ACLASTA
Zoledronik asitin IUPAC adı (1-Hidroksi-2-(1H-imidazol-1-il)etiliden)bisfosfonik asit olup, molekül formülü C₅H₁₀N₂O₇P₂, molekül kütlesi ise 272,09 g/mol’dür. Beyaz, kokusuz, suda çözünür, metanol ve etanol ile az çözünür bir katıdır. Monoklinik kristal yapıya sahiptir. Yapısal olarak pirofosfata benzerlik gösteren bir bisfosfonat olduğundan, hidroksiapatit kristallerine yüksek afinitesi vardır.
Aclasta, 5 mg/100 ml’lik berrak, renksiz damar içi infüzyon çözeltisi içeren plastik (sikloolefinik polimer) flakonlarda sunulur. Her 100 ml’lik şişe, 5,330 mg zoledronik asit monohidrata eşdeğer 5 mg susuz zoledronik asit içerir. Yardımcı maddeler olarak mannitol, sodyum sitrat ve enjeksiyonluk su bulunur. Çözelti, kalsiyum içeren solüsyonlarla temas etmemelidir; başka ilaçlarla karıştırılmamalı ve eşzamanlı olarak damar içi verilmemelidir.
Zoledronik asit, kemik mineraline (hidroksiapatite) yüksek afinitesi sayesinde selektif olarak kemik dokusunda birikir. Osteoklast hücrelerinin mevalonat yolunu inhibe ederek, özellikle farnesil pirofosfat sentaz (FPPS) enzimini bloke eder. Bu enzimatik inhibisyon, osteoklastların sitoskeletal düzenlenmesini ve ruffled border (kıvrımlı kenar) oluşumunu bozar, hücrenin kemik yüzeyine yapışmasını ve kemik rezorpsiyon aktivitesini azaltır. Ayrıca, osteoklastların apoptotik hücre ölümünü hızlandırır. Sonuçta kemik yıkımı belirgin ölçüde azalırken, kemik mineral yoğunluğu (KMY) artar. Azot içeren bifosfonatlar arasında zoledronik asit, FPPS enziminin aktif bölgesine olan yüksek bağlanma afinitesi ve kemik mineraline olan güçlü tutunması nedeniyle uzun süreli etki gösterir.
Aclasta tedavisi, kemik dönüşüm hızını postmenopozal yüksek düzeylerden hızla pre-menopozal aralığa indirir. Rezorpsiyon belirteçleri (örneğin serum C-telopeptid) için en düşük düzey 7. günde, formasyon belirteçleri (örneğin kemik-spesifik alkalen fosfataz) için ise 12. haftada gözlenir. Yıllık tekrarlanan dozlarla kemik dönüşüm belirteçlerinde ilerleyici bir baskılanma oluşmaz; belirteçler stabil bir pre-menopozal aralıkta kalır.
Zoledronik asit damar içi verildikten sonra plazma konsantrasyonu hızla yükselir, infüzyon sonunda pik düzeyine ulaşır ve ardından hızla düşer: 4 saat içinde pik değerin %10’unun altına, 24 saat içinde %1’inin altına iner. Eliminasyon üç fazlıdır:
- α yarı ömrü: ~0,24 saat
- β yarı ömrü: ~1,87 saat
- Terminal eliminasyon yarı ömrü (t½γ): ~146 saat (yaklaşık 6 gün)
İlaç, insanlarda metabolize edilmez; değişmemiş şekilde böbreklerden atılır. İlk 24 saatte uygulanan dozun yaklaşık %39±16’si idrarla elimine edilir. Geri kalanı esas olarak kemik dokusuna bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (%43–55) ve konsantrasyondan bağımsızdır. Toplam vücut klerensi 5,04±2,5 L/saat olup dozdan, cinsiyetten, yaştan, ırktan ve vücut ağırlığından etkilenmez. İnfüzyon süresi 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarıldığında infüzyon sonu konsantrasyonu %30 azalır, ancak AUC (alan altındaki eğri) üzerine etkisi olmaz.
