Uyku

İnsanın geceyi “kapatma” biçimi olarak uyku, tıbbın belki de en uzun soluklu bilmecelerinden biridir. Hikâye, ateş ışığında rüyalarını anlatan ilk anlatıcılardan başlar; sonra filozofların, hekimlerin ve elektrik çağının deneycilerinin elinde şekil değiştire değiştire günümüzün hipotalamik devrelerine, moleküler saatlerine ve kapalı çevrim uyarımlarına kadar uzanır. Aşağıdaki anlatı, satır içi kaynak vermeden; fakat bilim tarihindeki “kaşif”lerin izini sürerek uykunun keşif serüvenini, kavramları ve kırılma anlarını bir arada okur.

I. “Neden uyuruz?”: Doğa felsefesinden humoral tıbba

Antikçağ’da uyku, evrenin düzenine dair büyük açıklamaların parçasıydı. Aristoteles, uykuyu ve uyanıklığı canlılığın zorunlu iki hâli olarak tartışırken, beden ısısının ve “buharların” beyne yükseliş-düşüş ritmiyle ilişkilendirir; Galenos humoral denge (kan, balgam, sarı-siyah safra) çerçevesinde uykuyu bedensel “soğuma” ve yenilenme ile birleştirir. İslam tıbbının büyük ansiklopedisti İbn Sînâ, el-Kânûn’da uykuyu hazım, ruhsal denge ve mizaca bağlayarak düzenin hekimliğini yapar. Bu yüzyıllarda “keşif”, doğrudan bir deneyden çok, hayat düzeninin yorumudur: gece dinlenmenin, gündüz çalışmanın doğallaştırılması.

II. Sinir sistemine doğru ilk yönelim: damar, sinir ve “uyku yerleri”

Erken modern dönemde uyku, dolaşım ve sinir sisteminin yükselen bilimleriyle yeniden düşünülür. Thomas Willis, damar dolgunluğu ve sinir özünün (animal spirits) düzeni üzerinden uyku-uyanıklığı tartışır; Konstantin von Economo ise 20. yüzyıl başında ensefalit epidemisi vesilesiyle uyku bozukluklarını anatomiye “çiviler”: ön hipotalamus hasarında inatçı uykusuzluk, arka hipotalamus–orta beyin hasarında derin uykululuk gözlemleriyle uyku ve uyanıklığın beyin içinde yerelleştirilebilir olduğunu öne sürer. Uyku artık soyut bir huy değil, nöroanatominin konusu hâline gelir.

III. Elektrik çağının eşiği: Beynin ritimlerini duyar hâle gelmek

Uykunun görünmeyen ritimlerini görünür kılan eşik, Hans Berger’in insan EEG’sini kaydetmesiyle aşılır (1929). Bu buluşun hemen ardından Loomis–Harvey–Hobart üçlüsü, gecenin ritmini kâğıda dökerek uyku iğciği ve K-kompleksi gibi grafö-elemanları betimler; beyin uykuda susmuyor, yalnızca başka bir dil konuşuyordur. Aynı yıllarda Frédéric Bremer, beyin sapı kesileriyle “uyku durumu”nu deneysel olarak ayırır; Walter Rudolf Hess’in talamik uyarımları ise belirli devrelerin uykuyu aktifçe başlatabildiğini gösterir. Uykunun pasif bir sönüm değil, aktif bir beyin durumu olduğu fikri yerleşir.

IV. Uyanıklığın omurgası: Retiküler etkinleştirme ve “uyanık beyin”in keşfi

İkinci Dünya Savaşı ertesinde Giuseppe Moruzzi ile Horace Magoun, beyin sapındaki yükselen retiküler etkinleştirme sisteminin (ARAS) korteksi canlı tuttuğunu gösterir. Bu keşif, “uyku = yorgunluk” düşüncesini sarsar: Uyanıklık, beyin sapı ve hipotalamustan yayılan yükseltici ağların işidir; uyku ise bu ağların inhibisyonla çekilmesiyle belirir.

