Hipoksi

---

1. Antik Çağ’dan 17. Yüzyıla: “Hava”nın Gizemi

Antik Çağ – Orta Çağ: Solunum ve yaşam arasındaki bağ, Hipokrat ve Galenos döneminden beri biliniyordu, ancak “hava”nın içeriği tamamen bir muammaydı. Canlıların yaşaması için gereken şeyin “havanın bütünü” mü yoksa “belirli bir parçası” mı olduğu bilinmiyordu.

1643 – Evangelista Torricelli: Torricelli, cıvalı barometreyi icat ederek atmosferik basıncı ilk kez ölçtü ve “Havanın okyanusunun dibinde, element havasının içinde yaşamakta olduğumuzu” ifade etti. Bu, yüksek rakımda basıncın düşeceği fikrinin temelini attı.

1648 – Blaise Pascal: Basıncın rakım ile ters orantılı olarak düştüğünü matematiksel olarak tanımladı.

1654 – Otto von Guericke: Magdeburg yarım küreleri deneyiyle atmosferik basıncın muazzam kuvvetini gösterdi.

---

2. 1660’lar: Vakum, Hayvanlar ve “Havasızlık”ın Ölümcüllüğü

1660 – Robert Boyle ve Robert Hooke: Hooke’un tasarladığı vakum pompası (Boyle-Hooke pompası) ile ilk sistematik “havasız ortam” deneyleri yapıldı. Boyle, bu pompada kuşları (bülbül, serçe) ve fareleri düşük basınca maruz bıraktı. Hayvanlar önce sersemledi, sonra konvülsiyon geçirdi ve öldü; hava geri verildiğinde ise kısa süreli maruz kalanlar iyileşti. Bu, düşük basıncın/oksijenin yokluğunun canlılar için öldürücü olduğunun ilk deneysel kanıtıydı.

1661 – Robert Boyle: Bir mum ile bir farenin, hava çekilince aynı anda öldüğünü gözlemledi; bu, solunum ile yanmanın aynı “hava”ya bağlı olduğunu düşündürdü.

1665 – Robert Hooke: Kendi üzerinde deney yaparak yaklaşık 2400 metre rakıma denk düşen düşük basınçlı bir odada bulundu.

---

3. 1770’ler: Oksijenin Keşfi – “Ateş Havası” ve “Can Havası”

1771-1772 – Carl Wilhelm Scheele: İsveçli eczacı Scheele, oksijeni ilk izole eden kişi oldu. Ona “ateş havası” (fire-air) adını verdi, ancak bulgularını 1777’ye kadar yayınlayamadı.

1 Ağustos 1774 – Joseph Priestley: Cıva oksidi ısıtarak oksijeni üretti. Mum alevinin bu gazda şiddetle yandığını ve bir farenin normal havadaki sürenin dört katı yaşadığını gözlemledi. Kendisi de denediğinde “göğsümde garip bir hafiflik hissettim” diye yazdı. Phlogiston teorisi bağlılığıyla ona “dephlogisticated air” (phlogistondan arındırılmış hava) adını verdi.

1775 – Antoine-Laurent Lavoisier: Priestley’in bulgularından haberdar olduktan sonra oksijeni tekrar üretti. Ona “oxygine” (asid yapıcı) adını verdi ve yanma ile solunumun bu gazı tükettiğini, karbondioksit ürettiğini gösterdi. Böylece modern kimyanın ve solunum fizyolojisinin temelleri atıldı.

---

4. 19. Yüzyıl Başı: Solunum = Metabolizma

1800’ler başı – Lavoisier, Laplace ve Spallanzani: Lavoisier, solunumun vücut içindeki “yavaş yanma” olduğunu gösterdi. Spallanzani ise solunumun gerçek yerinin akciğerler değil, perifer dokular olduğunu ileri sürdü.

1840’lar – Claude Bernard: “İç ortam” (milieu intérieur) kavramını geliştirerek, canlıların dış ortamdaki değişikliklere karşı iç dengelerini nasıl koruduğunu açıkladı. Oksijenin bu iç dengenin kritik bir parametresi olduğu anlaşıldı.

---

5. 1878: Paul Bert ve “La Pression Barométrique” – Hipoksinin Gerçek Nedeni

1878 – Paul Bert (1833-1886): Fransız fizyolog Bert, La Pression Barométrique (Barometrik Basınç) adlı eserinde, yüksek rakımdaki zararlı etkilerin düşük barometrik basınçtan değil, düşük oksijen kısmi basıncından (PO₂) kaynaklandığını ilk kez kesin olarak ortaya koydu. Bunu, hayvanları hem düşük basınçlı ortamda (hipobarik hipoksi) hem de normal basınçta düşük oksijenli gaz karışımlarında (normobarik hipoksi) maruz bırakarak kanıtladı.

