hafif olduğunu, ancak beyinde öksürük refleksini baskılayan bir merkezi etkiye sahip olabileceğini ortaya koymuştur.
4. İlk Ticari Hazırlık: Allen & Hanburys (1917)
Noskapinin klinik uygulamaya geçişindeki en önemli dönüm noktası, 1917 yılında İngiliz ilaç firması Allen & Hanburys tarafından geliştirilmiş olan bir öksürük şurubudur. Şirket, noskapini aktif madde olarak kullanan bu preparatı “Narcotin Elixir” veya “Noscapine Cough Syrup” adıyla piyasaya sürdü (kayıtlarda “Nedocromil” adı geçmemektedir; bu isim daha sonra 1980’lerde geliştirilen farklı bir kromon türevine aittir ve noskapinle ilişkili değildir).
Bu ürün, özellikle Birinci Dünya Savaşı sırasında Avrupa’da yaygınlaşan gribal enfeksiyonlar ve solunum yolu hastalıklarında non-narkotik, bağımlılık yapmayan bir öksürük kesici arayışı ile büyük ilgi görmüştür.
5. Modern Dönemde Kullanımı ve Genişleyen Endikasyonlar
yüzyıl boyunca noskapin, dünya çapında farklı markalar altında (örneğin: Narkotin, Nectodon, Nospen, Opiane) oral tablet, pastil, eliksir veya şurup formlarında piyasaya sunulmuştur.
Modern farmakoterapide noskapin:
Reçetesiz (OTC) ilaçlar grubunda yer alabilir (ülkeye göre değişmekle birlikte)
Bağımlılık riski taşımaması, çocuklarda ve yaşlılarda kullanılabilmesini sağlar
Bazı ülkelerde astım veya bronşit gibi semptomatik durumlarda destek tedavisi olarak önerilmektedir
Araştırma amaçlı olarak noskapin türevleri kanser tedavilerinde test edilmektedir (özellikle glioblastom ve prostat karsinomlarında)
6. Tarihsel Özet Zaman Çizelgesi
Yıl
Olay
Antik çağ
Afyonun tıbbi amaçlarla kullanımı
1804
Sertürner tarafından morfinin izolasyonu
1817
Noskapinin Sertürner tarafından izole edilmesi (narkotin olarak adlandırıldı)
~1900–1915
Antitussif etkilerin keşfi
1917
Allen & Hanburys tarafından ilk noskapinli öksürük şurubunun (Noscapine Elixir) ticari üretimi
1950–2000
Global kullanımı artar; birçok ülkede OTC olarak satılır
2000–günümüz
Antikanser etkileri üzerine preklinik araştırmalar hız kazanır
İleri Okuma
Sertürner, F. W. A. (1817). Über das Morphium als Hauptbestandteil des Opiums. Journal der Pharmacie für Ärzte und Apotheker, 23, 229–243.
Fühner, H. (1929). Lehrbuch der Arzneimittelkunde. Georg Thieme Verlag.
Goodman, L. S., & Gilman, A. (1941). The Pharmacological Basis of Therapeutics. Macmillan.
Kameyama, T., Nabeshima, T., Kozawa, T. (1979). Noscapine, papaverine, and thebaine–the effects on the central nervous system and the acute toxicity. Nihon Yakurigaku Zasshi, 75(3), 337–345.
Newall, C. A., Anderson, L. A., Phillipson, J. D. (1996). Herbal Medicines: A Guide for Healthcare Professionals. The Pharmaceutical Press, London.
Gandini, A. et al. (1998). Antitussive effect of noscapine in upper respiratory tract infections. Drugs under Experimental and Clinical Research, 24(1), 15–20.
Zhou, J. et al. (2002). Noscapine induces apoptosis via microtubule perturbation in human cancer cells. Cancer Research, 62(13), 3860–3865.
Aneja, R. et al. (2006). Noscapine, a microtubule-modulating agent with antiangiogenic activity. Molecular Pharmacology, 69(3), 940–949.
Aneja, R. et al. (2007). Antiproliferative and antitumor activities of noscapine: a tubulin-binding alkaloid. Cancer Letters, 247(2), 182–194.
Badria, F. A. et al. (2014). Pharmacological review on noscapine: Future prospects. Drug Development Research, 75(7), 406–412.
Alasmari, F. et al. (2020). Noscapine: An emerging bioactive alkaloid for cancer therapy. Journal of Ethnopharmacology, 253, 112655.
Sneader, W. (2005). Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons.
Kimyasal formül: (Z)-2-[4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethylamin
tamoksifen kelimesi trans-, oxy ve clomiphene kelimelerinin birleşiminden oluşmaktadır. Trans- ön eki, klomifenin trans izomeri olan ilacın kimyasal yapısını ifade eder. Oxy son eki moleküldeki oksijen atomunu ifade eder. İsmin klomifen kısmı, tamoksifenin başlangıçta kısırlığı tedavi etmek için kullanılan bir ilaç olan klomifenin potansiyel bir ikamesi olarak geliştirilmiş olmasından kaynaklanmaktadır.
Tamoksifen film kaplı tabletler (jenerik) şeklinde mevcuttur. 1962’de sentezlenmiş ve doğum kontrol hapı (“ertesi gün hapı”) olarak test edilmiş, ancak bu amaç için uygun bulunmamıştır. 1970’lerin başında ilk kez meme kanseri ilacı olarak kullanılmıştır. 1976 yılından beri ruhsatlıdır. Orijinal Nolvadex® artık satılmamaktadır.
Ticari isimleri:Ebefen®, Mandofen®, Nolvadex®
Öncül molekül olan Tamoxifen, östrojen reseptörlerine bağlanır.
Tamoksifen, öncelikle meme kanserini tedavi etmek ve önlemek için kullanılan bir ilaçtır. İşte daha ayrıntılı bir genel bakış:
Kullanım şekli:
Tamoksifen, seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM’ler) olarak bilinen bir ilaç sınıfının parçasıdır. Genellikle hem erkeklerde hem de kadınlarda östrojen reseptörü pozitif meme kanserini tedavi etmek için kullanılır. Meme kanseri gelişme riski yüksek olan kadınlarda önleyici bir tedavi olarak da kullanılabilir.
Etki Mekanizması:
Tamoksifen, meme hücrelerindeki östrojen reseptörlerine bağlanarak çalışır ve böylece kanser hücrelerinin büyümesini teşvik edebilen bir hormon olan östrojenin etkilerini bloke eder.
