Etiket: telomer

Bedenimizdeki hücrelerin her biri yollar, ulaşım araçları, kütüphaneler, fabrikalar, enerji santralleri ve atık dönüşüm birimleri ile dolu olan kalabalık şehirlere benzer. Bu şehrin çalışanları, besini metabolize eden, çöpü atan ve DNA’yı onaran protein makineleridir. Proteinlerin kurduğu cambaz ipleri üzerinde yürüyen moleküler makineler tarafından kargolar getirilip götürülür. Tüm bu makineler kendi görevlerini yerine getirmeye çalışırken, kendilerine saniyede trilyonlarca kez rastgele çarpan binlerce su molekülü ile çevrilidirler. Fizikçilerin örtük bir dille “ısısal hareket” adını verdikleri şey işte budur. Onun yerine “şiddetli ısısal kaos” dense de olurmuş.

İyi niyetli bir moleküler makinenin böylesine katlanılmaz koşullar altında nasıl iyi iş çıkarabildiğini anlamak kolay değil. Yanıt kısmen şöyle: Hücrelerimizdeki protein makineleri, minik çark mandalları gibi su bombardımanından elde ettikleri rastgele enerjiyi, hücrenin işlemesini sağlayan net bir şekilde yönlendirilmiş harekete dönüştürür. Yani kaostan düzenyaratırlar.

Peter M. Hoffmann’ın Yaşamın Kökeni adlı kitabında moleküler makinelerin hücrelerimizde düzeni nasıl sağladıkları anlatılır. “İlgilendiğim temel konu, yaşamın kaosun içine sürüklenmekten nasıl kaçınabildiğiydi. Kitabım yayımlandıktan kısa süre sonra biyolojik yaşlanma üzerinde çalışan araştırmacılar benimle temas kurdu. İlk önce aradaki bağlantıyı göremedim. Yaşlanmaya ilişkin bildiğim tek şey, kendi bedenimde gözlemlemek durumunda kaldığım süreçti,” diyor Hoffmann.

Kitabında, yaşayan moleküler makinelerde ısısal kaosun rolünü vurgulamış olmasının, yaşlanma araştırmacılarının bunu biryaşlanma nedeni olarak düşünmelerine neden olduğunu fark eden Hoffmann, ısısal hareketin kısa vadede yararlı fakat uzun vadede zararlı olduğunu anlamış. Sonuçta dışarıdan enerji girdisi olmadan, rastgele ısısal hareket düzeni bozma eğiliminde olur. Bu eğilim termodinamiğin, her şeyin yaşlandığını ve çürüdüğünü söyleyen ikinci yasasında belirtilmiştir. Binalar ve yollar aşınır; gemiler ve raylar paslanır; dağlar ufalanıp denize karışır. Cansız yapılar ısısal hareketin yarattığı tahribat karşısında çaresizdir. Yaşam ise farklıdır: Protein makineleri sürekli olarak hücreleri onarıp yeniler.

Bir anlamda yaşam, biyoloji ile fiziği bu ölüm-kalım savaşında karşı karşıya getirir. Peki canlılar neden ölür? Yaşlanma, biyolojinin fizik karşısındaki nihai yenilgisi midir; yoksa biyolojinin kendisinde var olan bir süreç midir?

Biyolojik Çürüme mi, Fiziksel Yıpranma mı?

Yaşlanma üzerine yapılan çağdaş incelemelere temel oluşturacak bir çalışma varsa, o da P.Medawar’ın 1952 tarihinde basılanBiyolojinin Çözülemeyen Problemlerinden Biri adlı kitabıdır. Nobel ödüllü biyolog Medawar, bu kitapta yaşlanmaya ilişkin birbirine karşıt iki açıklamadan söz eder: Biyolojik gereklilik (içsel yaşlanma) veya yinelenen gerilimin biriken etkisi (yıpranma). İlki sorumluluğu biyolojiye, ikincisi ise fiziğe yöneltir.

