Nispeten yeni bir oral antidiyabetik ajan sınıfı olan SGLT2 inhibitörleri, esas olarak nefronun proksimal kıvrımlı tübülünde glukoz geri emilimini engelleyerek işlev görür. Sonuç olarak, önemli ölçüde glukozüriyi teşvik ederek hem açlık hem de tokluk plazma glukoz seviyelerinde düşüşe yol açarlar. Kan glukozunu düşürmedeki rollerinin ötesinde, bu ajanlar mütevazı kilo kaybı ve kan basıncında azalma dahil olmak üzere ek faydalar gösterir. Etkileri esasen insülinden bağımsız olduğu için SGLT2 inhibitörleri, tip 2 diyabet veya diğer glikoz metabolizması bozuklukları olan hastalar için insülin merkezli tedavilere tamamlayıcı veya alternatif bir strateji sağlar.
Etki Mekanizması
- Glikoz Geri Emiliminde SGLT2’nin Rolü
Sağlıklı bireylerde, filtrelenen glukozun neredeyse tamamı proksimal tübülde SGLT2 (öncelikle) ve SGLT1 (daha az ölçüde) tarafından geri emilir. SGLT2 inhibitörleri kotransporter’ı geri dönüşümlü olarak bloke ederek bu sürece müdahale eder, böylece renal glukoz geri emilimini azaltır ve idrarla glukoz atılımını artırır. Niceliksel olarak bu, günde 60-80 g glukoz atılımına (yaklaşık 240-320 kcal) dönüşerek glisemik kontrolü önemli ölçüde etkileyebilir. - SGLT2 için seçicilik
Şu anda onaylanmış ilaçların çoğu -apagliflozin, canagliflozin, empagliflozin ve diğerleri- SGLT2 için SGLT1’e göre yüksek seçicilik göstermektedir. Bu seçicilik çok önemlidir çünkü SGLT1 intestinal glukoz emilimini kolaylaştırır; SGLT1’in aşırı inhibisyonu diyare gibi gastrointestinal yan etkilere yol açabilir. - İnsüline Bağlı Etkiler
Diğer birçok antihiperglisemik ajanın (örn. sülfonilüreler, meglitinidler veya eksojen insülin) aksine, SGLT2 inhibitörleri glukoz düşürücü aktiviteleri için pankreatik beta hücre fonksiyonuna bağlı değildir. İnsülinden bağımsız olan bu etki özellikle beta-hücre kapasitesi azalmış olan ileri tip 2 diyabet hastalarında faydalıdır.
Klinik Endikasyonlar
- Tip 2 Diyabetes Mellitus
SGLT2 inhibitörleri monoterapi olarak (metformin intoleransı durumlarında) veya diğer glukoz düşürücü ajanlarla (örn. metformin, sülfonilüreler, tiazolidindionlar, DPP-4 inhibitörleri, GLP-1 reseptör agonistleri veya insülin) kombinasyon tedavisi olarak endikedir. Böbrek fonksiyonlarının yeterli olması koşuluyla, tip 2 diyabetin çeşitli aşamalarında kullanılabilirler. - Kalp Yetmezliği
Son zamanlarda yapılan büyük ölçekli çalışmalar SGLT2 inhibitörlerinin (özellikle dapagliflozin ve empagliflozin) kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışı ve kardiyovasküler mortaliteyi önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Bu faydaların kalp yetmezliği olan hem diyabetik hem de diyabetik olmayan hastaları kapsadığı görülmektedir. - Kronik Böbrek Hastalığı
SGLT2 inhibitörleri hiperfiltrasyonu azaltarak ve intraglomerüler basıncı düşürerek tip 2 diyabet ve kronik böbrek hastalığı olan hastalarda renoprotektif etkiler gösterir. Diyabetik nefropatinin ilerlemesini yavaşlatabilir, tahmini glomerüler filtrasyon hızındaki (eGFR) düşüşü azaltabilir ve son dönem böbrek hastalığı riskini azaltabilirler. - Tip 1 Diyabet (Etiket Dışı veya Kısıtlı Kullanım)
Bazı SGLT2 inhibitörleri tip 1 diyabetli bireylerde insülin tedavisine ek olarak değerlendirilmiş olsa da, öglisemik ketoasidoz riski büyük bir endişe kaynağıdır. Sonuç olarak, bu endikasyon için resmi onaylar çoğu bölgede sınırlıdır.