V. Gözlerin gizli gündemi: REM’in ortaya çıkışı ve rüyanın fizyolojisi

1950’lerde Eugene Aserinsky ve Nathaniel Kleitman, uykunun belli aralıklarında gözlerin hızla seğirdiğini fark eder; kısa sürede William Dement ile birlikte bu evrenin canlı rüyalarla ilişkilendiğini gösterir. Fransız fizyolog Michel Jouvet, kedilerde bu evreyi “paradoksal uyku” olarak adlandırır: EEG uyanıklığa benzer, ama beden atoniktir; beyin “uyanık gibi”, beden “uykudadır”. Uyku artık iki büyük ülkeye ayrılmıştır: REM ve NREM.

VI. Zamanın içindeki uyku: Sirkadiyen saatin yeraltı ve bunker deneyleri

Uykunun yalnızca “ne kadar” değil, “ne zaman” sorusu da keşfin ana eksenlerinden olur. Jürgen Aschoff ve Rütger Wever’in zaman penceresiz bunker laboratuvarları, Michel Siffre’in mağara deneyleriyle birleşerek insanın serbest-akış döngüsünün 24 saate yakın, ama tam da 24 olmadığını gösterir. Işık, öğün, toplumsal ritüel gibi “zamanlayıcılar”ın (zeitgeber) iç saatle dansı ortaya konur; gece uykusunun fazı, uyku-uyanıklık mimarisinin görünmez mimarıdır.

VII. “İki süreç” ve uyku borcu: Basınç ile saat arasındaki düet

1980’lerde Alexander Borbély, uykuyu iki etmenle açıklar: uyanıklık süresince artan homeostatik basınç (S-süreci) ve SCN’nin yönettiği sirkadiyen süreç (C-süreci). Kafamızdaki saat uyku olasılığının kapısını açıp kapatır, gün içindeki etkinlik ve adenosinerjik birikim ise içeri giren uyku basıncının şiddetini belirler. Bu çerçeve, hem günlük uykululuk dalgalarını hem de jet-lag ve vardiya düzenlerinin etkisini açıklayan pratik bir rehbere dönüşür.

VIII. Kimyasal sahne: Monoaminler, asetilkolin ve “uyku anahtarı”

Uyku/uyanıklık nörokimyasının haritası, 20. yüzyılın ikinci yarısında hızla dolar: Locus coeruleus (noradrenalin), raphe (serotonin), tüberomamiller çekirdek (histamin), bazal önbeyin/pontin çekirdekler (asetilkolin) uyanıklığı ve REM’i biçimlendirir. 2000’lere gelindiğinde Clifford Saper ve çalışma arkadaşları, ön hipotalamustaki VLPO/MnPO’nun GABA–galanin nöronlarıyla uyanıklık ağlarını baskılayan bir “flip–flop anahtarı” kurduğunu gösterir: Hızlı, keskin geçişlerin ardında karşılıklı inhibisyon yatar.

IX. Uyanıklığın bekçisi: Oreksin/hypocretin devrimi ve narkolepsinin sırrı

1998’de iki ayrı ekip, lateral hipotalamusta oreksin/hypocretin peptidlerini ve reseptörlerini tanımlar. Kısa sürede narkolepsi–katapleksinin merkezinde oreksin sinyallemesinin kaybı olduğu anlaşılır: Oreksin nöronları uyanıklığı stabilize eder; yokluğunda beyin, REM sınırlarının aniden çözüldüğü ani uyku atakları ve katapleksiyle savrulur. Böylece bir klinik sendrom, tek bir nöropeptid ailesi etrafında birleştirilir.