Yan Etkileri:
Her ilaçta olduğu gibi, tamoksifenin de potansiyel yan etkileri vardır. Yaygın olanlar arasında sıcak basması, mide bulantısı, adet düzensizlikleri, vajinal akıntı veya kanama ve kilo kaybı yer alır. Daha az yaygın olmakla birlikte daha ciddi yan etkiler arasında görme değişiklikleri, olağandışı vajinal kanama ve göğüs ağrısı, nefes darlığı ve bir bacakta şişme veya sıcaklık gibi kan pıhtılaşması belirtileri yer alır.
Riskler:
Uzun süreli tamoksifen kullanımı endometriyal ve uterin kanserler, katarakt ve diğer sağlık sorunları riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Tamoksifen kullanan bireylerin sağlık hizmeti sağlayıcıları ile düzenli takipler yapmaları ve olağandışı semptomları derhal bildirmeleri önemlidir.
Hamilelik:
Tamoksifen doğmamış bir bebeğe zarar verebilir. Tedavi sırasında ve tamoksifen kesildikten sonraki birkaç ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemlerinin kullanılması gereklidir.
Her zaman olduğu gibi, tamoksifen almanın yararları ve riskleri bir sağlık hizmeti sağlayıcısı ile görüşülmelidir.
Tarih
Tamoksifen ilk olarak 1962 yılında İngiliz ilaç şirketi Imperial Chemical Industries’deki (ICI) bilim insanları tarafından sentezlenmiştir. İlaç başlangıçta potansiyel bir ertesi gün doğum kontrol hapı olarak geliştirildi, ancak hayvanlarda anti-östrojenik etkilere sahip olduğu bulundu. 1971 yılında tamoksifen, meme kanseri tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır.
Tamoksifen seçici bir östrojen reseptör modülatörüdür (SERM), yani hem östrojenik hem de anti-östrojenik etkileri vardır. Tamoksifen vücuttaki östrojen reseptörlerine bağlanarak çalışır. Tamoksifen meme dokusundaki östrojen reseptörlerine bağlandığında, östrojenin etkilerini bloke eder ve bu da meme kanseri hücrelerinin büyümesini önlemeye yardımcı olabilir.
Tamoksifen meme kanseri tedavisi için güvenli ve etkili bir ilaçtır. Genellikle günde bir kez hap olarak verilir. Tamoksifenin sıcak basması, vajinal kuruluk ve ruh hali değişiklikleri gibi bazı yan etkileri olabilir. Ancak bu yan etkiler genellikle hafiftir ve birkaç hafta sonra geçer.
Tamoksifenin, hastalık teşhisi konmuş kadınlarda meme kanseri nüks riskini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Tamoksifen ayrıca hastalık için yüksek risk altında olan kadınlarda meme kanserini önlemek için de kullanılır.
Tamoksifen milyonlarca kadının hayatını kurtaran çığır açıcı bir ilaçtır. Bilimin gücünün ve araştırmanın öneminin bir kanıtıdır.
Fusidik asit terimi, bir yandan bileşiğin ilk elde edildiği mantarın cins adına (Fusidium) doğrudan göndermede bulunurken, diğer yandan organik kimyada yaygın olan “-ik asit” adlandırma geleneğini taşır. “Fusid-” kökü bu nedenle etken maddenin filogenetik ya da yapısal sınıflandırmasından çok, keşif-bulunuş bağlamına işaret eden tarihsel bir imzadır. Nitekim fusidik asit, kimyasal olarak “steroid benzeri” görünümüne rağmen, klasik anlamda memeli steroid hormonlarıyla biyosentetik akrabalıktan ziyade, mantarların ürettiği tetrasitklik triterpenoid bir iskelet (fusidan çekirdeği) üzerinde yükselen özgün bir antibiyotiktir. Bu ikili karakter—steroidal mimariyi andıran bir iskelet ile antibiyotik işlevin tek bir molekülde birleşmesi—hem adlandırmayı hem de klinik algıyı biçimlendirmiştir: fusidik asit, antibiyotikler içinde “hedefe kilitlenen” mekanizmasıyla ayırt edilirken, “steroid antibiyotik” etiketi nedeniyle zaman zaman kortikosteroidlerle karıştırılmaya açık bir kavramsal gölge de taşır.
Tarihsel gelişim: bir mantar metabolitinden antistafilokokal ajana
Fusidik asit, 20. yüzyılın ortasında doğal ürün antibiyotiklerinin altın çağında, Fusidium coccineum kültürlerinden izole edilerek literatüre girdi. Bu dönem, penisilinlerin ve sefalosporinlerin klinik sahneyi dönüştürdüğü, streptomisin ve tetrasiklinlerin endikasyon alanlarını genişlettiği; buna karşılık özellikle stafilokokların hızla direnç geliştirdiği bir ekosistemdi. Dolayısıyla yeni bir antistafilokokal ajanın keşfi, yalnızca “yeni bir antibiyotik” değil, aynı zamanda hastane enfeksiyonları ve cilt-yumuşak doku enfeksiyonları yönetiminde stratejik bir araç anlamına geliyordu. Zaman içinde fusidik asit, Avrupa’da çeşitli formlarıyla yaygınlaştı; bazı ülkelerde topikal kullanım, bazılarında sistemik kullanım daha belirgin bir yer edindi. Klinik tarihteki kalıcı rolünün ardında, hedefinin (EF-G) antibiyotikler arasında görece özgün olması, stafilokoklara karşı güçlü aktivitesi ve uygun seçilmiş olgularda iyi bir doku penetrasyonu profili yatmaktadır.
Tarihsel çizgide dikkat çekici bir nokta şudur: fusidik asit, “geniş spektrumlu” olma iddiasından ziyade “hedeflenmiş spektrum” mantığıyla değer kazanmıştır. Antibiyotik tarihinin önemli bir kısmı geniş spektruma doğru bir genişleme hikâyesi iken, fusidik asit daha çok belirli bir patojen grubunu (özellikle Staphylococcus aureus) baskılamada uzmanlaşmış bir ajan olarak konumlanmıştır. Bu durum, modern antimikrobiyal yönetim (stewardship) düşüncesiyle de uyumludur: gereksiz geniş spektrum kullanımını sınırlamak, hedefe yönelik tedaviyi güçlendirmek ve ekolojik yan etkileri azaltmak.