Aynı çalışmada Bert:

• Kanın oksijen ve karbondioksit disosiasyon eğrilerinin ilk grafiklerini çizdi.
• Yüksek rakımda polisitemi (alyuvar artışı) olabileceğini öngördü (1882’de kanıtlandı).
• Oksijen tüpüyle kendini 9000 metreye denk basınç odasında tuttu; bayılma anında oksijen vererek kendini kurtardı. Yanındaki kuş bayıldı, oksijen verilince canlandı.

Bert, modern yüksek rakım fizyolojisi ve tıbbının babası olarak kabul edilir.

---

6. 1880’ler-1890’lar: Yüksek Rakım İstasyonları ve Tartışmalar

1890 – Observatoire Vallot (Mont Blanc, 4358 m): İlk kalıcı yüksek rakım araştırma istasyonu kuruldu.

1890 – Viault: Peru Andları’nda, yüksek rakımda yaşayanların alyuvar sayısının arttığını (polisitemi) gösterdi; Bert’in öngörüsünü doğruladı.

1893 – Capanna Regina Margherita (Monte Rosa, 4559 m): İtalyan fizyolog Angelo Mosso tarafından kurulan laboratuvar, uluslararası yüksek rakım araştırmalarının merkezi oldu. Mosso, dağ hastalığının nedeninin düşük PO₂ değil, düşük PCO₂ (akapni) olduğunu ileri sürdü. Bu teori, daha sonra Barcroft ve diğerleri tarafından çürütülecekti.

1898 – Mosso’nun Düşük Basınç Odası Deneyleri: Mosso, sadece 192 mmHg basınca (yaklaşık 10.800 m rakıma denk) maruz kalarak hayatta kaldı; bu o dönem için bir rekordu.

---

7. 1900-1910: Oksijen Taşınmasının Mekaniği

1904 – Christian Bohr, Karl Hasselbalch ve August Krogh: Oksihemoglobin disosiasyon eğrisini (S-şekilli eğri) tanımladılar. Daha önce Gustav von Hüfner tarafından hiperbolik olduğu sanılan bu eğri, işbirlikçi bağlanma (cooperative binding) özelliğini gösterdi.

1904 – Bohr Etkisi: Christian Bohr, yüksek CO₂ ve düşük pH’nin hemoglobinin oksijene afinitesini azalttığını (eğri sağa kayar) gösterdi. Bu, dokularda oksijen salınımını kolaylaştıran devrimsel bir bulguydu.

1906 – Nathan Zuntz ve Tenerife Ekspedisyonu: Zuntz, Tenerife’deki Alta Vista kulübesinde (3350 m) sistematik yüksek rakım çalışmaları yaptı. Joseph Barcroft ve C.G. Douglas de bu ekibin içindeydi.

1906 – John Scott Haldane ve J.G. Priestley: Solunumun asıl düzenleyicisinin oksijen eksikliği değil, arter kanındaki karbondioksit (CO₂) fazlalığı olduğunu gösterdiler. Böylece solunum kontrolünün kimyasal temelleri atıldı.

---

8. 1910-1920’ler: Dağlarda ve Odalarda Kahramanlık

1910 – Joseph Barcroft (Tenerife): Alveoler PCO₂’si düşmeyen tek ekip üyesiydi; bu da ventilasyon artışı göstermediği anlamına geliyordu. Aynı zamanda dağ hastalığına (AMS) yakalanan tek kişiydi. Bu, dağ hastalığının düşük PO₂’dan kaynaklandığını (Bert’in teorisi) teyit eden kritik kanıttı.

1911 – Pike’s Peak Ekspedisyonu: John Scott Haldane liderliğindeki Anglo-Amerikan ekibi, Colorado’daki Pike’s Peak (4302 m) zirvesinde beş hafta boyunca sistematik ölçümler yaptı. Haldane, oksijenin sadece difüzyonla değil, alveol hücreleri tarafından aktif olarak salgılandığını savundu; bu yanlış teori, onun ömrünün sonuna kadar savunulsa da, daha sonra terk edildi.

1911-1922 – Barcroft’un “Cam Odası” Deneyleri: Barcroft, kendi üzerinde yaptığı bir dizi kahramanca deneyle, alveoler membranın oksijeni aktif olarak salgılamadığını, sadece difüzyonla geçtiğini kanıtladı. Cambridge’de bir cam odada 6 gün geçirdi; oksijen seviyesi yarım atmosfere (5486 m denkliği) düşürüldü. Kendi arter kanını alarak analiz etti. Sonuçlarını Respiratory Function of the Blood. Part I, Lessons from High Altitude (1925) adlı kitapta yayınladı.

