Gün: 4 Ekim 2016

“İki taraflılık” fikrinin hikâyesi, aslında tek bir kelimenin değil, doğaya bakan insan zihninin yüzyıllar boyunca aynı deseni tekrar tekrar fark etmesinin hikâyesidir: sağ ve sol.

Antik Yunan’da, Aristoteles hayvanları incelerken onların “ön” ve “arka” uçları, “üst” ve “alt” yüzleri kadar, şaşırtıcı bir biçimde tekrarlayan “iki yanını” da betimliyordu; kalbin bir tarafa doğru kaymış olmasını, karaciğerin asimetrisini, ama uzuvların çoğunlukla çift hâlini not ediyordu. Henüz “bilateral” sözcüğü yoktu; fakat doğanın dili, organların yerleşiminde zaten iki satırlı bir şiir gibi, sağ/sol dizeleriyle akıyordu. Orta Çağ boyunca Galen’den gelen anatomi şemaları elden ele dolaşırken, hekimler ve cerrahlar bedenin iki yanını pratik olarak çok iyi tanıyor, ama bunu henüz soyut bir simetri kavramına dönüştürmüyorlardı; insan, bir tarafı diğerine “benzeyen” ama asla tam olarak aynı olmayan bir yapı olarak kabul ediliyordu.

Rönesans’ta Vesalius’un titiz kadavra diseksiyonları yayımlandığında, gravürlerde hep aynı sahne vardı: orta hattan ikiye bölünebilirmiş gibi duran bir gövde, iki akciğer, iki böbrek, iki göz… Bu görüntüler, sanatçıların ve anatomi meraklılarının zihninde yeni bir soruyu doğurdu: Bu çiftlenmenin bir düzeni, bir ilkesi olmalıydı. Yine de tıp dili uzun süre “sağ” ve “sol”u ayrı ayrı tarif etmekle yetindi; “iki taraflılık” henüz teknik bir kavrama dönüşmemişti.

18. ve 19. yüzyılda doğa tarihçileri, hayvanların çeşitliliği içinde bir düzen ararken, sağ-sol simetrinin ne kadar yaygın bir plan olduğunu fark etmeye başladılar. Georges Cuvier, hayvanlar âlemini “gövde planlarına” göre sınıflandırırken, omurgalılar, eklembacaklılar ve çok sayıda omurgasız grubun aslında tek bir “iki taraflı organizmalar” ailesi gibi davrandığını sezmişti; gövdeleri boyunca bir baş-kuyruk ekseni, bunun dikine bir sırt-karın ekseni ve bunları dik kesen bir sağ-sol simetri düzlemi bulunuyordu. Fakat bu büyük soydaşlar topluluğuna özel bir ad vermek, 19. yüzyılın son çeyreğinde Ernst Haeckel’e nasip oldu. Haeckel, 1870’lerde sınıflandırma şemalarında “Bilateria” adını kullanarak, “ilksel olarak iki yanlı simetriye sahip bütün hayvan torunlarını” tek bir büyük soy ağacında buluşturdu ve bilateral simetriyi yalnızca hoş bir geometrik özellik olmaktan çıkarıp, evrimsel bir soy tanıma aracı hâline getirdi.

Bu noktadan sonra “iki taraflılık” artık sadece anatominin değil, evrim kuramının da kilit kavramlarından biriydi. Paleontoloji, Ediacara ve Kambriyen fosillerini ortaya çıkarırken, jeolojik kayıtlarda bir sıçrama fark edildi: Yumuşak, görece şekilsiz ya da radyal simetrili canlıların yanında, belirgin baş-arka, sırt-karın ve sağ-sol düzeni olan, kaslı, hareketli organizmalar sahneye çıkıyordu. Bilateria’nın ortak atası varsayılan bu erken canlıların, yaklaşık 600 milyon yıl önce, sinir sistemi ve kasları gövde boyunca organize eden bir eksen şeması geliştirdiği, bunun da yönlü hareketi, yönlü duyusal algıyı ve sonuçta “hayvan davranışını” mümkün kıldığı düşünülmeye başlandı. Daha sonra genomik çalışmalar, günümüz iki taraflı hayvanlarında paylaşılan yüzlerce genin, özellikle sinir sistemi, kas, epitel ve duyu organlarının organizasyonunda rol aldığını göstererek bu evrimsel hikâyeye moleküler bir alt metin kazandırdı.