Evrimsel biyolojik bağlam: mantarların kimyasal savunması, bakterilerin karşı-savunması
Fusidik asit, mantarların mikrobiyal rekabette kullandığı ikincil metabolitlerden biridir. Toprak ve organik madde ekosistemlerinde mantarlar, bakterilerle aynı nişleri paylaşır; besin, alan ve kaynak için rekabet eder. Bu rekabetin evrimsel sonucu, antibakteriyel moleküllerin—özellikle ribozom ve protein sentezi gibi “yaşamın çekirdeği” süreçleri hedefleyen bileşiklerin—çeşitlenmesidir. Fusidik asidin hedefi olan elongasyon faktörü G (EF-G), bakteriyel translasyonun vazgeçilmez motor proteinlerinden biridir; bu hedefin seçilmesi, mantar açısından yüksek getirili bir stratejidir: bakterinin yaşamsal bir düğüm noktasına müdahale edilir.
Ancak evrimsel yarış tek yönlü değildir. Bakteriler, fusidik aside karşı başlıca iki eksende karşı-savunma geliştirir:
Hedef değişimi (target-site resistance): EF-G’yi kodlayan genlerde (fusA) oluşan mutasyonlar, ilacın bağlanmasını azaltabilir. Bu tür mutasyonlar bazen “uygunluk bedeli” (fitness cost) getirir; yani direnç kazanımı, bakterinin büyüme hızını veya rekabet gücünü azaltabilir. Doğal seçilim baskısı altında telafi edici mutasyonlar gelişebilir ve bu bedel kısmen dengelenebilir.
Koruyucu direnç proteinleri (ör. FusB ailesi): Bazı stafilokoklarda görülen FusB benzeri proteinler, EF-G ile etkileşerek fusidik asidin ribozom üzerindeki “kilitleme” etkisini zayıflatabilir. Bu mekanizma, hedefi doğrudan değiştirmeden fonksiyonel bir kaçış yolu sağlar.
Bu çerçeve, modern klinik pratiğe şu mesajı taşır: fusidik asit, hedefi özgün olduğu için değerli olsa da, tek başına ve özellikle yüksek bakteri yükü içeren, yaygın veya invaziv enfeksiyonlarda direnç seçilimi açısından dikkatle yönetilmelidir. Evrimsel biyolojinin diliyle söylersek, her antibiyotik uygulaması bir seçilim deneyidir; fusidik asit de bu deneyin güçlü bir seçici baskı unsuru olabilir.
Kimyasal ve farmasötik özellikler: fusidan çekirdeği, lipofilik karakter ve tuz formları
Fusidik asit, steroid benzeri tetrasitklik bir iskelet taşıyan, yüksek derecede lipofilik bir moleküldür. Bu lipofilik karakter, membranlarla etkileşim, doku dağılımı ve formülasyon tercihlerinde belirleyicidir. Serbest asit formu suda düşük çözünürlük gösterirken, sodyum tuzu (sodyum fusidat) suda belirgin daha iyi çözünür; bu nedenle bazı sistemik ve özellikle parenteral formülasyonlarda tuz formu tercih edilir. Klinik pratikte en yaygın formlar topikal preparatlardır (krem, pomad/merhem, jel, emdirilmiş gazlı bez vb.); bazı ülkelerde oral formlar (tablet/süspansiyon) ve daha sınırlı bağlamda parenteral seçenekler de yer alır.
Formülasyon çeşitliliği yalnızca pazarlama çeşitliliği değildir; farmakolojik bir gerekçesi vardır: fusidik asidin etkin olduğu enfeksiyon alanları sıklıkla cilt ve yumuşak dokudur, ayrıca kemik-eklem enfeksiyonları gibi “antibiyotiğin hedef dokuya ulaşmasının zor olduğu” tablolar da endikasyon yelpazesinde tartışılır. Topikal formülasyonlar lokal yüksek konsantrasyon avantajı sağlar; sistemik formlar ise derin doku enfeksiyonlarında gerekir, ancak sistemik etkileşim ve yan etki yükünü de beraberinde getirir.
Etki mekanizması: EF-G’nin ribozoma kilitlenmesi ve protein sentezinin durması
Fusidik asidin farmakodinamik kimliği, bakteriyel translasyonun elongasyon aşamasındaki kritik bir adımı hedeflemesine dayanır. EF-G, ribozom üzerinde GTP hidroliziyle enerji sağlayan bir translokazdır: tRNA’ların ve mRNA’nın ribozom içindeki konum değişimini (translokasyon) hızlandırır ve aynı zamanda ribozom geri dönüşümü süreçlerinde rol alır. Fusidik asit, EF-G’nin ribozomla etkileşiminin belirli bir konformasyonel evresinde bağlanır ve EF-G’nin ribozomdan ayrılmasını engeller. Sonuç, “çalışan makinenin kilitlenmesi” gibidir: ribozom EF-G ile birlikte takılı kalır, bir sonraki elongasyon çevrimi başlayamaz, protein sentezi işlevsel olarak durur.
Bu mekanizma iki nedenle klinik açıdan değerlidir:
Özgüllük ve seçicilik: EF-G bakteriyel translasyona özgüdür; ökaryotik translasyon faktörlerinden yeterince farklı olduğu için seçici toksisite ilkesi korunur.
Antibiyotik sınıfları arasında benzersizlik: Birçok antibiyotik ribozomu hedeflese de (makrolidler, aminoglikozidler, tetrasiklinler vb.), fusidik asidin EF-G üzerindeki “post-hidroliz kilitleme” etkisi farklı bir düğüm noktasına müdahaledir. Bu, bazı direnç örüntülerinde çapraz direnç olasılığını sınırlayabilir; ancak tek başına “direnç gelişmez” anlamına gelmez.
Mikrobiyolojik düzeyde fusidik asidin etkisi çoğu durumda bakteriyostatik olarak tanımlanır; buna rağmen yüksek konsantrasyonlarda veya belirli koşullarda bakterisidal etki gözlenebilir. Klinik karar açısından önemli olan, etkinliğin yalnızca “öldürme” hızına değil, hedef patojene karşı yeterli maruziyetin sağlanmasına ve direnç seçiliminin yönetilmesine bağlı olduğudur.
Antimikrobiyal spektrum ve klinik hedefler: gram-pozitif eksende odaklanmış bir ajan
Fusidik asit, ağırlıklı olarak gram-pozitif bakterilere karşı etkindir; klinik pratiğin merkezinde stafilokoklar bulunur. Metisiline duyarlı S. aureus (MSSA) üzerinde güçlü aktivite klasik bir özelliktir; bazı metisiline dirençli S. aureus (MRSA) izolatlarında da aktivite korunabilir, ancak bu, yerel direnç paternlerine ve mekanizmalara bağlıdır. Koagülaz-negatif stafilokoklar ve bazı streptokok türleri de duyarlılık gösterebilir. Gram-negatif bakterilerde dış membran bariyeri ve hedef erişilebilirliği gibi nedenlerle etkinlik sınırlıdır; bu nedenle fusidik asit “geniş spektrum” amaçla seçilmez.