1911 – Haldane ve Oksijen Tedavisi: Haldane, klinik tıpta oksijen tedavisinin bilimsel temellerini atan ilk kişi oldu. “Aralıklı oksijen tedavisi, boğulan bir adamı ara sıra su yüzeyine çıkarmak gibidir” diyerek sürekli oksijen verilmesini savundu. Ayrıca madenlerde CO zehirlenmesine karşı madenci kanaryası uygulamasını başlattı.

1912 – Haldane, Methods of Air Analysis: Gaz ölçüm aletleri ve maden gazlarının analizi için standartlar geliştirdi.

---

9. 1920’ler: Doku Düzeyinde Oksijen ve Refleksler

1920 – August Krogh (Nobel Tıp Ödülü 1920): Danimarkalı fizyolog Krogh, kılcal damarların oksijenin dokulara difüzyonu için yeterli ve gerekli olduğunu matematiksel olarak kanıtladı. “Krogh prensibi” olarak bilinen karşılaştırmalı biyoloji yaklaşımıyla, oksijenin kılcal yataktan kas hücrelerine nasıl dağıldığını açıkladı.

1925-1938 – Corneille Heymans (Nobel Tıp Ödülü 1938): Belçikalı fizyolog Heymans ve babası Jean-François Heymans, karotid sinus bölgesindeki karotid cisim kemoreseptörlerinin kan oksijen, CO₂ ve pH değişikliklerini algılayarak solunumu düzenlediğini keşfetti. Bu, hipoksemiye karşı ilk hızlı refleks yanıtın mekanizmasını açıkladı.

1920’ler-1930’lar – Fernando De Castro: Santiago Ramón y Cajal’ın öğrencisi De Castro, karotid cisminin histolojisini detaylandırarak onun kimyasal bir sensör olduğunu öne sürdü. Heymans’ın Nobel Ödülü’nde katkıları büyük olmakla birlikte, De Castro aday gösterilmemişti.

---

10. 1941: “Hipoksi” Teriminin Doğuşu ve Klinik Sınıflandırma

1941 – Carl Wiggers: Amerikalı fizyolog Wiggers, “anoksi” (oksijen yokluğu) ile “hipoksi” (oksijen azalması) arasındaki klinik ayrımı netleştirdi. Hipoksinin, vücutta zaman ve lokalizasyon açısından değişken bir durum olduğunu; anoksinin ise mutlak oksijen yokluğu anlamına geldiğini tanımladı.

Wiggers ayrıca hipoksinin temel tiplerini sınıflandırdı:

• Hipoksemik hipoksi: İlham edilen havadaki PO₂ düşüklüğü (yüksek rakım, zehirlenme)
• Anemik hipoksi: Hemoglobin veya alyuvar eksikliği (kan kaybı, demir eksikliği)
• Staz/dolaşımsal hipoksi: Doku perfüzyonunun yetersizliği (şok, kalp yetmezliği)
• Histotoksik hipoksi: Hücrelerin oksijeni kullanamaması (siyanür, CO zehirlenmesi)

Bu sınıflandırma, modern acil tıp ve yoğun bakım pratiğinin temelidir.

---

11. 1960’lar-1970’ler: 2,3-DPG ve Adaptasyon

1960’lar-1970’ler – 2,3-Difosfogliserat (2,3-DPG) keşfi: Kırmızı kan hücrelerindeki 2,3-DPG’nin, hipoksi ve anemi durumlarında artarak hemoglobinin oksijen afinitesini düşürdüğü (eğri sağa kayar) ve dokulara daha fazla oksijen salınımını sağladığı keşfedildi. Bu, kronik hipoksi adaptasyonunun önemli bir hücresel mekanizmasıdır.

---

12. 1980’ler: EPO ve Hipoksinin İlişkisi

1986-1987 – Maurice Bondurant, Mark Koury, Jaime Caro: Hipoksinin böbrekte eritropoietin (EPO) hormonunun transkripsiyonunu artırdığını gösterdiler. Bu, hipoksi ile alyuvar üretimi arasındaki moleküler bağlantının ilk kanıtıydı ve 2019 Nobel Ödülü’nün köklerini oluşturdu.

---

13. 1990’lar: HIF’in Keşfi – Hücre Nasıl “Oksijensizliği” Hisseder?