Etkinlik ve Ek Faydalar
- Glisemik Kontrol
SGLT2 inhibitörleri, glikolize hemoglobini (HbA1c) yaklaşık %0,5 ila %1,0 oranında etkili bir şekilde düşürür, bu oran ajanlar ve hasta popülasyonları arasında biraz değişkenlik gösterir. - Kilo Azaltma
Devam eden glukoz atılımı (glukozüri), çoğunlukla yağ dokusundan olmak üzere hafif ama tutarlı bir kilo kaybına (genellikle 2 ila 3 kilogram arasında değişen) yol açar. - Kan Basıncında Azalma
Hafif ozmotik diüretik etki, genellikle sistolik kan basıncını ~4-6 mmHg düşürerek antihipertansif bir fayda sağlar ve bu da komorbid hipertansiyonu olan hastalar için klinik olarak önemlidir.
Güvenlik Profili ve Advers Etkiler
- Genitoüriner Enfeksiyonlar
SGLT2 inhibitörleri, idrar yollarında glukoz artışına bağlı olarak genital mikotik enfeksiyon (örn. vajinal kandidiyazis, balanit) riskinde artış ile ilişkilidir. İdrar yolu enfeksiyonları da, genellikle şiddetli olmamakla birlikte, biraz daha yaygındır. - Hacim Tükenmesi
Ozmotik diüretik etki hipovolemiyi hızlandırarak hipotansiyon, baş dönmesi ve elektrolit bozuklukları gibi potansiyel semptomlara yol açabilir. Bu risk yaşlı yetişkinlerde ve loop diüretiği kullanan hastalarda daha yüksektir. - Öglisemik Diyabetik Ketoasidoz
Nadir de olsa, diyabetik ketoasidoz (DKA), özellikle insüline bağımlı bireylerde, normale yakın kan glukoz seviyelerinde bile ortaya çıkabilir. SGLT2 inhibitörleri periferik insülin seviyelerini düşürür ve keton cisimciği oluşumunu tetikleyebilen lipolizi teşvik eder. Erken teşhis ve klinik uyanıklık kritik önem taşır. - Böbrekle İlgili Hususlar
Azalmış böbrek fonksiyonu bu ilaç sınıfının glukoz düşürücü etkinliğini bozar. İlerlemiş kronik böbrek hastalığında (evre 4-5), SGLT2 inhibitörleri genellikle daha az etkili hale gelir ve kontrendike olabilir.
Sık Kullanılan Ajanlar
- Canagliflozin (Invokana®)
- Dapagliflozin (Forxiga®)
- Empagliflozin (Jardiance®)
- Yüksek kardiyovasküler risk altındaki tip 2 diyabetli hastalarda hem tüm nedenlere bağlı hem de kardiyovasküler mortalitede azalma olduğunu gösteren EMPA-REG sonuç çalışmasında yaygın olarak incelenmiştir.
- Ertugliflozin (Steglatro®)
- İpragliflozin (Suglat®, Japonya’da onaylı)
- Tofogliflozin (Apleway®, Deberza®, Japonya’da onaylı)
Diğer adaylar arasında remogliflozin, sergliflozin, T-1095 ve phlorizin türevleri yer almaktadır, ancak bunlar yaygın olarak reçete edilmeyebilir veya araştırma aşamasında kalabilir.
Kontrendikasyonlar ve Önlemler
SGLT2 inhibitörleri, etkin maddeye karşı ciddi aşırı duyarlılığı olan bireylerde kontrendikedir. Reçete yazanlar, belirgin böbrek yetmezliği, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü veya sık hipotansiyon atakları olan hastalarda dikkatli kullanımla ilgili ayrıntılar için spesifik ürün etiketine bakmalıdır. Potansiyel dehidrasyon riski göz önüne alındığında, klinisyenler sıvı veya elektrolit dengesini etkileyen diğer ilaçları ayarlamayı düşünebilirler.
Keşif
Sodyum-glukoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörleri, insülinden bağımsız bir glisemik kontrol aracı sunarak tip 2 diyabet, kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı yönetiminde terapötik bir atılımı temsil etmektedir. Renal glikoz taşınmasına ilişkin ilk gözlemlerden yaygın klinik kullanıma kadar geçirdikleri evrim, önemli bilimsel, düzenleyici ve klinik dönüm noktalarını kapsamaktadır.
1. Erken Temeller ve Keşif
Phlorizin’in (1835) tanımlanması
- Elma ağacı kabuğundan elde edilen doğal bir O-glukozit olan Phlorizin ilk olarak 19. yüzyılın başlarında izole edilmiştir. Araştırmacılar daha sonra bu maddenin glikozüriyi (idrarla glikoz atılımı) teşvik etme kapasitesini fark ederek glikoz taşınmasının böbrek mekanizmasının aydınlatılması için temel oluşturmuştur.
Renal Glikoz Taşıyıcılarının Karakterizasyonu (20. Yüzyılın Ortaları)
- Böbreğin glikozu nasıl geri emdiğini inceleyen fizyologlar ve biyokimyacılar, proksimal tübüldeki anahtar taşıma proteinlerini tanımlamaya başladılar. Hayvan modelleri aracılığıyla, belirli sodyum-glikoz kotransporterlerinin filtrelenen glikozun çoğunun yeniden emilmesinde etkili olduğunu tespit ettiler.