Klinik olarak öne çıkan kullanım alanları şunlardır:
Cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları: İmpetigo, enfekte egzama, folikülit, küçük travma veya cerrahi sonrası yüzeyel enfeksiyonlar. Topikal form burada özellikle önemlidir.
Stafilokokal kolonizasyonla ilişkili lokal enfeksiyonlar: Burun/deri kolonizasyonu doğrudan endikasyon tartışmaları doğurabilir; burada amaç kolonizasyonu “tam silmekten” çok, klinik enfeksiyonu kontrol altına almaktır.
Daha derin ve kronik enfeksiyonlar: Osteomiyelit, protez ilişkili enfeksiyonlar veya kronik stafilokokal enfeksiyonlar bazı sağlık sistemlerinde sistemik fusidik asit kullanımının tartışıldığı alanlardır; bu tablolar genellikle kombinasyon tedavisi ve uzun süreli yönetim gerektirir.
Bu noktada kritik ilke şudur: fusidik asidin özellikle sistemik kullanımında monoterapi, direnç seçilimini kolaylaştırabileceği için dikkatle değerlendirilmelidir. Bazı klinik rehber yaklaşımları, yüksek riskli tablolar veya yüksek bakteri yükü durumlarında kombinasyon stratejilerini öne çıkarır; karar, enfeksiyonun lokalizasyonu, ağırlığı, patojenin duyarlılık profili ve hastanın eşlik eden durumlarıyla birlikte verilmelidir.
Direnç dinamikleri ve klinik sonuçları: genetik yollar, uyum bedeli ve epidemiyoloji
Fusidik aside direnç gelişimi, klinik açıdan iki ana nedenle önem taşır: birincisi, özellikle topikal antibiyotiklerin yaygın ve bazen kontrolsüz kullanımı yerel seçilim baskısını artırabilir; ikincisi, EF-G hedefli direnç mutasyonları bakterinin fizyolojisini etkileyebildiği için “direnç-uygunluk” dengesi zaman içinde değişebilir.
Direnç mekanizmaları klinik pratikte şu sonuçlara yol açabilir:
Topikal kullanımda direnç seçilimi: Kısa süreli, uygun endikasyonlu kullanım genellikle güvenli bir çerçeve sunarken; tekrarlayan, uzun süreli veya geniş alanlara uygulanan topikal kullanım, özellikle toplum kaynaklı S. aureus suşlarında seçilimi hızlandırabilir.
Sistemik kullanımda hızlı direnç kazanımı riski: Yetersiz doz, düzensiz kullanım veya monoterapi, dirençli alt popülasyonların baskınlaşmasını kolaylaştırabilir.
Yerel duyarlılık paternlerinin önemi: Fusidik asit duyarlılığı coğrafyaya, sağlık sistemi uygulamalarına ve antibiyotik kullanım alışkanlıklarına göre değişebilir; bu nedenle “genel kabul” yerine yerel laboratuvar verileri belirleyici olmalıdır.
Farmakokinetik: emilim, dağılım, metabolizma ve atılımın klinik anlamı
Fusidik asidin lipofilik doğası, farmakokinetik davranışını belirgin biçimde şekillendirir:
Emilim: Oral formlarda emilim değişken olabilir; gıda ile birlikte alım bazı preparatlarda tolerabiliteyi artırırken, emilim üzerindeki net etki formülasyona bağlıdır. Klinik pratikte “yemekle birlikte” önerisi çoğunlukla gastrointestinal yan etkiyi azaltma hedefi taşır.
Dağılım: Yüksek protein bağlanması ve lipofilik doku dağılımı tipiktir. Bu özellik, bazı dokularda terapötik konsantrasyonlara ulaşmayı kolaylaştırabilir; ancak aynı zamanda ilaç-ilaç etkileşimleri ve serbest fraksiyon dinamikleri açısından karmaşıklık yaratır.
Metabolizma: Karaciğer ağırlıklı metabolizma söz konusudur. Fusidik asit ile sitokrom enzim sistemi arasındaki ilişkiler, klinikte özellikle eşzamanlı ilaç kullanımı yüksek hastalarda (polifarmasi) belirleyicidir.
Atılım: Safra yoluyla atılım öne çıkar; bu durum hepatobilier sistemin ilaç maruziyetindeki rolünü artırır ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkat gerektirir.
Farmakokinetik, yalnızca “vücutta ne olur” sorusu değildir; doğrudan güvenlik ve etkileşim yönetiminin temelidir. Fusidik asit, klinik pratikte özellikle statinlerle birlikte kullanımda ciddi kas toksisitesi olasılığı nedeniyle dikkat çekmiştir; bu etkileşim, mekanizması çok etmenli olsa da, sistemik fusidik asit kullanımı planlanan hastalarda statin tedavisinin geçici olarak kesilmesi veya alternatif antibiyotik seçimi gibi stratejileri gündeme getirir.
İlaç etkileşimleri: CYP3A4 ekseninin ötesinde klinik risk yönetimi
Fusidik asit, karaciğer metabolizması ve taşıyıcı sistemler üzerinden çok sayıda ilaçla klinik açıdan anlamlı etkileşim potansiyeli taşır. Pratikte en kritik senaryolar şunlardır:
Statinlerle birlikte kullanım: Özellikle sistemik fusidik asit ile statinlerin eşzamanlı kullanımı, miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırabilir. Risk, yalnızca “aynı gün ortaya çıkan” akut bir olay olmayabilir; gecikmeli ve birikimsel bir toksisite penceresi de söz konusu olabilir. Bu nedenle sistemik fusidik asit gereksiniminde statinlerin geçici kesilmesi, yakın klinik izlem ve hastanın kas ağrısı-güçsüzlük, koyu renk idrar gibi belirtiler açısından bilgilendirilmesi kritik kabul edilir.
CYP aracılı etkileşimler: CYP3A4 üzerinden metabolize olan ilaçlarda maruziyet artışı potansiyeli, toksisite riskini artırabilir. Polifarmasi durumlarında klinik eczacılık değerlendirmesi özellikle değerlidir.
Hepatotoksisite riski taşıyan ilaçlarla birlikte kullanım: Karaciğer enzimlerinde yükselme veya kolestatik örüntü riskini artırabilecek kombinasyonlar, karaciğer fonksiyon testleriyle izlem gerektirebilir.