X. Bellek ve rüya: Konsolidasyonun gece vardiyası

Uyku; dikkat ve algı için “dinlenme”den öteye geçerek öğrenmenin ikinci yarısına dönüşür. Walker–Stickgold çizgisi, deklaratif ve prosedürel bellek üzerinde farklı evrelerin katkılarını gösterir; Rasch–Born hattı, hedeflenmiş bellek yeniden etkinleştirmesi ile kokuların ve seslerin yavaş dalga sırasında izleri güçlendirebildiğini gösterir. Tononi–Cirelli’nin sinaptik homeostaz hipotezi, gün içinde güçlenen sinapsların gecede yeniden ölçeklenmesini enerji ve alan ekonomisine bağlar; sabahın berraklığı, gecenin metabolik aklına yazılır.

XI. Beynin gece temizliği: Glymphatik dalgalar ve soluk alıp veren sıvılar

2010’larda glymphatik sistem fikri, uyku sırasında interstisyel boşluğun genişlediğini ve metabolitlerin (ör. β-amiloid) temizliğinin kolaylaştığını öne sürer. Ardından insan çalışmalarında yavaş dalga–hemodinamik–BOS dalgalarının eşzamanlı salınımları görüntülenir: Yavaş dalganın yalnızca “bilgi işleme” değil, aynı zamanda temizlik ve onarıma ritim tuttuğu anlaşılır. Uykusuz gecelerin birikimli nörometabolik maliyeti, bu pencereden daha somut görünür.

XII. Uyku tıbbının doğuşu: Klinikler, kılavuzlar ve hastalık atlası

REM/NREM keşiflerini izleyen on yıllarda uyku, başlı başına bir klinik disiplin hâline gelir. Rechtschaffen–Kales el kitabı (1968) ile standardize edilen evreleme, 2000’lerde AASM kılavuzlarıyla güncellenir; polisomnografi, MSLT/MWT, aktigrafi ve ev temelli teknolojiler tanıya yerleşir. Obstrüktif uyku apnesi, narkolepsi, REM davranış bozukluğu, sirkadiyen ritim bozuklukları ve insomni spektrum hâlinde haritalanır. Gündüz direksiyon kazalarından kardiyometabolik riske kadar geniş bir halk sağlığı gündemi oluşur.

XIII. Devreleri elden geçirmek: Optogenetik, kapalı çevrim uyarım ve ağ fiziği

Yeni yüzyılda iki teknoloji sahneye çıkar. İlki, optogenetik ve kemogenetik araçlarla uyku-uyanıklık devrelerinin hücre tipi seçici kontrolü; oreksin nöronlarından pontin REM devrelerine kadar ağların neden–sonuç ilişkileri temizlenir. İkincisi, kapalı çevrim (closed-loop) uyarım: Kafa derisinden EEG ile yavaş dalga evrelerini anlık izleyip sese dayalı uyarımlarla dalgayı güçlendirmek ve spindle–slow oscillation eşleşmesini artırmak mümkün olur. Bellek, duygulanım ve hatta motor beceriler üzerinde hedefe yönelik etkiler elde edilir.

XIV. Farmakolojide yeni sayfa: Oreksin reseptör antagonistleri ve ötesi

Geleneksel GABAerjik hipnotiklerin ötesinde, ikili oreksin reseptör antagonistleri (DORA’lar) uykuyu fizyolojik mimariye daha yakın biçimde kolaylaştıran ajanlar olarak klinikte yer bulur. Bu eksen, uyanıklığı “bastırmak” yerine stabilize eden düğümü gevşetmeye odaklanır; REM/NREM dağılımının daha korunmuş olması ve gündüz sonraya sarkan sedasyonun görece azlığı klinik pratikte dikkat çeker. Eşzamanlı olarak kronofarmakoloji, ilacın yalnızca dozu değil zamanlamasının da hedefe etkisini gündeme taşır.

XV. Güncel cepheler: Kişiselleştirilmiş ritimler, çok-omik biyobelirteçler ve toplum

Bugün uyku bilimi, birkaç hatta aynı anda ilerler.

