Yüksükotunun mor çiçekleri, Ortaçağ’da şifalı ot toplamayı bir tür hüner sayan köylü bilgeliklerinin arasında dolaşırdı; ama asıl sahneye çıkışı 18. yüzyılın sonlarında, Birminghamlı hekim William Withering’in sistematik gözlemleriyle olur. Withering’in titiz notları, “dropsy” diye anılan ödemli hastalarda Digitalis yapraklarının tuhaf ama tekrarlanabilir bir etkisi olduğunu söyler: nabız yavaşlar, idrar artar, nefes darlığı hafifler. İşin büyüsü, bitkinin “iyi geldiği” söylencesinden çok, tekrarlanabilirlik ve doz-ayarlaması fikridir; eczacılık ile klinik arasında bir köprü kurulur ve kalp glikozitlerinin uzun hikâyesi fiilen başlar.

19. yüzyılın ortalarında, eczacıların elinde imbikler, çözücüler ve kristaller vardır; ama bitkinin “hakiki” etkili maddesi bir türlü tek başına yakalanamaz. 1869’da Fransız eczacı Claude-Adolphe Nativelle, yüksükotundan yüksek derecede arıtılmış bir fraksiyonu “digitalin” adıyla duyurur. Bu “digitalin” aslında tek bir bileşik değil, kardenolid adı verilen etkili maddelerin bir karışımıdır; yine de o güne dek görülmemiş bir standartlaşma ufku açar. Nativelle’in şişeleri eczanelere girdiğinde, Digitalis artık yalnızca bir bitki değil, belli aralıklarla dozlanabilen bir ilaç ailesidir.

Bilim tarihi bazen tek bir laboratuvarın belirleyici hamlesini bekler. 1875’e gelindiğinde Strasbourg’daki genç farmakolog Oswald Schmiedeberg, digitalin sisinden sıyrılıp tek bir bileşiği—bugün bildiğimiz adıyla digitoksin—ayrı bir varlık olarak masaya koyar. Schmiedeberg’in yaptığı, bitkisel özütlerin tesadüfî faydasını kimyasal bireyselliğe tercüme etmektir; kâşiflik burada yalnız ayırma tekniğinde değil, “bir molekül – bir etki” fikrini cesurca savunmasındadır. Bu andan itibaren “kalp glikoziti” belirsiz bir şurup olmaktan çıkıp moleküler bir faile dönüşür.

İzleyen on yıllarda sahneye birkaç kilit isim daha girer. Freiburg’da kimyager Hermann Kiliani, glikozitlerin şeker kısmını aydınlatan yöntemler geliştirir; bugün eğitim kitaplarında “Keller–Kiliani reaksiyonu” diye anılan renk testleri, kardeno­lidlerin analitiğini standartlaştırır. Sterol kimyasının dev ismi Adolf Windaus, 1920’lerin ortasında glikozitlerin steroidal çekirdeğinin mimarisini çözmeye katkı verir; kardenolid halkasının (beş üyeli lakton) detayları ve halkaya bağlı şeker zincirlerinin (digitoksozlar) bağlanış biçimi böylece yavaş yavaş belirir. Kimyasal yapı netleştikçe, klinik gözlemlerdeki “pozitif inotropi, negatif kronotropi ve dromotropi” gibi kavramlar da Na⁺/K⁺-ATPaz üzerinden anlaşılabilir bir fiziolojiye bağlanır.

1930’larda sahneye bu ailenin bir başka üyesi, digoksin, Burroughs Wellcome araştırmacısı Sydney Smith’in Digitalis lanata’dan izolasyonu ile girer. Digoksin ile digitoksinin kaderleri bundan sonra sürekli karşılaştırılır: Biri daha hidrofilik ve renal yolla daha hızlı atılır; diğeri daha lipofilik, yüksek protein bağlanımlı ve uzun yarı ömürlüdür. Klinik, bu iki kardeşi farklı hasta tiplerinde farklı nedenlerle tercih etmeyi öğrenir; farmakoloji derslerinde ise öğrenciler, “aynı kapıyı (Na⁺/K⁺-ATPaz) çalan ama farmakokinetik kaderleri farklı iki ilaç” metaforuyla büyür.

Savaşlar biter, laboratuvarlar yeniden kurulur. 1940’ların sonu ve 1950’ler, standardizasyon ve biyoyararlanım tartışmalarının olgunlaştığı bir dönemdir. Radyoimmünoassay gibi ölçüm teknikleri doğmadan önce bile klinisyenler, dar terapötik aralıkla yaşamanın inceliklerini öğrenir: EKG’deki “digitalis etkileri”, hastanın iştahsızlığı, xantopsi anlatıları, elektrolitlerin (özellikle potasyum ve magnezyum) hayati rolü… 1960’larda antikor-temelli ölçümler ve Fab fragmanları (özellikle digoksin için) sahneye çıktığında, toplum artık bu ilaçların hem yaşam kurtaran, hem de ince ayar gerektiren karakterini içselleştirmiştir.

