Tau - Tıpacı

11. Ocak 2018

Alzheimer Beyinde Nasıl Yayılıyor?

Alzheimer, dünya üzerinde yaklaşık 47 milyon insanı etkileyen yıkıcı bir beyin hastalığıdır. Fakat ne var ki; Alzheimer hastalığını tedavi etmede ya da amansız ilerlemesini önlemede henüz etkin bir tedavi yöntemine sahip değiliz.

Alzheimer, beyinde, beta-amiloid ve tau isimli iki anormal proteinin gelişmesinden kaynaklanan bir hastalıktır. Tau proteinleri, nöronları ve nöron bağlantılarını etkileyerek, nöronların ölümüne ve beyin bölgelerinin birbiriyle normal iletişiminin kesilmesine neden olması açısından önemlidir. Pek çok vakada, tau patolojisi ilk etapta beynin, entorhinal korteks ve hipokampal oluşum olarak bilinen hafıza merkezlerinde görülür. Bu durum, hastalarda, hastalığın herhangi bir belirtisinin görülmediği yıllar öncesinde ortaya konulmuştur.

Zamanla, beyin boyunca görülen tau protein miktarında artış başlar. Bu durum, Alzheimer hastalığı semptomlarında karakteristik bir ilerlemeye neden olur. Burada başlangıçtaki bellek kaybını takiben bağımsızlık kaybına yol açan düşünce ve davranışlarda daha yaygın değişiklikler görülür. Bu durumun nasıl gerçekleştiğine ilişkin ise bilim dünyasında henüz bir uzlaşıya varılmış değil.

Transnöronal Yayılım

5 Ocak’ta (2018) Brain‘de yayımlanan bir araştırmada, insanlarda tau proteinlerinin bağlantılı nöronlar arasındaki yayılımına ilişkin ilk deliller elde edildi. Bu bulgu oldukça önemli bir adımdır, çünkü geliştirilecek yeni yöntemlerle söz konusu bu yayılım durdurulabilirse, Alzheimer hastalığı erken yaşlarda engellenebilir veya semptomları durdurulabilir.

“Transnöronal yayılım”, geçmişte ortaya atılmış ve farelerde yapılan çalışmalar tarafından da desteklenmiş bir yaklaşımdır. Geçmişte yapılan çalışmalarda, sağlıklı fare beynine anormal tau proteinleri enjekte edilmiş ve bu proteinlerin hızlıca yayıldığı ve farede demans semptomlarına neden olduğu görülmüştü. Ancak ne var ki, aynı sürecin insanlarda da işlerlik gösterdiğine ilişkin geçmişte herhangi bir araştırma yapılmamıştı. Öte yandan, enjekte edilen tau miktarı nispeten yüksek olması ve –farelerdeki– hastalık ilerlemesinin insanlarda olduğundan daha hızlı gerçekleşmesinden kaynaklı fare çalışmalarından elde edilen deliller tartışmalıydı.

Bağlı nöronlar arasında tau yayılımı temsili gösterimi / Görsel: Cope, et. al. Brain, https://doi.org/10.1093/brain/awx347Brain’de yayımlanan çalışmada, araştırma ekibi, ileri iki beyin görüntüleme tekniğini birlikte kullandı. Bu tekniklerden birisi, beyinde belirli moleküllerin varlığını taramaya yarayan PET yani pozitron emisyon tomografisiyken; diğeri, beyindeki kan akışını gerçek zamanlı olarak taramaya yarayan fMRI yani fonksiyonel manyetik rezonans görüntülemeydi. Araştırmada, pozitron emisyon tomografisi (PET) ile hastalardaki anormal tau proteinleri doğrudan gözlemlenebildi ve beynin her bölgesinde ne kadar miktarda bulunduğu tam olarak görülebildi. Fonksiyonel manyetik rezonans görüntülemeyle (fMRI) ise, birbiriyle iletişimde olan beyin bölgelerinin ortaya çıkardığı aktivite gözlemlenebildi. İlk kez, aynı insanları her iki yöntemle tarayarak, beyindeki bağlantıları, Alzheimer hastalığı olan insanlardaki anormal tau dağılımı ile doğrudan ilişkilendirildi.

Beyin bağlantısını analiz etmek için “grafik analizi” isimli bir tekniğin kullanıldığı araştırmada, beyin eşit büyüklükteki 598 bölgeye ayrıldı. Ardından bölgeler arasındaki bağlantı, bir sosyal ağ gibi incelenerek beyindeki bir bölgenin temas sayısı, kaç “arkadaşlık” grubuna katıldığı ve beyin bölgelerinin kaçının aynı zamanda birbirleriyle temas kurdukları gibi faktörler değerlendirildi.

