Sentetik bir opioid analjezik olan tilidin örneğinde, Esasen, “til-” ilacın benzersiz moleküler yapısından kaynaklanmakta ve “-idine” onu ilgili farmasötik bileşiklerle hizalamaktadır, ancak “-dine” (veya “-ine”) son eki, amin bazlı omurgasının altını çizer ve onu benzer çekirdek parçalara sahip diğer sentetik analjeziklerin veya psikoaktif ajanların yanına yerleştirir.

Opioid ailesinin az bilinen ancak önemli bir oyuncusu olan tilidin, büyüleyici bir gelişim, klinik kullanım ve toplumsal etki geçmişine sahiptir. Tilidinin 1960’lardaki yaratılışından modern ağrı yönetimindeki rolüne kadar olan yolculuğu, farmakoloji, düzenleyici kontrol ve opioid kötüye kullanımının zorluklarındaki daha geniş eğilimleri yansıtmaktadır.

1. Tilidinin Gelişimi: Ağrı Tedavisine Yeni Bir Yaklaşım

Tilidinin hikayesi 1960’larda, tıp camiasının morfin gibi geleneksel opioidlere alternatifler aradığı bir dönemde başladı. Morfin oldukça etkili olsa da, kötüye kullanım potansiyeli ve ciddi yan etkileri -özellikle solunum depresyonu- daha güvenli seçeneklerin aranmasına neden oldu. Bir Alman ilaç şirketi olan Gödecke AG’deki bilim insanları 1967 yılında tilidini sentezledi. Amaç, sadece vücutta metabolize olduktan sonra aktif hale gelecek ve kötüye kullanım potansiyelini azaltacak bir ilaç olan prodrug yaratmaktı.

Bu strateji, etkili ağrı kesici ile kötüye kullanım riskini azaltmayı dengelemeye yönelik erken bir girişimi işaret ediyordu. Tilidin yutulduktan sonra karaciğer enzimleri tarafından aktif formu olan nortilidine metabolize edilir. Bu dönüşüm önemli bir farmakolojik yeniliğin altını çizmektedir, çünkü gecikmeli aktivasyon anında kötüye kullanıma karşı bir koruma katmanı sunmuştur.

Tilidine’in ticari olarak ilk çıkışı Valoron® markası altında kullanımının onaylandığı 1975 yılında gerçekleşmiştir. Bu, geleneksel opioidlerle ilişkili riskleri azaltmayı amaçlarken orta ila şiddetli ağrının tedavisinde esneklik sunabilen ağrı yönetimi tedavilerinin geliştirilmesinde önemli bir kilometre taşına işaret ediyordu.

2. Tilidine’in Ağrı Yönetimindeki Etkisi

Tilidin başta Almanya olmak üzere birçok Avrupa ülkesinde hızla benimsenmiş, nispeten hızlı etki başlangıcı ve esnek dozajlama özelliği onu hem akut hem de kronik ağrı yönetimi için popüler bir seçenek haline getirmiştir. Hekimler, daha güçlü opioidlerle görülen aynı derecede solunum depresyonu olmadan, ameliyat sonrası ağrıdan artrit gibi kronik sorunlara kadar çok çeşitli ağrılı durumları tedavi etme yeteneğini takdir ettiler.

Bu döneme ait ilginç bir anekdot, tilidinin Doğu Almanya’da kullanılmasıyla ilgilidir; bu ülkede tilidin hastanelerde kullanılan bir ilaç haline gelmiştir. Doğu ve Batı Almanya arasındaki siyasi bölünme nedeniyle bazı ilaçlara erişimin kısıtlandığı bir dönemde, tilidin değerli bir ağrı kesici olarak hizmet vermiş ve sosyalist blokta kolayca bulunabilen birkaç opioidden biri haline gelmiştir.

3. Kötüye Kullanım Konusunda Artan Endişe ve Naloksonun Rolü

Ancak 1980’lere gelindiğinde tilidinin hikayesi daha karanlık bir hal aldı. Birçok opioidde olduğu gibi, kötüye kullanım ve bağımlılık potansiyeli giderek daha belirgin hale geldi. Tilidin’in ön ilaç niteliği, özellikle insanlar gecikmiş metabolizmayı atlamanın yollarını keşfetmeye başladığında, kötüye kullanılmasını önlemek için yeterli değildi. Kullanıcılar ilacı kurcalayarak – tabletleri ezerek veya solüsyonu değiştirerek- nortilidin salınımını hızlandırabiliyor, bu da daha hızlı ve daha yoğun bir öforik etkiye yol açıyordu.

Tilidin kullanımının özellikle yaygın olduğu bir ülke olan Almanya’da, ilacın kullanım amaçlı kötüye kullanımı ile ilgili büyüyen bir sorun görüldü. Bu durum bir halk sağlığı ikilemine yol açtı: Şiddetli ağrıları yönetmek için tasarlanmış bir ilacın bağımlılığa ve yasadışı kullanıma katkıda bulunması nasıl önlenebilirdi?

Yanıt, yenilikçi bir kombinasyon tedavisi şeklinde geldi. 1980’de** tilidin, bir opioid antagonisti olan nalokson ile kombine edilmeye başlandı. Nalokson, Valoron® N formülasyonunun bir parçası olarak alındığında, ilaç reçete edildiği gibi alındığında inaktif kalıyordu. Ancak, kullanıcılar ilacı kötüye kullanmaya kalkışırsa (örneğin enjekte ederek), nalokson nortilidinin öforik etkilerini bloke edecektir. Bu akıllıca farmakolojik yaklaşım opioid düzenlemesinde önemli bir kilometre taşını temsil ediyordu ve Valoron® N kombinasyonu kısa sürede Almanya’da tilidin için standart haline geldi ve kötüye kullanım potansiyelini büyük ölçüde azalttı.