• Moleküler saatler (PER/TIM/CLK) insan fizyolojisinin her katına işlenmiş durumda; kronotip ve sosyal jet-lag’in kardiyometabolik ve psikiyatrik sonuçları daha yakından okunuyor.
• Nörobiyobelirteçler ve çok-omik yaklaşımlar, insomni alt tiplerinden nörodejeneratif sürece uzanan hatlarda seçici profiller yakalamaya çalışıyor.
• Yapay zekâ destekli işaret işleme, ev tabanlı çok kanallı veriyi (aktigrafi, tek kanallı EEG, PPG, solunum) klinik kaliteye yaklaştırmaya uğraşıyor; ama veri bolluğu ile mahremiyet–kalite ikilemi sürüyor.
• İklim, ışık kirliliği ve vardiya düzenlerinin küresel ölçekte uykuya etkisi, temel bilimden toplum politikalarına uzanan bir çeviri bilimi alanı doğuruyor.

XVI. Keşfin haritasında isimler: Bir gecenin içinden geçen kervan

Bütün bu çizgi, farklı çağların “kaşif”lerini aynı haritada buluşturur: Aristoteles ve Galenos’un doğa felsefesi; İbn Sînâ’nın ansiklopedik tıbbı; Willis’in erken nörolojisi; von Economo’nun anatomik sezgisi; Berger’in EEG’si; Loomis–Harvey–Hobart’ın grafö-elemanları; Bremer ve Hess’in devre fizyolojisi; Moruzzi–Magoun’un ARAS’ı; Aserinsky–Kleitman–Dement üçlüsünün REM ve rüya fiziği; Jouvet’nin paradoksal uykusu; Rechtschaffen–Kales’in standartları; Borbély’nin iki-süreç modeli; Hobson–McCarley’nin aktivasyon–sentez tasarımı; Saper’in hipotalamik anahtarı; de Lecea–Sakurai–Yanagisawa–Mignot hattının oreksin keşfi ve narkolepsi çözümü; Walker–Stickgold, Rasch–Born, Tononi–Cirelli çizgilerinin bellek ve sinaps fiziği; glymphatik dalgalar ve kapalı çevrim düzenekleri… Uykunun tarihi, bilimde farklı dillerin aynı geceyi anlatma biçimleridir.

XVII. Açık kalan kapılar

Uyku neden iki ayrı krallık (REM/NREM) gibi örgütlenmiştir? Neden bazı anılar gecede güçlenirken bazıları budanır? Hangi özelleşmiş ağ mimarileri, insan türüne özgü uyku fenomenlerini üretir? Bu soruların yanıtları, yeni nesil devre-çözünür araçlar, nüfus temelli uzunlamasına veriler ve kronobiyoloji–toplum etkileşiminin daha adil düzenlenişi içinde aranıyor.