Bilimsel anlatılarda “durgunluk” pek nadir görülür; 20. yüzyılın son çeyreği ve 21. yüzyılın başı, iyon pompalarının yalnızca “pompalar” olmadığını, aynı zamanda sinyal platformları olduğunu gösterir. Na⁺/K⁺-ATPaz’ın Src ailesi kinazlarla ve NF-κB gibi yolaklarla kurduğu ilişkiler, kalp glikozitlerinin biyolojisini düz bir “pozitif inotropi” şemasının dışına taşır. Bu perspektiften bakınca digitoksin, kardiyak bir “mekanik anahtar” olmanın ötesinde, hücresel kaderi (apoptoz, proliferasyon, inflamasyon) belirleyen bir sinyal modülatörü gibi de görünür. Böylece laboratuvar defterlerine yeni başlıklar eklenir: onkojenik sinyal yolları, hipoksi tepkileri (HIF-1α), DNA hasar yanıtı, hatta viral replikasyon basamakları… Kardiyak glikozitlerin antitümör ve antiviral etkilere dair in vitro ve erken in vivo verileri, bir asırlık kalp ilacını ilaç yeniden konumlandırma literatürünün içine çeker.

Klinik sahada ise kalın çizgilerle yazılan gerçek şudur: digitoksin uzun yarı ömürlüdür (yaklaşık bir hafta), yüksek protein bağlanır, enterohepatik dolaşıma uğrar; bu yüzden doz değişiklikleri gecikmeli sonuç verir ve izlem sabır ister. Tam da bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda (renal klirens ağırlıklı digoksine kıyasla) kimi zaman farmakokinetik avantaj sunabilir; ama karaciğer iş yükü ve etkileşimler bu tabloya yeni denklemler ekler. Klinik özelleşir, kılavuz algoritmaları kişiselleşir; kimi ülkelerde tedarik zincirleri digitoksini bir süre gölgeye iter, kimi merkezlerde ise deneyimli ekipler onunla çalışmayı sürdürür.

Ve bu hikâyenin güncel sayfaları hâlâ yazılıyor. HFrEF zemininde, modern kılavuz tedavilerine eklenen digitoksinin mortalite ve hastaneye yatış bileşik sonlanımları üzerindeki etkisini değerlendiren büyük çalışmalar, 2020’lerin ortasında yeniden gözlerin bu moleküle çevrilmesine yol açtı. Klinik istatistiklerin kurak cümleleri, aslında eski bir kahramanın sahneye güncellenmiş bir rolle dönebileceğini ima eder. Paralel kolda, kanser biyolojisi laboratuvarlarında NF-κB baskılanması, mitokondriyel yolların tetiklenmesi ve reaktif oksijen türlerinin yönetimi üzerinden digitoksinin antitümör etkileri irdelenir; viroloji masalarında ise koronavirüsler başta olmak üzere, çeşitli solunum yolu virüslerinde kalp glikozitlerinin giriş-sonrası basamaklara etki eden geniş spektrumlu inhibitörler olabileceğine dair veriler birikir. Bütün bunlar klinik pratiğe “yarın sabah” değil belki, ama dikkatli tasarlanmış denemeler ve biyobelirteç odaklı seçilmiş hasta grupları eşliğinde girebilecek sinyallerdir.

Elbette bir bilim hikâyesi, kâşifler olmadan eksik kalır. Bu yolculukta Withering taşları döşedi; Nativelle karışımı damıttı; Schmiedeberg tek bir molekülü sahneye çıkardı ve “digitoksin” kimliğe kavuştu. Kiliani, şekerlerin sırlarını açtı; Windaus, sterol çekirdeğinin mimarisini yerleştirdi. Sydney Smith, kardeş bileşik digoksini izole ederek aileyi genişletti. Klinik cephesinde James Mackenzie, atriyal fibrilasyonu tanımlayarak hedefe ışık tuttu; Arthur Robertson Cushny, farmakolojik etkilerin fiziolojik temellerini çizdi. Kimya ile klinik, eczane ile koğuş, bitki ile pompa arasında gidip gelen bu uzun diyaloğun adı digitoksin oldu.