Phlorizin Analogları Üzerine Klinik Öncesi Araştırmalar (20. Yüzyılın Sonları)
- Phlorizin hem SGLT1 hem de SGLT2’yi inhibe etmede güçlü olmasına rağmen, düşük oral biyoyararlanım ve zayıf özgüllük nedeniyle klinik kullanım için uygun olmadığı kanıtlanmıştır. Farmasötik çabalar, SGLT1 yerine SGLT2’yi hedeflemek için daha seçici, metabolik olarak stabil türevlerin sentezlenmesine yönelmiştir.
2. SGLT2-Seçici Ajanların Ortaya Çıkışı
Daha Yüksek Spesifikliğe ve Oral Biyoyararlanıma Geçiş (2000’lerin Başı)
- Phlorizin’in çekirdek yapısını temel alan tıbbi kimyagerler, SGLT2 için oral biyoyararlanım ve tercihli afinite sağlamak üzere fonksiyonel grupları başarıyla değiştirdi.
- İlk prototipler, daha geniş SGLT1/SGLT2 inhibitörlerinin tipik gastrointestinal yan etkileri olmaksızın hayvan modellerinde etkili glikoz düşürücü etki göstermiştir.
İlk Klinik Çalışmalar
- Prototip ilaçlar, tip 2 diyabetli hastalarda güvenlik, tolere edilebilirlik ve ön etkinliğe odaklanan Faz I ve II çalışmalarına girmiştir. Sonuçlar, SGLT2’nin bloke edilmesinin önemli ölçüde glukozüri oluşturabileceği ve glisemik indeksleri iyileştirebileceği hipotezini doğrulamıştır.
3. Düzenleyici Onaylar ve Klinik Benimseme
Dapagliflozin: İlk Onay (AB, 2012)
- Dapagliflozin (Forxiga®), Avrupa Birliği’nde tip 2 diyabet tedavisi için onaylanan ilk SGLT2 inhibitörü oldu. Düzenleyici kurumlar hem yeni mekanizmasını (insülinden bağımsızlık) hem de ek faydalarını (hafif kilo kaybı, düşük kan basıncı) kabul etmiştir.
Sonraki Dünya Çapında Onaylar
- ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) önümüzdeki birkaç yıl içinde birkaç SGLT2 inhibitörünü onaylayarak (örneğin, 2013’te canagliflozin, 2014’te dapagliflozin, 2014’te empagliflozin) bu yeni sınıfı diğer antidiyabetik tedavilere uygulanabilir bir yardımcı veya alternatif olarak sağlamlaştırmıştır.
Diğer Ajanlara ve Bölgelere Yayılma
- Empagliflozin (Jardiance®), ertugliflozin (Steglatro®), ipragliflozin (Suglat®), tofogliflozin (Apleway®, Deberza®) ve diğerleri bunu takip etmiştir. Yeni diyabet ilaçlarının onaylanmasında genellikle öncü olan Japonya, 2014 yılında ipragliflozin ve tofogliflozine erken ruhsat vermiştir.
4. Dönüm Noktası Niteliğindeki Kardiyovasküler ve Renal Sonuç Çalışmaları
EMPA-REG SONUCU (2015)
- Empagliflozin, yüksek kardiyovasküler risk altındaki tip 2 diyabetli hastalarda kardiyovasküler ve tüm nedenlere bağlı mortalitede önemli bir azalma gösteren ilk glikoz düşürücü ajan olmuştur. Bu çalışma, tüm SGLT2 inhibitör sınıfının daha geniş kardiyoprotektif potansiyeline olan ilgiyi artırmıştır.
CANVAS Programı (2017)
- Canagliflozin (Invokana®) önemli kardiyovasküler ve renal korumayı doğrulayarak SGLT2 inhibitörlerinin kalp yetmezliği hastaneye yatışlarını önlemedeki ve böbrek hastalığı ilerlemesini yavaşlatmadaki rolünü vurgulamıştır.
DECLARE-TIMI 58 (2018)
- Dapagliflozin’in kardiyovasküler sonuçlar çalışması, SGLT2 inhibitörlerinin kalp yetmezliği riski üzerindeki faydalarını daha da göstermiş ve sınıfı sadece kan şekerini düşürmenin ötesinde önemli bir tedavi seçeneği olarak sağlamlaştırmıştır.
