Tümör hücreleri

• Kanser hücreleri.

Özellikleri:

• Dış büyüme sinyallerinden bağımsızdırlar.
• Büyüme engelleyicilerine karşı hassiyetlerini kaybetmişlerdir.
• Sınırsız büyüme potansiyeline sahiptir.
• Devamlı olarak yeni Angiogenese gerçekleşerek, hücrelere ihtiyacı olan besinler takviye edilir.
• Dokuları istila ederek, diğer organlarda büyürler.

Gelişimleri:

• Kanser hücreleri, normal vücut hücrelerinden gelişirler.Bu gelişim 3 adımda gerçekleşir.

1. İnisiyasyon( genotoksik maddeler).

2. Değişen hücrenin , Tümör promosyonu(Büyüme avantajı)
3. değişmiş hücre klonisi → premalig iyi huylu tümör.(kötü huylu maligne hücreleri, premalig iyi huylu hücre topluluklarından oluşur.)

• Karzinogenese yıllar boyunca sürer ve bu süre zarfında yeni mutasyonlar ortaya çıkar.Böylece tümörlerin gelişimi hızlanır.

Suppresörler:

 

1. TGF-α (Bir çok kanserde)
2. TGF-β (Kolon kanseri),
3. EGFR (Kolon kanseri),
4. APC (Kolon kanseri),
5. erB2 (Neuroblastome, Mamma, Kolon, Ovarial,..) ,
6. SMAD (Kolon, Pankreas) Abl (CML),
7. p53 (birçok tümör çeşidinde),
8. Ras (Göğüs, Deri, Akciğer, Kolon, Neuroblastom, Leukemien),
9. Rb (Retinoblastom, Osteosarkom),
10. β-Catenin (Kolon, HCC),

Caretaker

Caretaker (Tümör baskılayıcı gen alt grubudur): DNA hasralarını tamir eder, tamir edilemeyece hücreleri uzaklaştırır.Hasarlar çeşitli tümörlere dönüşebilir:

1. MSH (Kolon-, Endometrium-, Ovarial kanseri),
2. BRCA (Mamma), Xeroderma (deri tümörü),
3. p53 

Fas-Counter-attack:

• Apoptose indüksiyonu azlığı, kanser hücrelerinin Fas-Counterattack yüzünden bağışık sistemine zarar vermesine ve zarar almamasına yol açar.Bunun için hasta hücrelerinin yüzeyindeki death-receptor’leri kullanılır.Kanser hücreleri, düşük Fas ekspressyonu,mutasyonlar ve apoptosenin gerçekleşememesi sayesinde cytotoksik T hücrelerinin ürettiği FasL yüzünden ölmezler. Kanser hücreleri hatta FasL üretirler.(kendilerinde Fas ekspressyonu düzgün olmadığı için ölmezler.)Bu yüzden  T hücreleri, kanser hücrelerinden uzaklaşırlar.Buna Fas-Counter-attack denir.

1. Apoptose işlevi kaybı, bcl-2 gen ailesinin mutasyonu sonucu oluşur.(pro- ve antiapoptik işleyen bcl-2 proteinleri vardır.)
2. Apoptose indüksiyonu direnci oluşmasını sağlayan zararlı moleküller.
3. Genel apoptose direncine ek olarak tedavi direncine yol açabilir.ABC taşıyıcı proteinleri, ilacın hücre içine girmesini engelleyebilir.P-Glykoprotein (ABCB1), MRP1 (multi-drug-resistance Protein 1), BCRP (Göğüs kanseri direnç proteini.)
4. İlacın etkileşimi değişterecek bir direnç oluşabilir.(CYP, Gluthathiontransferasen,..)

• Yukarıdaki mekanizmaların engellenmesi durumunda, tümör hücrelerine karşı direnç kazanılabilir.Ama p53 hasarlıysa veya ras geni mutasyonluysa yapılacak bir müdahale yoktur.
  

  ---

• Tümör hücrelerinin oluşturduğu direncin bir çok kaynağı olabilir.Örneğin; Kemoterapi sırasında sigara içilmemelidir.Çünkü nikotinin standart kemoterapi ilaçlarının etkisini azalttığı kanıtlanmıştır.
• Hücre içine Substanz taşımanın azalması yada hücre dışına taşımanın artması (Multiple Drug Resistance) da sebebler arasındadır.
• Hücrenin kendisi de inaktifleştirici enzimlere sahip olabilir.
• Damarlarla iyi beslenen bir tümör (Angiogenese) hızlı büyüyüp, kemoterapiye daha iyi cevap verebilir.
• Hücre içinde Cytostatika sayesinde hasarların oluşması için;

1. Tümör hücresinde kontrol sistemin(örneğin p53) hala aktif olmalı,
2. Bu sistem, oluşan hataları fark etmelidir.

• Tamir mekanizması, bu sisteme karşı çalışmaz, bunun yerine hücre kontrollü ölüme hazırlandırılmak zorundadır.
• Dirençler erkenden tespit edilmelidir, böylece uygun ilaçlar verilip, mutasyonların sıklaşıp tedavinin daha güç olması engellenir.

• Tümörler için kan damarları iki yolla oluşur.

1. Endothel(Angioblasten) kök hücreden yeni bir damarın oluşması (Neovaskulogenese)
2. Oluşmuş bir damardan, damar oluşması, dallanması.(Neoangiogenese)

• Neoangiogenese, kanserin gelişmesi için önemlidir.Angiogenese inhibitorü (AVASTIN^® = Bevacizumab) başarılı ve yeni bir ilaç olarak sayılıyor.
• Neoangiogenese oluşumu, aktifleşmiş endothel hücrelerinin salgıladığı proteasların basal membranı dejenere etmesi ile başlar.ARdından hücreler bu açıklıktan devam ederek bölünmeyle yeni bir damar dallanması oluşmasını sağlarlar.
• Tumor dormancy‘yi etkileyen önemli bir faktör de Angiogenese.Dayanıklı bir tümörün 1-2 mm³ gelişmesi için,  kan damarı gereklidir.Böylelikle tümör hücreleri yeteri kadar besin ve oksijen temin edebilsin.Eğer angiogenese yapamayan bir tümör ise, sahip olduğu büyüklük ile belirtisiz bir neoplasie örneği olur.
• Besin alışverişi diffüzyon sayesinde gerçekleşir.Kanserli hücrelerin gelişimi, ölen kanserli hücreler ile denge halindedir.yeni kanser hücreleri ile ölen kanser hücreleri arasındaki bu dinamik denge, aslında tümörün durgunluğunu(Tumor dormancy) belirtir.
• Bu denge esnasında, genetik farklılaşmalar sonucu proangiogen faktörlerin ekspressyonunun fazla olması sonucu, yeni damar oluşur.Bu olaya angiogenic switch denir.Böylelikle tümör, Tumor dormancy‘yi terk ederek angiogen aktif olur.Bu olayın sebebi henüz bilinememektedir.Hypoxie, genomda oluşabilcek mutasyonlar, tümör baskılayan genlerin deaktife olması olasılıklar arasındadır.
• Yeni damar oluşumu, çeşitli uyaranlar tarafından yönetilir;

1. VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
2. FGF-1 (acidic Fibroblast Growth Factor)
3. FGF-2 (basic Fibroblast Growth Factor)

• Buna karşın Angiogenese inhibitörleri;

1. α-Interferon,
2. Platelet factor 4 (PF4)
3. Angiostatin