İçsel yaşlanma düşüncesine göre yaşlılık ve ölüm, genç kuşaklara yer açmak için evrim tarafından zorunlu kılınmıştır. İçimizde bir saat vardır ve ömrümüzün geri sayımını yapar. Böyle saatler gerçekten de vardır. En ünlüleri ise telomerlerdir. Bu ufak DNA parçaları, her bir hücre bölünmesinde kısalır. Telomer incelemelerinde karşıt görüşler vardır ve telomer kısalmasının yaşlanmanın nedeni mi, yoksa sonucu mu olduğu netlik kazanmamıştır. Telomerler sabit miktarlarda kısalmazlar ama her hücre bölünmesinde kaybolan bir minimum miktar vardır. Eğer hücre başka yollarla hasar gördüyse, telomerler daha hızlı kısalırlar. Araştırmacıların çoğu telomer kısalmasının yaşlanma nedeni değil, belirtisi olduğunu düşünmektedir.

Medawar’ın kendisi “yıpranma” kuramını savunur; yani yaşlanmaya fizik açısından bakar. Bunun için iki neden öne sürer. Birincisi, doğal seçilimin yaşlanmayı seçtiğini görmenin zor olduğunu, çünkü canlıların ileri yaşlarda üreyemediğini ve doğal seçilimin de üreme oranlarındaki farklarla biçimlendiğini söyler. İkincisi, nüfus artışını kontrol etmek için yaşı ilerleyen bireylerin yaşamlarına etkin biçimde son vermenin gereksiz olduğunu, çünkü rastgeleliğin zaten bu işin icabına bakacağını belirtir.

Medawar, yaşlanmaya neden olacak biyolojik bir içsel saat olmasının gereksizliğini açıklamak için cansız bir nesne örneği verir: Laboratuvardaki deney tüpleri. Bu tüplerin zaman zaman kaza eseri kırıldığını varsayalım. Tüplerin toplam sayısını sabit tutmak için her hafta yeni bir parti geliyor olsun. Bir kaç ay geçtikten sonra ortada kaç tane yeni ve kaç tane eski deney tüpü olur? Yanlışlıkla kırılma olasılığının yaştan bağımsız olduğunu varsayarsak (gayet mantıklı bir varsayım bu) ve deney tüplerinin sayısına karşılık her tüpün yaşını gösteren bir grafik çizersek, kaydırağa benzeyen iç bükey bir üstel bozunma eğrisi elde ederiz. Bu “yaşam eğrisi”nin tepesinde sert bir düşüş vardır ve tabanı düzdür.

Her ne kadar deney tüpleri yaşlanmıyor olsa da (yaşlı tüpler genç tüplerden daha kolay kırılıyor olmasa da), sabit kırılma olasılığı yaşlı deney tüplerinin sayısını önemli ölçüde azaltır. Şimdi insanların da tıpkı deney tüpleri gibi herhangi bir yaşta ölme olasılıklarının eşit olduğunu varsayalım. Yaşlı insanların sayısı yine de az olurdu. Olasılık eninde-sonunda onları yakalardı.

Sorun şu ki, insan toplulukları için çizilen yaşam eğrileri, Medawar’ın deney tüpleri için çizdiğine benzemiyor. Tepede düz başlıyor; yani genç yaşta ölüm sayısı az oluyor (doğum sırasındakiler hariç). Ardından belli bir yaşta eğri aniden düşüşe geçiyor.Böyle bir eğri elde etmek için Medawar’ın deney tüpü modeline bir başka varsayımın daha eklenmesi gerekir: Deney tüpleri zaman içinde küçük çatlaklar biriktirmektedir. Bu da onların kırılma riskini arttırır. Bir başka deyişle, yaşlanmaları gerekir. Eğer kırılma riski üstel olarak artıyorsa, Gompertz-Makeham Yasası ile karşı karşıyayız demektir. Bu yasa insanlar için çizilen yaşam eğrilerine oldukça iyi uyar. Deney tüpleri için konuşacak olursak, bu yasa hem sabit hem de üstel olarak artan kırılma riskini kapsar. Üstel artış insanlarda gözlemlenmiştir. 30 yaşından sonra ölüm riski, her 7 senede ikiye katlanır.

Üstel Artışın Nedeni Ne?