DAPA-HF ve EMPEROR Çalışmaları (2019-2020)
- Kalp yetmezliği olan (tip 2 diyabeti olan veya olmayan) hastalara odaklanan bu çalışmalar, dapagliflozin ve empagliflozinin kötüleşen kalp yetmezliği ve kardiyovasküler ölüm riskini önemli ölçüde azalttığını ve SGLT2 inhibitörlerini kalp yetmezliği kılavuzlarında sağlamlaştırdığını ortaya koymuştur.
CREDENCE Çalışması (2019)
- Canagliflozin diyabetik böbrek hastalığı olan hastalarda kayda değer nefroproteksiyon göstererek son dönem böbrek hastalığı riskini, serum kreatininin iki katına çıkmasını ve kardiyovasküler olayları azaltarak kronik böbrek hastalığında genişletilmiş onayın yolunu açmıştır.
5. Daha Geniş Terapötik Kullanım ve Devam Eden Araştırmalar
Kalp Yetmezliği ve Kronik Böbrek Hastalığı için Onaylar
- Birden fazla bölgedeki düzenleyiciler, tip 2 diyabeti olmayan hastalarda bile kronik böbrek hastalığı ve kalp yetmezliğinin tedavisi için SGLT2 inhibitörlerine (örn. dapagliflozin, empagliflozin) izin vererek gelişen bir “organ koruyucu” tedavi paradigmasına işaret etmektedir.
Tip 1 Diyabetle İlgili Hususlar
- Bazı ülkelerde, belirli SGLT2 inhibitörleri, insülin tedavisine ek olarak tip 1 diyabet için kısıtlı onaylar veya etiket dışı kullanım kazanmıştır. Bununla birlikte, öglisemik ketoasidoz riski yaygın kabulü sınırlamaktadır.
Gelecekteki Yönelimler
- SGLT’yi hedefleyen yeni nesil moleküller, belirli durumlar için kombine SGLT1/SGLT2 inhibisyonuna (ölçülen oranlarda) odaklanmaktadır (örn. Remogliflozin, Sotagliflozin). Ayrıca, SGLT2 inhibitörlerinin diyabet dışı endikasyonlar için kullanılması ve anti-enflamatuar, antifibrotik ve vasküler faydalarının araştırılmasına yönelik çalışmalar devam etmektedir.
6. Mevcut Durum
Klinik Kılavuzlar
- Ulusal ve uluslararası kılavuzlar (örn. ADA, EASD, AHA/ACC) artık SGLT2 inhibitörlerini kardiyovasküler hastalığı, kalp yetmezliği veya kronik böbrek hastalığı olan veya bu riskleri yüksek olan tip 2 diyabetli hastalar için önermektedir.
- Birçok kılavuz, belirli komorbiditeler mevcutsa, tedavi algoritmasında erken dönemde, hatta bazen metforminden önce bu ilaçlara öncelik vermektedir.
Küresel Pazar ve Erişilebilirlik
- SGLT2 inhibitörleri artık standart diyabet tedavisinin ayrılmaz bir parçasıdır ve güçlü etkinlik kanıtları, olumlu güvenlik ve geniş uygulanabilirlik sayesinde birçok ülkede geri ödeme almaktadır.
- Jenerik versiyonlar yavaş yavaş piyasaya girdikçe, potansiyel olarak hayat kurtaran bu ilaçlara erişimin artması beklenmektedir.
İleri Okuma
- Ehrenkranz JR, Lewis NG, Kahn CR, Roth J (2005). Phlorizin: A review. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 21(1), 31–38.
- List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT (2009). Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care, 32(4), 650–657.
- DeFronzo RA, Davidson JA, Del Prato S (2012). The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycaemia. Diabetes, Obesity and Metabolism, 14(1), 5–14.
- Ferrannini E, Solini A (2012). SGLT2 inhibition in diabetes mellitus: Rationale and clinical prospects. Nature Reviews Endocrinology, 8(8), 495–502.
- Scheen AJ (2015). Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium–glucose co‐transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Drugs, 75(1), 33–59.
- Rosenstock J, Ferrannini E (2015). SGLT2 inhibitors and their benefits: an alignment of clinical and mechanistic insights. Diabetes Care, 38(6), 948–959.
- Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S et al. (2015). Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine, 373(22), 2117–2128.
- Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N et al. (2017). Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine, 377(7), 644–657.
- Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A et al. (2019). Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine, 380(4), 347–357.
- McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA et al. (2019). Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. The New England Journal of Medicine, 381(21), 1995–2008.
- Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM et al. (2019). Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. The New England Journal of Medicine, 380(24), 2295–2306.
- Fioretto P, Zamboni C (2020). SGLT2 Inhibitors and the Diabetic Kidney. Diabetes Care, 43(Suppl 2), S165–S171.
- Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF et al. (2020). Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. The New England Journal of Medicine, 383(15), 1436–1446.
- Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P et al. (2020). Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. The New England Journal of Medicine, 383(15), 1413–1424.