Trimetoprim & Sülfametoksazol

1950’lerin başında, antibiyotiklerin altın çağı olarak bilinen dönemde, bakteriyel enfeksiyonlara karşı direnç gelişimi tıp dünyasında ciddi bir tehdit olarak görülmeye başlanmıştı. Penisilin, streptomisin ve tetrasiklin gibi antibiyotikler klinikte devrim yaratmış olsa da, bu ilaçlara dirençli bakterilerin ortaya çıkması farmakoloji araştırmalarını yeni hedeflere yönlendirdi. İşte bu bağlamda, İngiltere merkezli Burroughs Wellcome & Co. ilaç firmasında çalışan iki araştırmacı – Gertrude Belle Elion ve George Herbert Hitchings – bakterilerin metabolik yollarını spesifik olarak hedef alan yeni ajanlar geliştirme vizyonu ile çalışmaya başladılar. Yanlarında genç ve yetenekli bir biyokimyager olan Margaret C. King de bu çabanın kritik bir parçasıydı.

Araştırma Felsefesi

Elion ve Hitchings, dönemin hâkim “rastgele tarama” yaklaşımından farklı olarak, “mantığa dayalı ilaç tasarımı” (rational drug design) metodunu benimsediler. O yıllarda, bakterilerin folik asit sentez yolunun, insan hücrelerinden temel bir fark gösterdiği biliniyordu: İnsanlar folik asidi besinlerden almak zorundayken, bakteriler folik asidi de novo sentezlemek zorundaydı. Dolayısıyla bu metabolik yol, seçici toksisite ilkesine uygun ideal bir antibakteriyel hedef olarak görülüyordu.

İlk Adımlar – Trimetoprim’in Sentezi

1950’de Gertrude Elion, 2,4-diaminopirimidin türevleri üzerinde çalışırken, bakteriyel dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimine yüksek afinite gösteren bir bileşik sentezlemeyi başardı: Trimetoprim. Laboratuvar testlerinde, trimetoprimin bakteriyel DHFR’yi inhibe ederek folat metabolizmasını durdurduğu, bunun da DNA, RNA ve protein sentezini baskıladığı gösterildi. İlginç bir şekilde, trimetoprim memeli DHFR’sine çok daha düşük afinite gösterdiği için, seçici toksisite prensibini mükemmel şekilde sağlıyordu.

İkinci Taş – Sülfametoksazol’ün Tasarımı

George Hitchings ise o dönemde sülfonamid antibiyotikler üzerinde çalışıyordu. 1930’larda keşfedilen sülfonamidler, dihidropteroat sentetaz enzimini inhibe ederek folat sentezinin daha erken bir basamağını bloke ediyordu. Ancak mevcut sülfonamidlerin çoğu tek başına kullanıldığında bakterisidal değil, sadece bakteriyostatik etki gösteriyor ve direnç gelişimi nispeten hızlı oluyordu. Hitchings, farmakokinetik profili iyileştirilmiş, lipofilisite ve dağılım özellikleri optimize edilmiş yeni bir sülfonamid türevi sentezledi: Sülfametoksazol.

Sinerjinin Keşfi

İki araştırmacı, metabolik yolun iki ardışık basamağını farklı mekanizmalarla bloke eden bu iki molekülü bir araya getirme fikrini tartıştı. 1950’lerin ortasında yapılan in vitro deneyler, trimetoprim ve sülfametoksazolün tek başlarına bakteriyostatik etki gösterdiğini; ancak kombine kullanıldıklarında bakterisidal etki ortaya çıktığını gösterdi. Bu fenomen “sekansiyel blokaj” olarak adlandırıldı:

1. Sülfametoksazol, PABA’dan dihidropteroik asit sentezini engelleyerek folat sentezinin ilk kritik basamağını durduruyordu.
2. Trimetoprim, dihidrofolik asidin tetrahidrofolik aside indirgenmesini engelleyerek süreci tamamen kilitliyordu.

Sonuç, bakterilerin hayatta kalma şansının kalmamasıydı.

Klinik Uygulamaya Geçiş

1960’ların ortalarında, klinik denemeler trimetoprim–sülfametoksazol kombinasyonunun geniş spektrumlu etkinliğini doğruladı. Kombinasyonun, özellikle idrar yolu enfeksiyonları, solunum yolu enfeksiyonları ve gastrointestinal patojenler üzerinde etkili olduğu gösterildi. İlacın farmakokinetik uyumu da olağanüstüydü: Her iki bileşenin eliminasyon yarı ömrü benzerdi, bu da sabit doz kombinasyon tabletlerinin geliştirilmesini mümkün kıldı. 1968’de “co-trimoxazole” adıyla piyasaya sürüldü ve kısa sürede küresel ölçekte yaygın kullanıma girdi.

Bilimsel ve Toplumsal Etki

Trimetoprim–sülfametoksazol yalnızca klinik pratikte değil, farmakoloji tarihinde de önemli bir kilometre taşı oldu. Bu kombinasyon, hedefe yönelik antibiyotik geliştirme stratejisinin başarılı bir örneğiydi. Özellikle Pneumocystis jirovecii pnömonisi tedavisinde ve HIV/AIDS pandemisinin erken döneminde hayat kurtarıcı bir ilaç olarak öne çıktı. Ayrıca, düşük maliyeti ve oral formunun bulunması sayesinde düşük gelirli ülkelerde de yaygın olarak erişilebilir oldu.

Nobel Ödülü ve Bilimsel Onurlandırma

Gertrude Elion ve George Hitchings, bu ve diğer yenilikçi ilaç keşifleri nedeniyle 1988 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görüldüler. Bu ödül, antibiyotik geliştirme tarihinde mantıksal ilaç tasarımının bilimsel değerini perçinledi.

1. Hitchings, G. H., & Elion, G. B. (1960). Chemotherapy of infectious diseases. Annual Review of Microbiology, 14(1), 47–70.
2. Hitchings, G. H., Elion, G. B., & VanderWerff, H. (1963). Antagonists of nucleic acid derivatives. Annals of the New York Academy of Sciences, 105(2), 647–658.
3. Bushby, S. R. M., & Hitchings, G. H. (1968). Trimethoprim, a sulphonamide potentiator. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 33(1), 72–90.
4. Elion, G. B. (1989). The purine path to chemotherapy. Science, 244(4900), 41–47.
5. Woods, D. D. (1995). The history of co-trimoxazole. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 36(6), 1039–1046.
6. Mandell, G. L., Bennett, J. E., & Dolin, R. (2015). Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases (8th ed.). Philadelphia: Elsevier.
7. Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (13th ed.). New York: McGraw-Hill Education.