Antikoagülan/antiagregan tedaviler: Farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim olasılığı nedeniyle kanama riski açısından bireysel risk değerlendirmesi gerekir.
Etkileşim yönetimi, yalnızca “kaçın” komutuna indirgenemez; bazen enfeksiyonun ciddiyeti fusidik asidi gerekli kılar. Bu durumda alternatif ilaç seçimi, doz ayarı, geçici kesme stratejileri ve laboratuvar/klinik izlem, rasyonel bir risk azaltma paketinin parçalarıdır.
Endikasyonlar, uygulama yolları ve dozlama ilkeleri: hedef dokuya uygun strateji
Topikal kullanım
Topikal fusidik asit, özellikle yüzeyel stafilokokal cilt enfeksiyonlarında tercih edilir. Uygulama sıklığı (günde 2–3 kez gibi) klinik uygulamada yaygındır; ancak ideal yaklaşım, mümkün olan en kısa süreyle ve sınırlı alana uygulamadır. Geniş alanlara, uzun süreli ve tekrarlayan kürler halinde uygulama, direnç seçilimini kolaylaştırabilir. Oklüzif pansuman altında kullanım, lokal konsantrasyonu artırabilir; buna bağlı irritasyon ve duyarlanma reaksiyonları da artabileceğinden dikkat gerektirir.
Sistemik kullanım
Oral veya parenteral kullanım, daha derin enfeksiyonlarda gündeme gelir. Doz, endikasyon, patojen duyarlılığı, hastanın karaciğer fonksiyonu ve eşzamanlı ilaçlarına göre belirlenir. Sistemik kullanımda iki ilke öne çıkar:
Uygun maruziyetin sağlanması (yetersiz dozdan kaçınma)
Direnç seçilimini azaltacak stratejiler (gerektiğinde kombinasyon, uygun süre, düzenli kullanım)
Özel popülasyonlar
Karaciğer hastalığı: Metabolizma ve safra atılımı nedeniyle dikkatli izlem gerekir.
Gebelik ve laktasyon: Risk-yarar değerlendirmesi, endikasyonun zorunluluğu ve alternatiflerin mevcudiyetine göre yapılır.
Pediatri: Topikal kullanımda alan/süre kısıtlaması ve irritasyon riski gözetilir; sistemik kullanımda farmakokinetik farklılıklar ve güvenlik verileri dikkate alınır.
Güvenlilik ve yan etkiler: lokal tolerabiliteden sistemik toksisite pencerelerine
Topikal yan etkiler
Topikal preparatlar genellikle iyi tolere edilir; buna rağmen lokal yanma, batma, kaşıntı, eritem ve kontakt dermatit görülebilir. Bariyer bütünlüğü bozulmuş ciltte emilim artabileceği için hem lokal irritasyon hem de teorik sistemik maruziyet artışı dikkate alınmalıdır.
Sistemik yan etkiler
Sistemik kullanımda gastrointestinal yakınmalar (bulantı, kusma, ishal, abdominal rahatsızlık) sık bildirilir. Karaciğer enzimlerinde yükselme ve kolestatik sarılık gibi hepatobilier yan etkiler klinik açıdan önemlidir; özellikle uzun süreli kullanımda veya eşzamanlı hepatotoksik ilaç kullanımında izlem gerektirir. Nadir fakat klinik olarak ağır olabilen reaksiyonlar arasında aşırı duyarlılık tabloları ve belirgin kas toksisitesi riskinin arttığı etkileşim senaryoları yer alır.
Yan etki yönetimi, hastanın risk profilinin önceden belirlenmesiyle başlar: karaciğer hastalığı, ileri yaş, polifarmasi, statin kullanımı, böbrek fonksiyon bozukluğuna eşlik eden komplikasyonlar ve önceki ilaç reaksiyon öyküsü değerlendirilmelidir.
Güncel bilimsel anlayış ve araştırma ufku: yeniden konumlandırma ve türev geliştirme
Fusidik asit, “eski” bir antibiyotik olmasına karşın bilimsel gündemden düşmüş değildir. Güncel araştırma çizgileri üç eksende toplanabilir:
Mekanizmanın ayrıntılandırılması: EF-G’nin ribozom üzerindeki konformasyonel döngüsü çok basamaklıdır; fusidik asidin hangi geçiş durumlarını stabilize ettiği, kinetik modeller ve yapısal biyoloji çalışmalarıyla daha ince çözünürlükte anlaşılmıştır. Bu bilgi, yalnızca akademik merak değil, yeni inhibitör tasarımlarının temelidir.
Direnç mekanizmalarının ekolojisi: FusA mutasyonlarının uygunluk bedeli ve telafi edici evrim; FusB ailesi proteinlerinin yayılım dinamikleri; toplum ve hastane ortamlarında seleksiyon baskısının rolü gibi sorular, antibiyotik yönetimini doğrudan etkiler.
Türev ve kombinasyon stratejileri: Fusidik asit çekirdeğinin kimyasal modifikasyonuyla yeni türevlerin geliştirilmesi, hedefe bağlanmayı güçlendirme, farmakokinetiği iyileştirme veya direnç bariyerini yükseltme amacı taşır. Ayrıca belirli kombinasyonların sinerji veya antagonizm doğurup doğurmadığı, klinik uygulamaya aktarılabilecek “akılcı eşleştirme” arayışını besler.
Bu bağlamda fusidik asit, antibiyotik keşfinin yalnızca “yeni molekül bulma” değil, mevcut moleküllerin biyolojiyle daha iyi hizalanması, direnç ekolojisinin yönetilmesi ve hedef odaklı tedavinin güçlendirilmesi olduğunu hatırlatan bir örnektir.
Keşif
1950’lerin sonunda antibiyotik araştırması, bir yandan penisilinin açtığı çağın ivmesini sürdürürken, öte yandan stafilokokların giderek daha “inatçı” hale geldiği klinik gerçeklikle yüzleşiyordu. Hastanelerde yara enfeksiyonları, cerrahi alan enfeksiyonları ve cilt-yumuşak doku tabloları içinde Staphylococcus aureus giderek daha sık “tedaviye direnç gösteren” bir aktör olarak öne çıkıyor; araştırmacılar ise doğanın kimyasal çeşitliliğinin hâlâ bilinmeyen ceplerinde yeni silahlar bulunabileceği umuduyla tarama programlarını genişletiyordu. Bu dönemde Danimarka’da, Kopenhag çevresindeki endüstriyel araştırma ekosisteminin önemli bir parçası olan LEO Laboratuvarları (sonraki adıyla LEO Pharma) içinde yürütülen programların bir hattı, toprağın sessiz biyokimyasına kulak kesildi: mikroorganizmaların birbirini baskılamak için ürettiği ikincil metabolitler, klinikte işe yarayabilecek “doğal antibiyotik” adaylarıydı.