Hücrelerimizde oluşan hasarın tek nedeni ısısal hareket değildir. Düzenli olarak sürdürülen bazı süreçler, özellikle de mitokondrilerimizin metabolizması kusursuz değildir ve bir takım radikaller üretir. Radikaller, yüksek ölçüde reaktif atomlar olup, DNA’ya zarar verirler. Isısal gürültü ve serbest radikal oluşumu, hücre hasarının ardında yatan temel nedenlerdir. Bir hasar gerçekleştiğinde hücre onarılabiliyorsa onarılır; hasar onarılamayacak boyutta ise hücrede apoptozis olarak adlandırılan intihar davranışı tetiklenir. Genellikle yerine bir kök hücre konur.

Fakat sonuçta hasar birikimi olur. DNA ancak hiç bozulmamış bir örneği varsa onarılabilir. Hasarlanmış proteinlerin katlanışları bozulur ve birbirlerine yapışmaya başlayarak birikinti oluştururlar. Hücre, savunma mekanizması ile intihar mekanizmasının ortasında kalır. Yaşlı hücreler organlarda birikmeye başlayarak iltihaba yol açar. Kök hücreler etkinleşmez ya da tükenmiştir. Mitokondriler hasarlandığı için DNA onarımı yapacak moleküler makinelere güç sağlayacak olan enerji desteği azalır. Bu kötücül bir çevrimdir; teknik jargonda pozitif geri bildirim ilmeğidir. Matematiksel olarak pozitif geri bildirim ilmekleri riskte üstel bir artış doğurur. Bu da insan yaşam eğrilerinin şeklini açıklar.

Bilimsel literatür yaşlanmaya ilişkin çok sayıda açıklama ile doludur: Protein birikimi, DNA hasarı, iltihap, telomerler. Fakat bunlar temelde yatan bir nedenin sonuçlarıdır: Isısal ve kimyasal aşınmaya bağlı hasar birikimi. Isısal hasar etkilerinin gerçekten de yaşlanmaya neden olduğunu kanıtlamak için farklı içsel ısılarla yaşayan insanları gözlemlememiz gerekir. Bu mümkün değildir ama anlık zarar vermeden içsel ısıları değiştirilebilecek başka canlılar vardır. Geçtiğimiz günlerde Nature dergisinde yayımlanan bir makalede, Harvard Tıp Fakültesi’nden bir grup araştırmacı C. elegans türü yuvarlak solucanlarda yaşlanmanın ısıya bağlılığını belirlediklerini açıkladı. Basit ve üzerinde fazlasıyla çalışıldığı için iyi tanınan bir canlı olan bu solucan türünde, hayatta kalma eğrisinin şeklinin temelde aynı kaldığı fakat ısı değiştikçe esnediği veya büzüldüğü saptandı. Düşük sıcaklıklarda büyütülen canlıların hayatta kalma eğrileri esnerken, yüksek sıcaklıklara maruz kalanların ömrü daha kısa oluyordu. Ayrıca esneme faktörünün ısıya bağlılığı, bilimcilere oldukça tanıdık olan bir desen izliyordu: Kimyasal bağ kırılmalarının, rastgele ısısal hareketin ısısına olan bağlılığının deseniydi bu.

Peter Hoffmann konuya ilişkin deneyimlerini şöyle aktarıyor: “Bağ kırılması ile yaşlanma arasındaki olası bağlantıyı, ben de kendi laboratuvarımda gözlemlemiştim. Gompertz-Makeham Yasası’na ilk rastladığımda, tuhaf bir biçimde tanıdık gelmişti. Laboratuvarımda iki atom arasındaki çok ufak kuvvetleri ölçebilen bir atomik kuvvet mikroskobu kullanarak, tek tek moleküler bağların bozulmama olasılıklarını inceliyorduk. Tipik bir deneyde, bir proteini düz bir yüzeye iliştiriyor ve başka bir proteini de küçük bir manivelalı yayın ucuna tutturuyorduk. Proteinlerin birbirlerine bağlanmasına izin verip, ardından yayı yavaş yavaş çekiyorduk. Böylece iki moleküle giderek artan bir kuvvet uygulamış oluyorduk. Nihayetinde, iki molekül arası bağ kopuyordu ve biz de bu kırılmayı sağlamaya yetecek kuvveti ölçüyorduk. Bu, ısısal hareket tarafından tetiklenen bir rastgele süreçti. Deneyi her yineleyişimizde, kırma kuvveti farklı çıktı. Ama “bağların bozulmama olasılığı – uygulanan kuvvet” grafiği, tıpkı insanlar için çizilen “yaş – hayatta kalma” grafiğine benziyordu. Bu benzerlik C. elegans sonuçları ile uyumluydu; ki bu da protein bağlarının kırılması ile yaşlanma arasında ve yaşlanma ile ısısal hareket arasında bir bağlantı olabileceğini akla getiriyordu.”