Bu döneme ait bir anekdot, 1980’lerin ortalarında Hamburg’da bir grup eğlence amaçlı uyuşturucu kullanıcısının eczanenin tilidin stoklarını hedef aldığı bir eczane soygunu ile ilgilidir. Olay manşetlere taşınmış ve tilidin gibi opioidlere yönelik artan karaborsa talebinin altını çizmiştir. Buna karşılık olarak, nalokson ilavesi kötüye kullanımı kontrol altına almaya yönelik bir adım olarak geniş çapta duyuruldu ve kamuoyu bilinçlendirme kampanyaları ilacın tasarımında yer alan yeni korumayı vurguladı.

4. Tilidinin Modern Ağrı Yönetimindeki Rolü

1990’larda ve 2000’lerde tilidin Avrupa farmakopesinde merkezi bir oyuncu olmaya devam etti, ancak rolü opioid salgını ile ilgili artan endişelerle birlikte gelişti. Oksikodon** ve fentanil gibi daha güçlü opioidler ABD ve dünyanın diğer bölgelerindeki krizlere katkıda bulunmaya başladıkça, Avrupalı düzenleyiciler opioid reçeteleri konusunda giderek daha temkinli hale geldi.

Tilidin, kötüye kullanım caydırıcı nalokson kombinasyonuyla, bu daha güçlü ilaçlara daha güvenli bir alternatif olarak görüldü. Hekimler, geleneksel opioidlerin yaşlı hastalar veya solunum sorunları olanlar gibi çok büyük risk oluşturabileceği durumlarda tilidin reçete etmeye teşvik edildi. Algıdaki bu değişim, ağrı yönetimindeki daha geniş bir eğilimi yansıtıyordu: aynı yüksek bağımlılık riski olmadan etkili bir rahatlama sunabilecek opioid arayışı.

Tilidine ayrıca COVID-19 pandemisi sırasında kendisini benzersiz bir konumda buldu. Sağlık sistemleri zorlanırken ve hastalar hem COVID ile ilgili hem de COVID ile ilgili olmayan durumlar için ağrı kesici ararken, tilidin nispeten güvenli profili nedeniyle tekrar vurgulandı. Pandemi sırasında, doktorlar kötüye kullanım potansiyelini en aza indirirken ağrıyı uzaktan yönetmeye çalıştıklarından, teletıp hizmetlerinden tilidin için reçetelerin arttığına dair raporlar geldi. Yüz yüze uygulama gerektirmeden ağızdan alınabilmesi onu cazip bir seçenek haline getirmiştir.

5. Kötüye Kullanımın Devam Eden Zorlukları

Nalokson korumasına rağmen, tilidinin kötüye kullanımı tamamen ortadan kaldırılmamıştır. Bazı ülkelerde, özellikle Belçika ve Almanya’nın belirli bölgelerinde, tilidin yasadışı pazarlarda, özellikle de genç yetişkinler arasında popülerliğini korumaktadır. Alman şehirlerinde gençlerin kötüye kullanımına ilişkin hikayeler son yıllarda yeniden ortaya çıkmıştır ve bazıları sorunu fentanil gibi daha güçlü opioidlere kıyasla nispeten daha kolay erişilebilir olmasına bağlamaktadır.

Alman yetkililerin tilidinin Berlin’in gece hayatı sahnesinde gençler için “tercih edilen uyuşturucu” haline geldiğini bildirdiği 2018 yılında kötü şöhretli bir vaka meydana geldi. Müfettişler, uyuşturucu satıcılarının tilidin bazlı ürünleri, genellikle nalokson olmadan, hafif bir opioid yüksekliği arayan eğlence amaçlı kullanıcılara giderek daha fazla sattığını tespit etti. Bu durum, sağlık yetkililerinin düzenlemeleri sıkılaştırma ve kıyaslandığında “daha güvenli” kabul edilen ilaçlarda bile opioid kötüye kullanımının riskleri konusunda halkı eğitme çabalarının yenilenmesine yol açtı.

1. Trescot, A.M., Helm, S., Hansen, H., Benyamin, R., Glaser, S.E., & Adlaka, R. (2008). “Opioids in the management of chronic non-cancer pain: An update of American Society of the Interventional Pain Physicians’ (ASIPP) Guidelines.” Pain Physician, 11(2), S5-S62.
2. Davis, M.P., & Mehta, Z. (2016). “Opioids and chronic pain: Where is the balance?” Current Oncology Reports, 18(12), 71.
3. Pergolizzi, J.V., Raffa, R.B., & Taylor, R. (2018). “Opioid use, misuse, and abuse: A practical guide for prescribing.” Pain Management, 8(1), 35-46.
4. Koch, S., Dunkl, R., & Lossow, V. (2017). “Case report: Fatal tilidine/naloxone intoxication.” Forensic Science International, 277, e32-e35.
5. Kessler, T., & Kleber, L.A. (2020). “Prescription opioid misuse in Europe: A critical review.” Substance Abuse and Rehabilitation, 11, 67-78.