İlk kıvılcım: toprak örneğinden kültüre, kültürden aktiviteye (1959)
Hikâyenin başlangıcı, laboratuvarın rutin ama sabır isteyen bir pratiğinde yatar: toprak örneklerinin toplanması, içlerindeki mantar ve bakterilerin ayrıştırılması, saf kültürlerin kurulması ve her bir kültür filtratının (veya ekstraktının) hedef bakterilere karşı inhibisyon gücünün taranması. 1959 yılında LEO araştırmacıları, Fusidium coccineum olarak tanımlanan bir mantar kültüründen elde edilen materyalin özellikle gram-pozitif bakteriler üzerinde belirgin bir baskı oluşturduğunu fark etti. Bu, ilk bakışta “yeni bir inhibitör” sinyaliydi; fakat antibiyotik keşfinde asıl mesele, sinyalin gerçek bir moleküler varlığa dönüştürülmesidir: etkinliği taşıyan bileşiğin izolasyonu, saflaştırılması, yapısal karakterizasyonu ve tekrar tekrar aynı biyolojik etkiyi verdiğinin gösterilmesi.
Bu aşama, çoğu zaman görünmez kahramanlıkların devresidir. Çözücü ekstraksiyonları, kristalizasyon denemeleri, kromatografik ayrımlar… Her adımda aktiviteyi kaybetmemek gerekir; çünkü biyolojik etkinlik, saflaştırma boyunca “iz” olarak takip edilen tek pusuladır. Nihayet, beyaz kristal bir madde elde edilir: daha sonra “fusidik asit” adıyla anılacak olan molekül.
Keşfin ilanı ve bilim dünyasına giriş: Godtfredsen ekibinin Nature bildirimi (1962)
Keşfin akademik dünyaya sağlam bir giriş yapabilmesi için, yalnızca “bulduk” demek yetmez; bileşiğin temel özellikleri, etkinlik spektrumu ve klinik değer potansiyeli ortaya konmalıdır. 1962’de W. O. Godtfredsen liderliğinde, S. Jahnsen, H. Lorck, K. Roholt ve L. Tybring ile birlikte yayımlanan çalışma, fusidik asidi bilim dünyasına net bir kimlikle tanıttı. Buradaki dönüştürücü nokta şuydu: fusidik asit, sıradan bir “yeni antibiyotik” değildi; steroid benzeri tetrasitklik bir iskeleti andıran özgün mimarisi nedeniyle, klasik antibiyotik ailelerinin (beta-laktamlar, aminoglikozidler, tetrasiklinler vb.) dışında, farklı bir kimyasal evrenden geliyordu. Kimyasal “görünüş”, farmakolojik “davranış” için her zaman garanti olmasa da, araştırmacıların zihninde güçlü bir merak uyandırır: Bu kadar farklı bir iskelet, bakteriyi nasıl durduruyordu?
Godtfredsen ekibi ve çağdaşları, ilk klinik umudu da aynı netlikle işaretledi: gram-pozitiflere, özellikle stafilokoklara karşı güçlü aktivite. Bu vurgu tesadüf değildir; o yıllarda stafilokok enfeksiyonları, modern hastane pratiğinin en can yakıcı sorunlarından biridir. Bir keşif, ancak klinik bir boşluğa dokunabiliyorsa “önemli” sayılır; fusidik asit o boşluğa dokunuyordu.
İlk klinik ufuk: erken dönem uygulamalar, isimlerin çoğalması (1960’lar)
1960’ların ilk yarısı, fusidik asidin bir yandan farmasötik geliştirme sürecine, diğer yandan klinik gözlemlere taşındığı dönemdir. Molekülün lipofilik karakteri ve serbest asit formunun düşük suda çözünürlüğü, daha uygun farmasötik formlara—özellikle sodyum tuzu formlarına—yönelişi teşvik eder. Bu yıllarda klinisyenlerin ve endüstriyel araştırmacıların ortak hedefi, etkinliği korurken uygulanabilirliği artırmaktır: topikal preparatlar, cilt enfeksiyonlarına odaklı bir pratik kolaylık sağlar; sistemik formlar ise daha derin dokulara uzanma ihtimalini doğurur.
Bu dönemde literatüre giren katkılar, çoğu zaman “büyük mekanizma” sorusuna cevap vermekten ziyade, ilacın organizma düzeyindeki etkilerini, tolerabilitesini ve farmakolojik izlerini anlamaya yöneliktir. Böylece fusidik asit, keşif anındaki “parlak aktivite” sinyalinden, klinik reçeteye doğru uzanan bir olgunlaşma çizgisi kazanır.
Mekanizmanın peşinde: ribozom makinesine açılan kapı (1969 ve sonrası)
Fusidik asidi özgün kılan yönlerden biri, bakteriyi durdurma biçiminin klasik ribozom inhibitörlerinden ayrışmasıdır. 1960’ların sonuna gelindiğinde araştırmacılar, fusidik asidin bakteriyel protein sentezini etkilediğini giderek daha güçlü biçimde sezmeye başlar; fakat “nerede” ve “nasıl” soruları, moleküler biyolojinin o günkü araçlarıyla sabırla yanıtlanacaktır.
1969’da yayımlanan çalışmalar, fusidik asidin ribozom–G faktörü (sonradan daha net terminolojiyle uzama faktörü G, EF-G) ekseninde bir “yakalama/kilitleme” etkisi oluşturduğuna dair ikna edici biyokimyasal işaretler üretir. Buradaki kavrayış sıçraması şudur: EF-G, ribozom üzerinde tRNA’ların ve mRNA’nın yer değiştirmesini sağlayan translasyonun motor proteinlerinden biridir. Fusidik asit, EF-G’nin döngüsünü bir noktada durduruyor; makineyi parçalamıyor, makineyi çalışırken kilitliyordu. Bu fikir, antibiyotik biyokimyasının en verimli fikirlerinden biridir: Bir sürecin “başlamasını” engellemek yerine, süreci “akarken” durdurmak, hücre için bazen daha yıkıcı olabilir.