Bir influenza salgınında, geniş bir sosyal ağ içerisinde bulunan insanların enfekte olması ve başkalarına bulaştırması çok daha olasıdır. Benzer şekilde, transnöronal yayılım hipotezi de bağlantısı güçlü beyin bölgelerinin daha fazla tau biriktireceği tahmininde bulunuyor. Araştırmada da bu durum gözlemlendi. Bu ilişki her bir beyin ağında tekil olarak ve aynı zamanda da tüm beyinde bulunuyordu.

Öte yandan, geçmişte yapılan araştırmalarda, yüksek metabolik ihtiyaç gerektiren ya da komşu bölgelerinden yeterli destek görmeyen beyin bölgelerinde tau görünümünün daha muhtemel olduğu sonucuna ulaşılmıştı. Her ne kadar bu faktörlerin nöronal ölüm açısından önemi mümkünse de, Brain‘de yayımlanan araştırmada anormal tau brikiminin başlıca nedenleri arasında yer almadı.

Ayrıca, araştırmada, hafif bilişsel bozukluktan ciddi Alzheimer hastalığına kadar farklı hastalık şiddeti bulunan hastalara bakarak, tau birikiminin nedenleri sonuçlarından ayrılabildi. Araştırma ekibi, Alzheimer hastalığındaki artan tau miktarının, beynin bir bütün olarak daha az bağlantısal hale gelmesine neden olduğu ve kalan bağlantıların da giderek rastgele bir hal aldığı sonucuna ulaştı.

Uzun-menzilli Bağlantılar

Son olarak, araştırma ekibi, Alzheimer hastalığındaki bulguları, her 100.000 kişiden yaklaşık üçünü etkileyen progresif supranükleer felç (PSP) adı verilen nadir bir vakayla karşılaştırdı. Bu hastalık da tau proteinlerinin neden olduğu bir hastalıktır, fakat beyin altı ile sınırlı kalır. Araştırmacılar, PSP’de delillerin transnöronal yayılımı desteklemediğini ortaya koydu. Bunun sebebi anormal tau patolojisinin iki hastalıktaki farklı yapısından kaynaklanıyor olabilir. Alzheimer hastalığında, tau, “çift sarmal iplikler” halindeyken, PSP’de bu yapı “düz iplikler” şeklindedir.

Araştırma ekibi, PSP ilerledikçe, direkt uzun menzilli bağlantıların öncelikli olarak zarar gördüğünü ortaya koydu. Bu da bilginin beyinde daha dolaylı bir yol izlemesi gerektiği anlamına geliyor. Bu durum PSP hastalarına bir soru sorulduğunda neden genellikle yavaş ancak doğru cevap verdiklerini açıklamamıza yardımcı olabilir.

Sonuç olarak, Alzheimer hastası insanlarda transnöronal yayılıma dair deliller, tau patolojisinin beyinde önemli bir hasar oluşturmadan önce kilitlenmesine yönelik yeni tedavi stratejilerinin geliştirilebilmesine olanak sağlayabilir.

Kaynaklar ve İleri Okuma:

Tau burden and the functional connectome in Alzheimer’s disease and progressive supranuclear palsy. Brain, (January, 2018). https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awx347/4775021
Selective Neuronal Vulnerability in Neurodegenerative Diseases: from Stressor Thresholds to Degeneration. Neuron, (July, 2011). http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627311005617
Prevalence, characteristics, and survival of frontotemporal lobar degeneration syndromes. Neurology, (April, 2016). http://n.neurology.org/content/86/18/1736.short
How Alzheimer’s Spreads Through the Brain. NeuroscienceNews. http://neurosciencenews.com/neurology-alzheimers-spread-8277/ (accessed January 8, 2018).
Bu yazının kaynağı: https://bilimfili.com/alzheimer-beyinde-nasil-yayiliyor/

19. Temmuz 2016

Yeni Alzheimer Aşısı, Grip Aşısı Kadar Yaygınlaşabilir

Alzheimer hastalığı yıkıcı, tedavi edilemez ve Dünya genelinde on milyonlarca yetişkin ve yaşlı bireyi etkileyen bir hastalıktır denilebilir. Ancak yeni bir araştırma beş yıl gibi kısa bir süre içerisinde, bu hastalık için bir aşının gerçekleştirilebileceğini ve yaşlanmakta olan veya yaşlı popülasyonların içinde grip aşısı kadar yaygın şekilde kullanılabileceğini gösteriyor.

