1. Tanım ve Genel Özellikler
X kromozomu, insan genomunda cinsiyeti belirleyen iki eşey kromozomundan biridir ve genetik materyalin taşınmasında önemli bir rol oynar. Dişi bireylerde iki adet, erkek bireylerde ise bir adet bulunur. Yapı itibariyle yaklaşık 155 milyon baz çifti uzunluğunda olup, insan hücresindeki DNA’nın yaklaşık %5’ini içerir. X kromozomu, özellikle nörolojik, kas-iskelet ve immün sistemle ilişkili olmak üzere yüzlerce hayati gen içerir.
2. Kadınlarda (XX) Homozigotluk
Dişi bireylerin genotipi genellikle 46,XX şeklindedir. Bu durum, her somatik hücrede iki X kromozomunun bulunduğunu ifade eder. Dolayısıyla kadın bireyler, X kromozomu bakımından homozigot yapıdadır.
Ancak her iki X kromozomunun da aktif olması, gen dozu açısından dengesizlik oluşturabileceği için embriyonal gelişimin erken evrelerinde bu denge X kromozomu inaktivasyonu (XCI) yoluyla sağlanır. Lyon hipotezi olarak bilinen bu mekanizmada, rastgele seçilen bir X kromozomu epigenetik yollarla susturularak Barr cisimciği adı verilen heterokromatik yapıya dönüşür. Bu olay hücreden hücreye değişiklik gösterdiği için kadınlar mozaik gen ekspresyonuna sahiptir.
Not: Her hücrede rastgele bir X kromozomunun inaktive edilmesi, X’e bağlı bazı hastalıklarda fenotipik çeşitliliğin temel nedenlerinden biridir.
3. Erkeklerde (XY) Hemizigotluk
Erkek bireyler, genetik olarak 46,XY karyotipe sahiptir. Bu durum, erkeklerin bir adet X ve bir adet Y kromozomu taşıdığı anlamına gelir. Erkeklerde yalnızca bir X kromozomu bulunduğu için bu kromozom üzerinde yer alan genlerin çoğu için hemizigot bir durum söz konusudur.
Bu, şu anlama gelir: Erkekte X kromozomu üzerindeki genin yalnızca bir kopyası bulunduğundan, o gende bir mutasyon mevcutsa telafi edecek ikinci bir kopya bulunmamaktadır. Bu da X’e bağlı kalıtılan hastalıkların erkeklerde fenotipik olarak çok daha belirgin olmasına neden olur. Örnek olarak hemofili A, Duchenne musküler distrofi ve renk körlüğü gibi hastalıklar gösterilebilir.
4. X’e Bağlı Kalıtım ve Klinik Yansımalar
X kromozomunun homozigot ya da hemizigot şekilde taşınması, bazı hastalıkların kalıtım şeklini doğrudan etkiler:
- X’e bağlı çekinik hastalıklar:
- Kadınlar taşıyıcı olabilir (heterozigot durumda hastalık semptom göstermeyebilir).
- Erkeklerde genin yalnızca bir kopyası bulunduğundan hastalık doğrudan ortaya çıkar.
- X’e bağlı dominant hastalıklar:
- Kadınlarda hem heterozigot hem homozigot durumda etkili olabilir.
- Erkeklerde genellikle daha ağır seyreder ve bazı hastalıklarda yaşamla bağdaşmayabilir.
- X kromozomu inaktivasyonunun etkileri:
- Kadınlarda taşıyıcılık durumunda hastalık hafif veya segmental mozaik şekilde ortaya çıkabilir.
- Bu durum Lyonizasyon’un hücrelerdeki dağılımına bağlı olarak değişkenlik gösterir.
5. Y Kromozomuyla Karşılaştırmalı Genetik Bakış
Y kromozomu, genetik açıdan oldukça sınırlı bir içeriğe sahiptir (yaklaşık 60 gen) ve büyük ölçüde erkek cinsiyetinin gelişiminden sorumludur. Buna karşılık X kromozomu, vücutta pek çok sistemle ilişkili genleri taşıdığından, onun bozuklukları yalnızca cinsiyet özelliklerini değil, sistemik hastalıkları da etkileyebilir.
Örnek: Turner Sendromu (45,X) — X kromozomunun eksikliğiyle ilişkili; büyüme geriliği, infertilite ve kardiyovasküler anomalilerle karakterizedir.