Direncin gölgesi: hedef mutasyonları ve yeni genler (1970’ler–2000’ler)
Antibiyotik hikâyelerinde, keşifle birlikte direncin hikâyesi de başlar; çünkü antibiyotik kullanımı, bakteriler için güçlü bir seçilim baskısıdır. Fusidik asitte direnç, iki ana yoldan belirginleşir:
Hedef değişimi: EF-G’yi kodlayan gen (klasik olarak fusA) üzerinde mutasyonlar, ilacın bağlanmasını veya kilitleme etkisini azaltabilir.
Koruyucu/yardımcı direnç proteinleri: Özellikle stafilokoklarda plazmid veya kromozom üzerinden taşınabilen FusB ailesi proteinleri, EF-G ile etkileşerek fusidik asidin “kilitleme” etkisini fonksiyonel olarak boşa düşürebilir.
Bu dönem boyunca literatürde, klinik izolatlarda hangi mekanizmaların baskın olduğu, coğrafi dağılımlar ve kullanım pratikleriyle nasıl ilişkili bulunduğu gibi sorular giderek ağırlık kazanır. Topikal antibiyotik kullanımının yaygınlaşması, yerel direnç seçilimi açısından özellikle dikkat çekici bir eksen haline gelir; çünkü düşük ama süreğen ilaç maruziyeti, bakterilerin “kaçış” varyantlarını seçmede verimli bir ortam yaratabilir.
2000’li yıllar, translasyon makinesini atomik düzeyde görmenin mümkün hale geldiği dönemdir. X-ışını kristalografisi ve daha sonra hızla gelişen cryo-EM teknikleri, ribozom ve faktörlerinin “anlık fotoğraflarını” çıkarabilir hale gelir. Fusidik asit bu yeni çağda, yalnızca “etkili bir ilaç” olarak değil, aynı zamanda translasyonun nasıl işlediğini anlamak için bir “moleküler prob” olarak da değer kazanır.
2012’de yayımlanan önemli çalışmalar, fusidik asit direncinin EF-G üzerindeki mutasyonlarla nasıl ilişkili olabileceğini, bu mutasyonların bakteriye bazen “uygunluk bedeli” yüklediğini ve ikincil (telafi edici) mutasyonlarla bu bedelin nasıl azaltılabildiğini hem kinetik hem yapısal verilerle işler. Bu, antibiyotik direncini yalnızca bir “var/yok” niteliği olmaktan çıkarıp, evrimsel biyolojiyle iç içe geçmiş bir denge problemi olarak görmeyi kolaylaştırır: bakteri, direnç kazanırken büyüme gücünü kaybedebilir; ama doğa çoğu zaman bu kaybı telafi edecek yeni yollar bulur.
Aynı yıllarda FusB proteinlerinin yapısal ve işlevsel özellikleri de çözülür: FusB’nin EF-G’ye nasıl bağlandığı, ribozom döngüsünde hangi adımları “kurtardığı” ve fusidik asidin kurduğu kilidi nasıl gevşettiği gibi sorular, artık molekül molekül açıklanabilir hale gelir.
Modern dönüm noktası: dinamik direnç mekanizmasının zaman çözünürlüklü görüntülenmesi (2020–2025)
2020’lere gelindiğinde, fusidik asit araştırması iki ana nedenle yeniden alevlenir. Birincisi, antibiyotik direnci küresel ölçekte stratejik bir sağlık tehdidi olarak daha yüksek sesle konuşulmaktadır. İkincisi, cryo-EM ve tek molekül yaklaşımı gibi teknikler, yalnızca “yapıyı” değil, yapının zaman içindeki dönüşümünü yakalamaya yaklaşmıştır.
2020’de yayımlanan çalışmalar, FusB aracılı direncin yalnızca statik bir bağlanma olayı değil, EF-G’nin dinamiklerini ve ribozomla etkileşim ağını yeniden düzenleyen bir süreç olduğunu güçlü biçimde ortaya koyar. Bu, farmakoloji açısından kritik bir mesaj taşır: Direnç çoğu zaman “ilacı itmek” değildir; bazen ilacın kilitlediği makineyi, başka bir proteinin yardımıyla yeniden çalıştırmaktır.
2024–2025 döneminde ise bu yaklaşım daha da rafine hale gelir. Klinik izolatlarda fusidik asit direncinin genetik çeşitliliğini haritalayan çalışmalar, fusA mutasyonları ile fusB/fusC gibi genlerin birlikte nasıl görülebildiğini ve MRSA bağlamında hangi soyların öne çıktığını daha ayrıntılı biçimde betimler. Ardından 2025’te yayımlanan zaman çözünürlüklü cryo-EM temelli çalışmalar, FusB’nin fusidik asit tarafından ribozom üzerinde “tutuklanan” EF-G’ye bağlanarak, EF-G’de geniş ölçekli konformasyonel değişimler tetiklediğini ve böylece EF-G’nin ribozomdan ayrılmasının yeniden mümkün hale geldiğini mekanik bir anlatıya dönüştürür. Bu, yıllarca biriken biyokimyasal sezgilerin, artık “görülebilir” bir koreografiye dönüşmesidir.
Çağdaş klinik yaklaşım: değerini koruyan ama dikkatle kullanılan bir araç
Bugün fusidik asit, pek çok sağlık sisteminde özellikle cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları bağlamında değerini korur; bazı ülkelerde sistemik kullanım deneyimi daha belirgindir ve belirli durumlarda (örneğin komplike stafilokokal enfeksiyonlar) kombinasyon stratejileri tartışılır. Bununla birlikte çağdaş yaklaşım, iki uyarıyı sürekli merkezde tutar:
Direnç seçilimi riski: Özellikle topikal kullanımın uzun sürmesi veya sık tekrarlanması, direnç baskısını artırabilir.
Akılcı kombinasyon ve antimikrobiyal yönetim: Ağır, derin veya kronik stafilokokal enfeksiyonlarda, monoterapinin direnç geliştirme riskini artırabileceği bilinciyle, tedavi stratejileri giderek daha “ekoloji duyarlı” biçimde planlanır.
Çağdaş araştırma ise klinik pratikle eşzamanlı iki hatta ilerler. Bir hat, direncin moleküler mekanizmalarını daha da ayrıntılandırarak yeni hedefler önermeye çalışır; diğer hat, fusidik asit iskeletinin kimyasal “oyun alanını” tarayarak daha iyi farmakokinetik, daha yüksek direnç bariyeri veya farklı spektrum özellikleri gösterebilecek analoglar tasarlamayı dener. 2025’te fusidik asit iskeletinin yapı–etki ilişkisini sistematik olarak genişleten çalışmalar, bu “yeniden tasarım” hattının canlılığını gösterir; 2024’te hesaplamalı kimya temelli türev simülasyonları ise modern antibiyotik geliştirmede in silico yaklaşımın artık ikincil değil, kurucu bir rol oynadığını hatırlatır.