Avustralya Adelaide’deki Flinders University araştırmacılarının Amerika, Irvine’deki University of California bünyesinde bulunan Institute of Molecular Medicine’dan araştırma ekibi ile birlikte gerçekleştirdiği çalışmada, gerçek ve tam patolojisi bilinmeyen Alzheimer hastalığından sorumlu olan iki yaygın protein amiloid-beta ve tau üzerinde duruldu. Bu proteinler görevlerini bitirip işlevsiz hale geldiklerinde plaklar halinde hücre dışında birikerek sinir hücreleri arasındaki etkileşimi keser veya sekteye uğratırlar. Yapılan otopsiler bu plakların, her Alzheimer hastasının beyninde bulunduğunu gösteriyor. Hastalığa yol açan başka -görünür olmayan- sebeplerin olabileceğini ve daha bu konunun yeterince aydınlatılmış olmadığını kabul ederek; araştırmacılar bu protein plakları hedefleyecek bir aşı geliştirileceğini duyurdu.

Flinders University’den tıp profesörü Nikolai Petrovsky; dizayn ettikleri aşının bağışıklık sistemini, sinir hücreleri arasında konuçlanan proteinleri tıpkı bir çekici gibi alıp yolu açacak olan antikorlar üretmek üzere uyararak işlev göreceğini açıkladı.

Hayvanlar üzerinde yürütülen deneylerde, antikorların henüz hayvanlar hastalığa yakalanmadan önce amiloid-beta proteinlerini bloke ederek verimli olabileceği gözlemlendi. Ne var ki, ilgi çekici bir nokta olarak araştırmacılar hastalık ilerledikten sonra oluşacak olan tau proteinlerinin de oluşmasını engellemekte antikorların etkili olduğunu belirtti. Bu olumlu gözlemlere karşın, aşı henüz insan deneylerine hazır değil. Petrovsky; böyle bir hastalıkta aşı için duyulacak gereksinim hesaba katıldığında; ilk denemelerden sonra hastalığın erken fazlarında işe yaradığı görülürse kısa bir süre içinde de herkes için kullanılabilir bir ürüne dönüşebileceğini belirtiyor.

Medical News Today’ün raporuna göre yalnıca Amerika Birleşik Devletleri’nde her 67 saniyede bir kişi Alzheimer oluyor. Yine her 3 yetişkinden biri Alzheimer veya demans (unutkanlık) hastalıklarından herhangi birine yakalanıyor. Dejeneratif bir hastalık olan Alzheimer’ın bu özelliği, sürekli olarak ilerlemesine ve gittikçe daha kötü bir hal almasına sebep oluyor. Hafıza kaybı durumları Alzheimer hastalığının en önemli erken dönem işaretlerinden olup, bununla birlikte problem çözme zorlukları, zaman algısının karışması, yazma ve konuşma bozuklukları, belirli görevleri tamamlama zorlukları gibi sorunlar da bu işaretlerden sayılmaktadır.

Hastalığı önlemek için çok belirli bir yol olmasa da son zamanlarda engelleyici veya geciktirici bir takım aktiviteler ve gıdalar ile ilgili araştırmalar da gerçekleştirilmeye devam ediyor. Örneğin; The University of Cincinnati’den bir araştırma ekibi, oksijen radikallerine karşı etkili olan antioksidanlardan aynı zamanda bir flavonoid türü olan antosiyaninlerin (anthocyanins) insan hücrelerinde de, bitkilerdeki işlevine benzer şekilde yaşa bağlı hücresel bozunmaların ve hasarların önüne geçebildiğini gösterdi.

Alzheimer hastalığı tedavisi olduğu kadar erken teşhisi ve erken müdahalesi de çok önemli olan bir hastalık. Bu anlamda geliştirilen aşının; insanlarda da hayvan deneylerindekine benzer sonuçlar üretmesi hastalığın erken fazda hatta belki tespit edilmeden ortaya çıkışını veya gelişmesini engelleme potansiyeline sahip olması ayrıca önem taşıyor.