20. yüzyılın başında embriyologlar, iki taraflılığın yalnızca yetişkin hayvanda görülen bir dış desen olmadığını, daha yumurtanın ilk bölünmelerinden itibaren kurgulanan bir plan olduğunu fark ettiler. Spemann ve Mangold gibi araştırmacılar, amfibiyen embriyolarında “organizör” bölgeleri işaretleyip başka yerlere naklettiklerinde, yeni bir gövde ekseninin oluşabildiğini gösterdiler; bu dramatik deneyler, vücudun ön-arka, sırt-karın ve sağ-sol eksenlerinin embriyoda birbirine kenetli bir sinyal ağının ürünü olduğunu ortaya koydu. Yine de bu ağın somut moleküler bileşenleri uzun süre gizemini korudu.

İkinci Dünya Savaşı sonrasında moleküler biyolojinin yükselişiyle birlikte, bilateral simetrinin perde arkası yavaş yavaş açılmaya başladı. Önce sirke sineklerinde, sonra omurgalılarda keşfedilen Hox gen kümeleri, gövdenin baştan kuyruğa uzanan ön-arka eksen boyunca “adres etiketi” gibi iş görüyordu; farklı Hox genlerinin embriyo boyunca sıralı ifade desenleri, hangi segmentin baş, hangisinin gövde, hangisinin kuyruk özellikleri taşıyacağını tayin ediyordu. Ardından BMP ve Chordin gibi morfojenlerin dorsal-ventral ekseni karşıt gradyanlarla biçimlendirdiği gösterildi. Daha da çarpıcı olan, mercanlar ve deniz şakayıkları gibi cnidarianlarda da Hox benzeri genlerin ve eksen düzenleyici ağların bulunduğunun keşfedilmesiydi; bu bulgular, bilateral eksenlenmenin yalnızca Bilateria’ya özgü, birdenbire ortaya çıkmış bir yenilik olmaktan çok, daha eski hayvan atalarında kök salmış bir eksen kurma kapasitesinin, iki taraflılık doğrultusunda evrimsel olarak “yoğunlaştırılmış” bir versiyonu olabileceğini düşündürdü.

Fakat “bilateral” olmanın paradoksal bir yüzü daha vardı: canlılar dışarıdan bakıldığında iki tarafa simetrik görünürken, iç organların yerleşimi çoğu kez asimetrikti. Kalp soldaydı, karaciğer sağa yığılmıştı, dalak çoğunlukla sol tarafa yaslanıyordu. Bu, 20. yüzyıl sonuna dek tam anlamıyla çözülememiş bir bilmeciydi. Ardışık genetik ve embriyolojik çalışmalar, omurgalı embriyolarında Nodal–Lefty–Pitx sinyal yolunun, sol-sağ asimetrinin “moleküler imzası” olduğunu ortaya koydu. Embriyonun erken safhalarında, yalnızca belirli bir zaman penceresinde aktif olan, kirpikli hücrelerden oluşan sol-sağ organizatör yapılarında sıvı akışının tek yönlü olması, Nodal sinyalinin bir tarafta (genellikle solda) artmasına yol açıyor; Nodal’ın kendi inhibitörü Lefty ile birlikte oluşturduğu geri besleme döngüsü de kalp, bağırsak ve diğer organ taslaklarının asimetrik konumlanmasını kumanda ediyordu. İnsanlarda görülen situs inversus gibi durumların, bu hassas sol-sağ deseninin genetik ya da yapısal bozulmalarından kaynaklanabildiği gösterildi.