6. Epigenetik Düzenlemeler ve İfade Profilleri
X kromozomu inaktivasyonu yalnızca genetik değil, aynı zamanda epigenetik süreçler tarafından da kontrol edilir. İnaktive edilen X kromozomu üzerinde:
- DNA metilasyonu artar,
- Histon modifikasyonları (H3K27me3 vb.) meydana gelir,
- XIST (X-inactive specific transcript) adlı uzun kodlamayan RNA ekspresyonu artar.
Bu epigenetik işaretler sayesinde kromatin yapısı kondense hale gelir ve transkripsiyona kapalı kalır.
7. Klinik ve Genetik Sonuçlar Açısından Önemi
- X kromozomunun tek kopya olarak taşınması (hemizigotluk), genetik hastalıkların kalıtımında kritik rol oynar.
- X kromozomu hastalıklarının tanısı, prenatal genetik testler, dizi analizi ve epigenetik profilleme yöntemleriyle mümkündür.
- Tedavi ve izlem planları, X üzerindeki genin ekspresyon düzeyine ve bireyin cinsiyetine göre farklılık gösterir.
Keşif
1. İlk Gözlemler ve Tanımlamalar (1890’lar)
- 1890 yılında Hermann Henking, erkek çekirge hücrelerinde mitoz sırasında diğer kromozomlardan farklı bir şekilde davranan “ekstra bir kromozom” fark etti. Bu yapıya “X elementi” adını verdi, çünkü fonksiyonunu henüz bilmiyordu ve “bilinmeyen” anlamında “X” harfini kullandı.
Bu, literatürde X kromozomunun ilk tanımı olarak kabul edilir.
- Ancak Henking, bu “X elementi”nin kalıtsal bir kromozom olup olmadığından emin değildi. Bu nedenle keşfi, yalnızca morfolojik gözleme dayanıyordu.
2. X Kromozomunun Kalıtsal Rolünün Aydınlatılması (1900’ler)
- 1902 yılında Clarence Erwin McClung, Henking’in “X elementi” olarak adlandırdığı yapının aslında bir eşey kromozomu olduğunu ileri sürdü. McClung, bu kromozomun cinsiyetin belirlenmesinde rol oynadığını ve dişi bireylerin iki X, erkek bireylerin ise bir X ve bir farklı kromozom taşıdığını öne sürdü.
Bu dönemde X kromozomu, “aksesuar kromozom” veya “ekstra kromozom” terimleriyle de anılıyordu.
3. Genetik Fonksiyonunun Tanımlanması (1910’lar)
- 1910 yılında Thomas Hunt Morgan, Drosophila (sirke sineği) üzerinde yaptığı çalışmalarda ilk X’e bağlı genetik özelliği keşfetti: göz rengi mutasyonu.
- Morgan, bu özelliğin sadece erkek bireylerde baskın şekilde ortaya çıktığını ve X kromozomu ile bağlantılı olduğunu gösterdi.
Bu, X’e bağlı kalıtımın deneysel olarak ilk gösterimidir ve aynı zamanda kromozom teorisinin genetik ile doğrudan bağlantısını ispatlayan dönüm noktasıdır.
- Morgan, bu çalışmaları sayesinde 1933 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü‘ne layık görüldü.
4. Moleküler ve Sitogenetik Aşamalar (20. yüzyıl ortası ve sonrası)
- 1949: Murray Barr ve Ewart Bertram, dişi kedilerin nöron çekirdeklerinde koyu renkli, yoğun kromatin yapısı gözlemlediler – bu yapıya sonradan “Barr cisimciği” adı verildi. Bu yapı, inaktive edilmiş X kromozomu olarak tanımlanacaktı.
- 1961: Mary F. Lyon, “X kromozomu inaktivasyonu” hipotezini geliştirdi (Lyon Hipotezi). Bu teori, kadın hücrelerinde rastgele bir X kromozomunun epigenetik olarak susturulduğunu öne sürüyordu.
İleri Okuma
- Lyon, M.F. (1961). Gene action in the X-chromosome of the mouse. Nature, 190(4773), 372–373.
- Ohno, S. (1967). Sex Chromosomes and Sex-Linked Genes. Springer-Verlag.
- Brown, C.J., & Willard, H.F. (1994). The human X-inactivation center is composed of distinct domains that spread in a discontinuous fashion. Cell, 76(1), 51–61.
- Carrel, L., & Willard, H.F. (2005). X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females. Nature, 434(7031), 400–404.
- Balaton, B.P., Cotton, A.M., & Brown, C.J. (2015). Derivation of consensus inactivation status for X-linked genes from genome-wide studies. Biology of Sex Differences, 6(1), 1–14.
- Disteche, C.M. (2016). Dosage compensation of the sex chromosomes and autosomes. Seminars in Cell & Developmental Biology, 56, 9–18.