1991 – Gregg Semenza: İnsan EPO geninin 3′ flanke bölgesinde, hipoksi ile indüklenen bir “hipoksi yanıt elementi” (HRE) tanımladı.

1991 – Peter Ratcliffe ve Chris Pugh: Oxford’daki Ratcliffe ekibi, aynı DNA elementinin fare EPO geninde de oksijen duyarlılığını kontrol ettiğini doğruladı.

1992 – Semenza ve Wang: HRE’ye bağlanan ve sadece hipoksik hücrelerde ortaya çıkan bir nükleer protein kompleksi keşfetti. Buna HIF (Hipoksi İndükleyici Faktör) adını verdi.

1993 – Semenza ve Ratcliffe: HIF indüksiyonunun sadece EPO üreten böbrek/karaciğer hücrelerinde değil, tüm memeli hücre türlerinde görüldüğünü gösterdiler. Bu, oksijen algılamanın evrensel bir hücresel mekanizma olduğunu ortaya koydu.

1995 – Semenza Laboratuvarı: HIF’in iki alt birimden oluştuğunu gösterdi: oksijene duyarlı HIF-1α ve konstitutif olarak ifade edilen HIF-1β (daha sonra ARNT olarak tanımlandı). HIF-1α’nın oksijen duyarlılığının ana düzenleyici olduğu anlaşıldı.

---

14. 1999-2001: VHL, Hidroksilasyon ve Oksijen Sensörü

1995-1999 – William Kaelin: Von Hippel-Lindau (VHL) tümör baskılayıcı genini çalışan Kaelin, VHL mutant hücrelerinde hipoksi yanıt genlerinin (VEGF gibi) anormal şekilde stabilize olduğunu gözlemledi.

1999 – Ratcliffe Ekibi: VHL proteininin HIF-1α’yı oksijen varlığında proteazom yoluyla parçaladığını gösterdi.

Nisan 2001 – Kaelin ve Ratcliffe Grupları (eş zamanlı yayınlar): HIF-1α üzerindeki prolin hidroksilasyonunun, oksijen ve demir varlığında VHL tarafından tanınması için gerekli olan kritik modifikasyon olduğunu keşfettiler. Bu, hücrenin oksijen seviyesini “okuyan” moleküler mekanizmayı aydınlattı.

2001-2002 – Ratcliffe, Schofield ve Diğerleri: HIF-1α’yı hidroksileyen enzimlerin, memelilerde PHD1, PHD2 ve PHD3 (prolyl hidroksilaz domain enzimleri) olduğunu tanımladılar. Bu enzimlerin aktivitesi için oksijen, demir ve 2-oktoglutarat gerekliydi; yani enzimler doğrudan oksijen konsantrasyonunu “ölçüyordu”.

---

15. 2019 Nobel Tıp Ödülü ve Sonrası

7 Ekim 2019: Nobel Tıp Ödülü, hücrelerin oksijen algılama ve adaptasyon mekanizmalarını keşfeden William Kaelin Jr. (Harvard), Sir Peter Ratcliffe (Oxford) ve Gregg Semenza (Johns Hopkins)‘ya verildi.

Bu keşifler şunları mümkün kıldı:

• Anemi tedavisi: PHD inhibitörleri (HIF stabilizatörleri) ile oral EPO uyarıcısı ilaçlar geliştirildi.
• Kanser tedavisi: Tümörlerin hipoksik çekirdeklerinde HIF’in anjiyogenez ve metabolizmayı nasıl değiştirdiği anlaşıldı; anti-kanser ilaçları için yeni hedefler oluştu.
• Yüksek rakım adaptasyonu: Tibetlilerde ve Andlılarda PHD2, HIF-2α ve VHL genetik varyantlarının hipoksi adaptasyonundaki rolü aydınlatıldı.

---

Özet Tablo: Hipoksi Keşif Kronolojisinin Kilit Noktaları

Yıl	Keşif / Olay	Önem
1643	Torricelli – Barometre	Atmosferik basınç ölçülebilir hale geldi
1660	Boyle – Vakum pompası hayvan deneyleri	“Havasızlık” öldürücüdür
1774	Priestley – Oksijen izolasyonu	Solunum gazı kimyasal olarak tanımlandı
1878	Paul Bert – La Pression Barométrique	Hipoksinin nedeni düşük PO₂’dır
1904	Bohr, Hasselbalch, Krogh – O₂ disosiasyon eğrisi	Oksijen taşınmasının matematiksel temeli
1911	Pike’s Peak & Tenerife ekspedisyonları	Sistematik yüksek rakım fizyolojisi
1938	Heymans – Karotid kemoreseptörler (Nobel)	Hipoksi refleksinin ilk hızlı yanıtı
1941	Wiggers – “Hipoksi” teriminin tanımı	Klinik sınıflandırma
1992	Semenza – HIF keşfi	Hücresel oksijen algılayıcı
2001	Kaelin & Ratcliffe – Prolin hidroksilasyonu	Oksijen sensörünün moleküler mekanizması
2019	Nobel Tıp Ödülü – Kaelin, Ratcliffe, Semenza	Hücresel oksijen algılamanın evrensel yolu