Yaşlanmak Bir Hastalık mı?

Yaşlanma üzerinde çalışan araştırmacılar arasında, yaşlanmanın bir hastalık olarak sınıflandırılıp sınıflandırılamayacağına ilişkin hararetli bir tartışma var. Belirli hastalıklar, hücresel sistemler ya da moleküler bileşikler üzerinde çalışan araştırmacıların çoğu, kendi çalışma alanlarının “yaşlanmanın nedeni” sıfatını aldığını görmek istiyor. Fakat olasılıkların sayısının büyüklüğü, tam olarak bu olasılığın tersini ortaya koyuyor. Hepsi birden yaşlanmanın nedeni olamaz.

Hücresel yaşlanmayı ilk keşfeden kişi olan Leonard Hayflick, “Biyolojik Yaşlanma Artık Çözülmemiş Bir Problem Değil” şeklinde etkileyici bir başlık taşıyan makalesinde şöyle demişti: “Yaşlanmaya ilişkin tüm çağdaş kuramların temelindeki ortak payda, moleküler yapıdaki yani işlevdeki değişimdir.” Hayflick’e göre nihai sebep “moleküler sağlamlıkta artan kayıp veya moleküler düzensizliğin artışı” idi. Bu sağlamlık kaybı ve düzensizlik artışı, doğası gereği kendini rastgele ve dolayısıyla farklı kişilerde farklı şekillerde gösteriyordu. Fakat nihai sebep hep aynıydı. Eğer verilerin bu yorumu doğruysa, o zaman yaşlanma nano ölçekteki termal fiziğe indirgenebilecek bir doğal süreç demektir; bir hastalık değildir.

1950’li yıllara kadar insan ömrünün uzatılması konusunda atılan adımlar neredeyse bütünüyle enfeksiyon hastalıklarının (yaştan bağımsız bir sabit faktör) safdışı bırakılmasına yönelikti. Sonuç olarak ortalama insan ömrü ciddi bir artış gösterdi; bununla birlikte maksimum yaşam süresi aynı kaldı. Üstel olarak artan bir risk, eninde-sonunda sabit riskteki azalışları geride bırakacaktır. Sabit riski düşürmeye çalışmak yararlıdır; ama bir yere kadar: Sabit risk çevreselken (kazalar ya da enfeksiyon hastalıkları gibi), üstel artan risklerin büyük bölümü içsel düzenek kaynaklıdır. Kanser ya da Alzheimer gibi hastalıkların tedavi edilmesi yaşam sürelerimizi önemli ölçüde arttırsa bile bizi ölümsüz yapmayacak, hatta maksimum yaşam süremizde fazla bir artış yaratmayacaktır.

Tabi bu yapacak hiçbir şey olmadığı anlamına gelmiyor. Yaşlanmada gelişen belirli moleküler değişimlerin daha yakından incelenmesi gerekiyor. Böylece dağılmaya ilk olarak başlayan kilit moleküler bileşiklerin ne olduğunu anlayabilir ve bu dağılışın çığ etkisi yaratıp yaratmadığını görebiliriz. Eğer böyle kilit bileşikler varsa, yenileme ve onarım için açık hedefler belirlenmiş olur. Nanoteknoloji, kök hücre teknolojileri ya da gen düzenleme sayesinde gerekli onarımlar gerçekleştirilebilir. Bu kesinlikle denemeye değer. Elbette şunu akılda tuıtmak kaydıyla: Biyolojik bozulmalar bazen onarılabilir ama fiziksel yasalar asla yenilemez.

 

---

Kaynak:

• Bilimfili,
• Nautilus, “Physics Makes Aging Inevitable, Not Biology”
  < http://nautil.us/issue/36/aging/physics-makes-aging-inevitable-not-biology >