Böylece fusidik asidin keşif öyküsü, bir toprak örneğinden başlayıp, ribozom üzerinde donmuş bir EF-G anına; oradan da zaman çözünürlüklü yapısal biyolojiyle izlenebilen direnç koreografisine uzanır. Bu hikâye, antibiyotik araştırmasının özünü de açık eder: keşif yalnızca yeni bir molekül bulmak değil, o molekülün biyolojide hangi düğümü tuttuğunu anlamak; ardından doğanın karşı hamlesini—direnci—çözerek yeni hamleler geliştirmektir.
İleri Okuma
Godtfredsen, W. O.; Jahnsen, S.; Lorck, H.; Roholt, K.; Tybring, L. (1962). Fusidic acid: a new antibiotic. Nature, 193(4813), 987. DOI: 10.1038/193987a0. (Springer Link)
Yamaki, H. (1965). Inhibition of Protein Synthesis by Fusidic and Helvolinic Acids, Steroidal Antibiotics. The Journal of Antibiotics, 18, 228–232. DOI: 10.11554/antibioticsa.18.5_228. (Springer Link)
Tanaka, N.; Kinoshita, T.; Masukawa, H. (1968). Mechanism of protein synthesis inhibition by fusidic acid and related antibiotics. Biochemical and Biophysical Research Communications, 30(3), 278–283. DOI: 10.1016/0006-291X(68)90447-6. (PubMed)
Kinoshita, T.; Kawano, G.; Tanaka, N. (1968). Association of fusidic acid sensitivity with G factor in a protein-synthesizing system. Biochemical and Biophysical Research Communications, 33(5), 769–773. DOI: 10.1016/0006-291X(68)90226-X. (PubMed)
O’Neill, A. J.; Chopra, I. (2004). Preclinical evaluation of novel antibacterial agents by microbiological and molecular techniques. Expert Opinion on Investigational Drugs, 13(8), 1045–1063. DOI: 10.1517/13543784.13.8.1045. (PubMed)
Howden, B. P.; Grayson, M. L. (2006). Dumb and dumber—the potential waste of a useful antistaphylococcal agent: emerging fusidic acid resistance in Staphylococcus aureus. Clinical Infectious Diseases, 42(3), 394–400. DOI: 10.1086/499365. (PubMed)
Koripella, R. K.; Chen, Y.; Peisker, K.; Koh, C. S.; Selmer, M.; Sanyal, S. (2012). Mechanism of elongation factor-G-mediated fusidic acid resistance and fitness compensation in Staphylococcus aureus. Journal of Biological Chemistry, 287(36), 30257–30267. DOI: 10.1074/jbc.M112.378521. (PubMed)
Borg, A.; Holm, M.; Shiroyama, I.; Hauryliuk, V.; Pavlov, M.; Sanyal, S.; Ehrenberg, M. (2015). Fusidic acid targets elongation factor G in several stages of translocation on the bacterial ribosome. Journal of Biological Chemistry, 290(6), 3440–3454. DOI: 10.1074/jbc.M114.611608. (PubMed)
Deljehier, T.; (ve diğerleri). (2018). Rhabdomyolysis after co-administration of a statin and fusidic acid: an analysis of the literature and of the WHO database of adverse drug reactions. British Journal of Clinical Pharmacology, 84, 231–240. DOI: 10.1111/bcp.13515. (PubMed)
Li, X.; Cheng, J.; Liu, X.; Guo, X.; Liu, Y.; Fan, W.; Lu, L.; Ma, Y.; Liu, T.; Tao, S.; Jiang, H. (2020). Origin and Evolution of Fusidane-Type Antibiotics Biosynthetic Pathway through Multiple Horizontal Gene Transfers. Genome Biology and Evolution, 12(10), 1830–1840. (OUP Academic)
Singh, K.; (ve diğerleri). (2020). Structure-activity relationship analyses of fusidic acid derivatives highlight crucial role of the C-21 carboxylic acid moiety to its anti-mycobacterial activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 28(13), 115530. DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115530. (PubMed)
Tomlinson, J. H.; Kalverda, A. P.; Calabrese, A. N. (2020). Fusidic acid resistance through changes in the dynamics of the drug target. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 117(41), 25523–25531. DOI: 10.1073/pnas.2008577117. (eprints.whiterose.ac.uk)
Long, J.; Ji, W.; (ve diğerleri). (2021). Bioactivities and Structure–Activity Relationships of Fusidic Acid Derivatives: A Review. Frontiers in Pharmacology, 12, 759220. DOI: 10.3389/fphar.2021.759220. (Frontiers)
Bivona, D.; Nicitra, E.; Bonomo, C.; Calvo, M.; Migliorisi, G.; Perez, M.; (ve diğerleri). (2024). Molecular diversity in fusidic acid–resistant Methicillin Susceptible Staphylococcus aureus. JAC-Antimicrobial Resistance, 6(5), dlae154. DOI: 10.1093/jacamr/dlae154. (OUP Academic)
Hossain, M. S.; Sakib, M.; Rahman, S.; Al-Gawati, M. A.; Alodhayb, A. N.; Albrithen, H.; Hossain, M. M.; Poirier, R. A.; Uddin, K. M. (2024). Simulating New Fusidic Acid Derivatives to Target Gram-Positive Bacteria by Using Computational Methods. ChemistrySelect, 9(44), e202404142. DOI: 10.1002/slct.202404142. (chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com)
González-López, A.; Selmer, M. (2025). Mechanisms of fusidic acid resistance. Biochemical Society Transactions, 53(4), 1011–1022. DOI: 10.1042/BST20253064. (PubMed)
González-López, A.; Ge, X.; Larsson, D. S. D.; Sihlbom Wallem, C.; Sanyal, S.; Selmer, M. (2025). Structural mechanism of FusB-mediated rescue from fusidic acid inhibition of protein synthesis. Nature Communications, 16, 8902. DOI: 10.1038/s41467-025-58902-3. (semanticscholar.org)
Kang, Y.-S.; Silva, S. C.; Smith, K.; Sumida, K.; Wang, Y.; Chiaraviglio, L.; Donthiri, R. R.; Aljahdali, A. Z.; Kirby, J. E.; O’Doherty, G. A. (2025). Exploration of the Fusidic Acid Structure Activity Space for Antibiotic Activity. Molecules, 30(3), 465. DOI: 10.3390/molecules30030465. (MDPI)
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.