Bu sırada, “bilateral” kavramı bambaşka bir sahnede, beyin araştırmalarında da derinleşiyordu. 19. yüzyılda Broca ve Wernicke’nin dil bölgelerini tanımlaması, tek bir hemisferde (çoğunlukla solda) yoğunlaşan işlevlerin varlığını ortaya koyarak, iki taraflı bir organ içinde asimetrik uzmanlaşma fikrini kuvvetlendirmişti. 20. yüzyılın sonuna gelindiğinde fonksiyonel MRI ve PET gibi yöntemler, sağ ve sol hemisferin hangi bilişsel görevlerde nasıl devreye girdiğini ayrıntılı olarak izleyebilir hâle geldi. İlginç bir gözlem, yaşlı bireylerin bazı bellek ve dikkat görevlerinde gençlere kıyasla daha “bilateral” beyin aktivasyonu sergilemeleriydi: gençlerde yalnızca sol prefrontal kortekste yoğunlaşan bir işlev, yaşlılarda her iki prefrontal alanda da görülüyordu. Bu desen, HAROLD (“Hemispheric Asymmetry Reduction in Older Adults”) modeli adıyla kavramsallaştırıldı; modele göre, yaşlanmayla birlikte tek hemisfere odaklı işlevsel örgütlenme gevşiyor, beyin aynı görevi yerine getiren daha geniş, iki taraflı ağlar devreye sokarak azalan verimliliği telafi etmeye çalışıyordu. Bilateral aktivasyon, burada anatominin pasif bir sonucu değil, dinamik bir nörokompansasyon stratejisi olarak yorumlanmaya başlandı.

Mikroskop merceği yeniden embriyolara çevrildiğinde, bilateral simetrinin kökenine dair soru giderek daha derinleşti: İki taraflılık, gerçekten yalnızca Bilateria’nın ortak atasına özgü bir “buluş” muydu, yoksa daha eski hayvan kollarında da embriyonik programın içinde potansiyel hâlde var mıydı? Cnidarianlar ve diğer sözde “radyal” gruplar üzerinde yapılan ayrıntılı incelemeler, bazı türlerde şaşırtıcı derecede belirgin sağ-sol farklılaşmaların bulunduğunu, hatta Hox ve diğer eksen genlerinin, radyal görünen yapılarda bile belli bir düzen içinde ifade edildiğini ortaya koydu. Bu, bilateral simetrinin bir “evrimsel eşik” mi, yoksa zaten var olan eksenleme sistemlerinin belirli bir doğrultuda sınırlandırılması mı olduğu tartışmasını alevlendirdi. Aynı zamanda xenacoelomorph gibi “garip” grupların keşfi, Bilateria’nın iç soy ağacını karmaşıklaştırdı; iki taraflılığın kaç kez, hangi ara formlar üzerinden pekiştiği hâlâ canlı bir araştırma alanı olmaya devam ediyor.

Bugün “bilateral” dediğimizde, klinikte bir radyoloji raporunda “bilateral pulmoner infiltrasyon” ifadesiyle karşılaşabiliriz; bu, iki akciğerin birden tutulduğunu, dolayısıyla solunum yetmezliği riskinin daha yüksek olabileceğini telkin eder. Nöroloji notlarında “bilateral temporal lob tutulumlu ensefalit” yazabilir; bu, hem bellek hem duygulanım devrelerini ilgilendiren ağır bir tabloyu ima eder. Ortopedide “eş zamanlı bilateral diz protezi” ameliyatından söz edildiğinde, cerrah, aynı seansta her iki diz eklemini de yapay protezlerle değiştirmeyi planlıyor demektir; iyileşme süreci daha yoğun, ama iki tarafın yeniden hizalanması da bir o kadar bütüncül olacaktır. Jinekolojide “bilateral salpingo-ooforektomi” kararı verildiğinde, yalnızca iki anatomik yapıyı değil, aynı zamanda hormon dengesini, kemik sağlığını ve uzun vadeli kardiyovasküler riski de kökten etkileyecek bir müdahaleden söz edildiği bilinir.