1. Aristoteles (MÖ 4. yy). De Somno et Vigilia (Uyku ve Uyanıklık Üzerine).
2. Galenos (2. yy). De Temperamentis ve ilgili risaleler.
3. İbn Sînâ (1025). el-Kânûn fi’t-Tıbb (Tıbbın Kanunu).
4. Thomas Willis (1672). De Anima Brutorum. Londra.
5. Hans Berger (1929). Über das Elektrenkephalogramm des Menschen. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten, 87: 527–570.
6. Constantin von Economo (1930). Sleep as a Problem of Localization. Journal of Neurology and Psychopathology, 11: 313–330.
7. Frédéric Bremer (1935). Cerveau isolé et physiologie du sommeil. Comptes Rendus de la Société de Biologie, 118: 1235–1241.
8. Alfred L. Loomis, E. N. Harvey, G. Hobart (1937). Potential Rhythms of the Cerebral Cortex During Sleep. Journal of Experimental Psychology, 21: 127–144.
9. Nathaniel Kleitman (1939). Sleep and Wakefulness. University of Chicago Press.
10. Walter Rudolf Hess (1949). Nobel Lecture: Sleep and Wakefulness.
11. Giuseppe Moruzzi, Horace W. Magoun (1949). Brain Stem Reticular Formation and Activation of the EEG. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 1: 455–473.
12. Eugene Aserinsky, Nathaniel Kleitman (1953). Regularly Occurring Periods of Eye Motility, and Concomitant Phenomena, During Sleep. Science, 118: 273–274.
13. William Dement, Nathaniel Kleitman (1957). The Relation of Eye Movements During Sleep to Dream Activity. Journal of Experimental Psychology, 53: 339–346.
14. Michel Jouvet (1959). Recherches sur le Sommeil Paradoxal. Archives Italiennes de Biologie, 97: 17–68.
15. Allan Rechtschaffen, Anthony Kales (1968). A Manual of Standardized Terminology, Techniques and Scoring System for Sleep Stages of Human Subjects. UCLA Brain Information Service.
16. J. Allan Hobson, Robert W. McCarley (1977). The Brain as a Dream State Generator: An Activation-Synthesis Hypothesis. American Journal of Psychiatry, 134: 1335–1348.
17. Alexander A. Borbély (1982). A Two-Process Model of Sleep Regulation. Human Neurobiology, 1(3): 195–204.
18. Luis de Lecea, Thomas Kilduff ve ark. (1998). The Hypocretins: Hypothalamus-Specific Peptides with Neuroexcitatory Activity. Nature, 394: 377–381.
19. Takeshi Sakurai ve ark. (1998). Orexins and Orexin Receptors: A Family of Hypothalamic Neuropeptides and G Protein-Coupled Receptors. Cell, 92: 573–585.
20. Seiji Nishino, Brian Ripley ve ark. (2000). CSF Hypocretin-1 Levels in Narcolepsy–Cataplexy. The Lancet, 355: 39–40.
21. Clifford B. Saper, Thomas C. Chou, Thomas E. Scammell (2001). The Sleep Switch: Hypothalamic Control of Sleep and Wakefulness. Trends in Neurosciences, 24(12): 726–731.
22. Matthew P. Walker, Robert Stickgold (2004). Sleep-Dependent Learning and Memory Consolidation. Neuron, 44(1): 121–133.
23. Giulio Tononi, Chiara Cirelli (2006). Sleep Function and Synaptic Homeostasis. Sleep Medicine Reviews, 10(1): 49–62.
24. American Academy of Sleep Medicine (AASM) (2007 ve güncellemeler). The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events.
25. Björn Rasch, Christian Büchel, Steffen Gais, Jan Born (2007). Odor Cues During Slow-Wave Sleep Prompt Hippocampal Reactivation and Enhance Memory. Science, 315: 1426–1429.
26. Lulu Xie ve ark. (2013). Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain. Science, 342(6156): 373–377.
27. Hong-Viet V. Ngo ve ark. (2013). Auditory Closed-Loop Stimulation of the Sleep Slow Oscillation. Neuron, 78: 545–553.
28. Nina E. Fultz ve ark. (2019). Coupled Electrophysiological, Hemodynamic, and Cerebrospinal Fluid Oscillations in Human Sleep. Science, 366: 628–631.
29. William J. Herring ve ark. (2016). Suvorexant in Patients with Insomnia: Results from Two 3-Month Randomized Controlled Clinical Trials. Biological Psychiatry, 79: 136–148.
30. Meir H. Kryger, Thomas Roth, William C. Dement (eds.) (2017–). Principles and Practice of Sleep Medicine (6. baskı ve sonrası). Elsevier.
31. Thomas E. Scammell, Elena Arrigoni, Joseph O. Lipton (2020). Neural Circuitry of Wakefulness and Sleep. Neuron, 97(4): 747–765.
32. Angela Markham (2022). Daridorexant: First Approval. Drugs, 82: 601–607.
33. American Academy of Sleep Medicine (AASM) (2023). The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events (güncel baskılar).