---

---

1. Evangelista Torricelli (1644), Opera geometrica. Firenze: Dozza.
2. Blaise Pascal (1648), Expériences nouvelles touchant le vide. Paris: Pierre Margat.
3. Otto von Guericke (1654), Experimenta Nova (ut vocatur) Magdeburgica de Vacuo Spatio. Amsterdam: Janssonius.
4. Robert Boyle (1660), New Experiments Physico-Mechanical, Touching the Spring of the Air and its Effects. Oxford: Henry Hall.
5. Robert Hooke (1665), Micrographia. London: John Martyn.
6. Carl Wilhelm Scheele (1777), Chemische Abhandlung von der Luft und dem Feuer. Uppsala & Leipzig.
7. Joseph Priestley (1775), Experiments and Observations on Different Kinds of Air. London: J. Johnson.
8. Antoine Laurent Lavoisier (1777), Mémoire sur la combustion en général. Mémoires de l’Académie Royale des Sciences, 1777: 592–600.
9. Antoine Laurent Lavoisier (1789), Traité élémentaire de chimie. Paris: Cuchet.
10. Claude Bernard (1878), Leçons sur les phénomènes de la vie communs aux animaux et aux végétaux. Paris: Baillière.
11. Paul Bert (1878), La pression barométrique: recherches de physiologie expérimentale. Paris: G. Masson.
12. Angelo Mosso (1893), La fatica. Milano: Treves.
13. Christian Bohr, Karl A. Hasselbalch, August Krogh (1904), Über einen in biologischer Beziehung wichtigen Einfluss, den die Kohlensäurespannung des Blutes auf dessen Sauerstoffbindung übt. Skandinavisches Archiv für Physiologie, 16: 402–412.
14. John Scott Haldane, J. G. Priestley (1905), Respiration. Oxford: Clarendon Press.
15. Nathan Zuntz, August Loewy, Franz Müller (1906), Höhenklima und Bergwanderungen. Berlin: Hirschwald.
16. Joseph Barcroft (1914), The Respiratory Function of the Blood. Cambridge: Cambridge University Press.
17. August Krogh (1919), The Anatomy and Physiology of Capillaries. New Haven: Yale University Press.
18. Carl Wiggers (1941), Physiology of Shock and Circulatory Failure. New York: Commonwealth Fund.
19. Corneille Heymans (1938), Le rôle du sinus carotidien dans la régulation respiratoire. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie, 59: 292–320.
20. Linus Pauling, Charles D. Coryell (1936), The magnetic properties and structure of hemoglobin, oxyhemoglobin and carbonmonoxyhemoglobin. Proceedings of the National Academy of Sciences, 22(4): 210–216. https://doi.org/10.1073/pnas.22.4.210
21. Max Perutz (1970), Stereochemistry of cooperative effects in haemoglobin. Nature, 228: 726–739. https://doi.org/10.1038/228726a0
22. Stokes CS et al. (1962), The effect of 2,3-diphosphoglycerate on oxygen affinity of hemoglobin. Journal of Biological Chemistry, 237(10): 3190–3193.
23. Gregg L. Semenza, Guang Wang (1992), A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer. Journal of Biological Chemistry, 267(31): 21541–21547.
24. Peter J. Ratcliffe, Chris Pugh (1993), Oxygen sensing and regulation of erythropoietin gene expression. Molecular and Cellular Biology, 13(9): 5137–5149.
25. William G. Kaelin Jr. (1995), The von Hippel–Lindau tumor suppressor protein: insights into oxygen sensing pathways. Journal of Clinical Investigation, 95(6): 2623–2627. https://doi.org/10.1172/JCI117978
26. Kaelin WG Jr., Ratcliffe PJ (2008), Oxygen sensing by metazoans: the central role of the HIF hydroxylase pathway. Molecular Cell, 30(4): 393–402. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2008.04.009
27. Semenza GL (2012), Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell, 148(3): 399–408. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.01.021
28. Kaelin WG Jr., Ratcliffe PJ, Semenza GL (2019), The origins of oxygen-sensing biology and the Nobel Prize pathway. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 20: 745–757. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0150-6