Şu an için, deneysel Alzheimer aşısının çalışıyor olduğunun kesinleşmemesi bir problem olarak varlığını sürdürüyor. Ancak süren deneylerle bundan emin olunduğu anda, mevcut hastaların veya başlangıç düzeyinde demansı olan bireylerin hayatlarında çok büyük değişiklikler yaratabilir. Önleyici terapi olarak da örneğin düşük dozlarda veya seyrek sıklıklarda kullanılabilecek olan ilaç, tahminlere göre beş yıl içinde yaklaşık 50 ve üzerindeki yaşlardaki insanların demans geliştirmesine ve sonunda Alzheimer’a yakalanmalarına engel olabilecek.

Kaynak :

Bilimfili,
Dana Dovey, Alzheimer’s Disease: Vaccine Prevents Tau Protein Buildup To Stop The Disorder In Its Tracks, 14 Temmuz 2016, www.medicaldaily.com/alzheimers-disease-tau-protein-vaccine-391883?rel=most_shared1 (19 Haziran 2016)

Makale Referans : Davtyan H, Zagorski K, Rajapaksha H, et al. Alzheimer’s Disease AdvaxCpG- Adjuvanted MultiTEP-Based Dual and Single Vaccines Induce High-Titer Antibodies Against Various Forms of Tau and Aβ Pathological Molecules. Nature’s Scientific Reports. 2016.

5. Mayıs 2016

Alzheimer Hastalığından Sorumlu İki Protein : Amiloid ve Tau

Araştırmacılar yıllardır iki anormal proteinin, tau ve amiloid betanın; beyinde nasıl biriktiğini ve sonucunda Azheimer hastalığına sebebiyet verecek olan hasarı nasıl oluşturduğunu araştırmaya devam ediyor. Özellikle hangisinin demansın (unutkanlık) itici kuvveti olduğu incelenirken bu sorunun cevabı yeni bir araştırma ile biraz daha netlik kazandı.

Douglas Mental Health University Institute’te Dr. Pedro Rosa-Neto önderliğindeki bir araştırma ekibi tarafından gerçekleştirilen ve Molecular Psychiatry dergisinde yayımlanan araştırmada, ilk kez bu iki proteinin arasındaki etkileşimin, bilişsel bir hasarı bulunmayan bireylerin beyinlerinde hasara yol açtığına dair kanıtlar elde edildi.

Dr. Rosa-Neto’nun açıklamasına göre; bu iki protein de birbirinin toksik etkilerinin artmasına sebebiyet veriyor. Bunun sonucunda da Alzheimer hastalığının da göstergesi olan beyindeki fonksiyon kayıplarına yol açıyor. Buradaki keşif de, tek bir proteindeki anormalliğin hastalığın ilerlemesine sebep olduğunu belirten daha önceki teorilerin bir anlamda sallanmasına sebep oldu diyebiliriz.

Yeni terapötik stratejilere doğru

Araştırmadaki yeni bulguların,bilim insanlarını yeni ve farklı tedavi veya hastalığı geciktirme stratejilerini geliştirmeye iteceğini söylemek çok da yanlış olmayacaktır.

Araştırmanın baş yazarı Dr. Tharick A. Pascoal’un konu ile ilgili açıklaması şöyle: “Şimdiye kadar, terapötik klinik araştırmalar tek bir patolojik süreci hedef alıyordu. Sonuçlarımız, Alzheimer hastalığını önleyecek veya durduracak yeni terapötik stratejiler için bir yol açıyor. Örnek olarak, amiloid ve tau proteinlerinin birikmesine karşı eş-zamanlı olarak kombinasyon terapiler denenmelidir.”

Araştırma ekibi, bilişsel olarak hasar görmemiş 120 (ortalama yaş 75 ve cinsiyet dağılımı eşit) bireyin performanslarını iki yıl süre ile ölçtü ve analiz etti. PET Scan tekniği ile serebrospinal sıvıdan yapılan analiz ile amiloid ve tau proteini seviyelerini ölçen araştırmacılar, Alzheimer hastalığı ile ilgili olan beyin hasarlarına karşı risk altında olan bireyleri de başarı ile tespit etti.

World Health Organization (WHO- Dünya Sağlık Örgütü) raporuna göre 2015 yılında Alzheimer hastalığı Dünya genelinde 30 milyon kişiyi etkiledi.

Kaynak :

Bilimfili,
T A Pascoal, S Mathotaarachchi, S Mohades, A L Benedet, C-O Chung, M Shin, S Wang, T Beaudry, M S Kang, J-P Soucy, A Labbe, S Gauthier, P Rosa-Neto. Amyloid-β and hyperphosphorylated tau synergy drives metabolic decline in preclinical Alzheimer’s disease.Molecular Psychiatry, 2016; DOI: 10.1038/mp.2016.37