Bugün yüksükotu tarlasına bakan biri, mor haznenin içine eğilmiş arıların telaşını görür; farmakoloğun baktığı yerde ise Na⁺/K⁺-ATPazın dış yüzeyinde bekleyen bir kardenolid silueti vardır. O siluet, iki yüzyıldır kalp atımlarının ritmini değiştirmekle kalmaz; hücrenin tepkilerini, sinyallerini ve kaderini de bir tutam kimya ile yeniden yazar. Digitoksinin keşif tarihini “tamamlanmış” sanmak, bu yüzden, bu hikâyenin doğasına aykırıdır: keşif burada bir olay değil, süren bir süreçtir; bitki, molekül ve insan arasında yazılmaya devam eden bir süreç.

1. Withering, W. (1785). An Account of the Foxglove and Some of its Medical Uses: with Practical Remarks on Dropsy, and Other Diseases. Birmingham: M. Swinney; J. & J. Robinson.
2. Nativelle, C.-A. (1869). Sur la digitaline, principe actif du Digitalis. Journal de Pharmacie et de Chimie, 50, 5–24.
3. Schmiedeberg, O. (1875). Ueber das Digitoxin, den wirksamen Bestandteil der Digitalis. Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie (Naunyn-Schmiedeberg’s), 4, 1–24.
4. Kiliani, H. (1890). Ueber die Zucker der Digitalisglykoside und die Keller–Kiliani-Reaktion. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 23, 1192–1201.
5. Windaus, A. O. R. (1925). Beiträge zur Chemie der Sterine und der Digitalisstoffe. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 444, 1–30.
6. Smith, S. (1930). LXXII. Digoxin, a new digitalis glucoside. Journal of the Chemical Society (Resumed), 508–510.
7. Smith, T. W. (1988). Digitalis—Mechanisms of Action and Clinical Use. New England Journal of Medicine, 318(6), 358–365.
8. Hauptman, P. J.; Kelly, R. A. (1999). Digitalis. Circulation, 99(9), 1265–1270.
9. Rathore, S. S.; Curtis, J. P.; Wang, Y.; Bristow, M. R.; Krumholz, H. M. (2003). Association of Serum Digoxin Concentration and Outcomes in Patients with Heart Failure. JAMA, 289(7), 871–878.
10. Sneader, W. (2005). Drug Discovery: A History. Chichester: Wiley.
11. Dobler, S.; Petschenka, G.; Pankoke, H. (2011). Coping with toxic plant compounds—the insect’s perspective on iridoid glycosides and cardenolides. Phytochemistry, 72(13), 1593–1604.
12. Whayne Jr., T. F. (2018). Clinical Use of Digitalis: A State of the Art Review. American Journal of Cardiovascular Drugs, 18(6), 427–440.
13. Brunton, L. L.; Hilal-Dandan, R.; Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill Education.
14. Katzung, B. G.; Trevor, A. J. (2021). Basic & Clinical Pharmacology. 15th ed. New York: McGraw-Hill Education.
15. Škubník, J.; Pavlíčková, V.; Rimpelová, S. (2021). Repurposing Cardiac Glycosides: Drugs for Heart Failure Find New Application in Cancer Therapy. Biomolecules, 11(9), 1241.
16. Souza e Souza, K. F. C.; et al. (2021). Na⁺/K⁺-ATPase as a Target of Cardiac Glycosides for Respiratory Virus Infections. Frontiers in Pharmacology, 12, 624704.
17. European Society of Cardiology (ESC). (2020). 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation (developed with EACTS). European Heart Journal, 42(5), 373–498.
18. European Society of Cardiology (ESC). (2021). 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal, 42(36), 3599–3726.
19. European Society of Cardiology (ESC). (2023). Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for Heart Failure. European Heart Journal.
20. European Society of Cardiology (ESC). (2024). 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. European Society of Cardiology.
21. Zhan, Y.; Wang, R.; Huang, C.; et al. (2024). Digitoxin inhibits intrahepatic cholangiocarcinoma cell properties via the NF-κB/ST6GAL1 axis. Oncology Reports, 52(2), 103.
22. Bavendiek, U.; Großhennig, A.; Schwab, J.; et al.; DIGIT-HF Study Group. (2025). Digitoxin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. New England Journal of Medicine, 393(9), 1155–1165.
23. Lim, G. B. (2025). Benefit of digitoxin therapy for HFrEF. Nature Reviews Cardiology, 22, 789–790.
24. NIH PubChem. (süregiden). Digitoxin (CID: 441207). Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi.
25. Medscape Emedicine. (süregiden). Digitalis Toxicity—Overview, Workup, Treatment & Management. Medscape Reference.