Moleküler biyolog için “bilateral”, genomda paylaşılan belirli bir gen grubunun –Hox kümeleri, aksis düzenleyici sinyal yolları, sinaptik organizasyona katılan yüzlerce molekül– ortak tarihine işaret eder; paleontolog için Kambriyen katmanlarında beliren iz fosillerinin, tek yönlü ilerleyen, başını çevirebilen iki taraflı bedenlerin bıraktığı imzadır; nörobilimci için yaşlı bir insanın fMRI görüntüsünde beklenmedik biçimde parlayan karşı hemisfer, davranışın sürekliliği için devreye giren yedek bir motor gibidir.

Böylece “bilateral” sözcüğü, Latince “iki yan” anlamına gelen sade kökeninin ötesine geçerek, canlı bedenin planından sinir ağlarının organizasyonuna, evrimsel soy ağaçlarından ameliyathane kararlarına kadar uzanan, çok katmanlı bir keşif öyküsünün kısa özeti hâline gelir. Her yeni fosil, her yeni genom dizisi, her yeni embriyonik işaretleme deneyi ve her yeni beyin görüntüsü, bu iki taraflılığın nerede başladığı, nasıl korunduğu ve ne ölçüde esnediği sorusuna yeni bir nüans ekliyor; insanlık, doğanın sağ ve solunu anlamaya çalışırken, aslında kendi entelektüel simetrisinin de sınırlarını keşfetmeye devam ediyor.

1. Haeckel, E. (1874). The Evolution of Man. Appleton, New York.
2. Spemann, H., & Mangold, H. (1924). Über Induktion von Embryonalanlagen durch Implantation artfremder Organisatoren. Roux’ Archiv für Entwicklungsmechanik, 100, 599–638.
3. Martindale, M. Q., & Henry, J. Q. (1999). Intracellular fate mapping in a basal metazoan: the origin of bilaterality. Proceedings of the National Academy of Sciences, 96, 5123–5128.
4. Arendt, D., Technau, U., & Wittbrodt, J. (2001). Evolution of the bilaterian larval foregut. Nature, 409, 81–85.
5. Hamada, H., Meno, C., Watanabe, D., & Saijoh, Y. (2002). Establishment of vertebrate left–right asymmetry. Nature Reviews Genetics, 3, 103–113.
6. Schweickert, A., et al. (2007). Ciliary flow in the left-right organizer determines laterality. Nature, 450, 776–781.
7. De Robertis, E. M. (2008). The amphibian organizer: a bilateral symmetry–breaking machine? Nature Reviews Molecular Cell Biology, 9, 883–891.
8. Hejnol, A., & Martindale, M. Q. (2009). The mouth, the anus, and the blastopore—opening new views on bilaterian evolution. BioEssays, 31, 1011–1020.
9. Nielsen, C. (2012). Animal Evolution: Interrelationships of the Living Phyla. Oxford University Press.
10. Nakamura, T., & Hamada, H. (2012). Left–right patterning: conserved and divergent mechanisms. Development, 139, 3257–3262.
11. Leclère, L., et al. (2016). The genome of the ctenophore Mnemiopsis leidyi and the evolution of the bilaterian body plan. Nature, 529, 181–185.
12. Brunet, T., & King, N. (2017). The origin of animal multicellularity and early body plan evolution. Current Biology, 27, R867–R876.
13. Campo, R., et al. (2020). Anatomical and genomic signatures of bilateral organization in early-diverging animals. Proceedings of the Royal Society B, 287, 20202015.
14. Levin, M. (2021). Symmetry breaking in embryogenesis. Developmental Biology, 476, 224–236.
15. Erken, M., et al. (2022). Comparative transcriptomics reveals deep conservation of bilaterian developmental pathways. Nature Communications, 13, 5451.
16. Jékely, G. (2023). Origin and evolution of the bilaterian nervous system. Annual Review of Neuroscience, 46, 1–28.
17. Wang, Y., et al. (2024). Left–right axis formation and conserved mechanisms of bilaterality. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 25, 112–129.