Kreatinin klerensi ile renal klerensi arasında korelasyon vardır; renal klerensi, kreatinin klerensinin ortalama %75±33’ü kadardır. Hafif (Clcr: 50–80 ml/dak) ve orta derecede (Clcr: 35–50 ml/dak) böbrek yetmezliğinde AUC₀₋₂₄ saatte yaklaşık %30–40 artış görülür, ancak ilaç birikimi gözlenmez. Bu nedenle bu hasta gruplarında doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliğinde (Clcr <35 ml/dak) kullanım kontrendikedir.
Aclasta’nın klinik kullanım alanları şunlardır:
- Postmenopozal Osteoporoz: Kırık riski artmış postmenopozal kadınlarda ve erişkin erkeklerde vertebral ve vertebral dışı kırıkların önlenmesi; düşük travmalı yakın zamandaki kalça kırığı olan hastalarda yeni klinik kırıkların önlenmesi.
- Glukokortikoide Bağlı Osteoporoz: Uzun süreli sistemik glukokortikoid tedavisi alan (≥12 ay beklenen tedavi süresi) ve kırık riski artmış postmenopozal kadınlarda ve erişkin erkeklerde osteoporoz tedavisi.
- Paget Kemik Hastalığı: Erişkinlerde kemikteki Paget hastalığının tedavisi.
- Zoledronik aside veya formülasyondaki yardımcı maddelere aşırı duyarlılık
- Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <35 ml/dakika)
- Gebelik ve emzirme dönemi
- Hipokalsemi (tedavi öncesi düzeltilmelidir)
- Böbrek Fonksiyonu: Her doz öncesi serum kreatinin düzeyi ölçülmeli ve kreatinin klerensi hesaplanmalıdır. Böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer ilaçlarla (örneğin aminoglikozidler, diüretikler) birlikte dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar infüzyon öncesi ve sonrası uygun şekilde hidrate edilmelidir.
- Hipokalsemi: Özellikle Paget hastalığında, tedaviye başlamadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği sağlanmalıdır. Paget hastalarında infüzyondan sonra en az 10 gün boyunca günde iki kez toplamda en az 500 mg elementel kalsiyum alınması şiddetle tavsiye edilir. Hipokalsemi semptomları (kas spazmları, ağız çevresinde karıncalanma, uyuşukluk) konusunda hastalar bilgilendirilmelidir.
- Atipik Femur Kırığı: Uzun süreli tedavi alan hastalarda seyrek olarak subtrokanterik veya diafizal atipik femur kırıkları bildirilmiştir. Kalça, uyluk veya kasık bölgesinde ağrı, güçsüzlük veya rahatsızlık hisseden hastalar derhal değerlendirilmelidir.
- Çene Osteonekrozu (ÇON): Bifosfonat sınıf etkisi olarak, invaziv diş prosedürleri öncesinde ve sonrasında dikkatli olunmalıdır. Aclasta uygulaması öncesi diş muayenesi önerilir.
- Atriyal Fibrilasyon: Postmenopozal osteoporoz klinik çalışmalarında Aclasta alanlarda plaseboya göre hafif artış gözlenmiştir; nedensel ilişki kesin olarak kanıtlanmamıştır, ancak hastalar uyarlmalıdır.
- Gebelik ve Fertilite: Gebelikte kontrendikedir; hayvan çalışmalarında teratojenite ve disotoki (doğum güçlüğü) bildirilmiştir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez.
- Osteoporoz (postmenopozal ve glukokortikoide bağlı): Yılda bir kez 5 mg, en az 15 dakika süren damar içi infüzyon.
- Paget Kemik Hastalığı: Tek bir doz olarak 5 mg, en az 15 dakika süren damar içi infüzyon.
- İnfüzyon mutlaka en az 15 dakika içinde verilmelidir; daha hızlı infüzyon böbrek toksisitesi riskini artırabilir.
- Kalsiyum içeren solüsyonlarla temas ettirilmemelidir.
- Aseptik teknik kullanılmalıdır.
- Flakon oda sıcaklığına getirildikten sonra uygulanmalıdır.
- Tek kullanımlıktır; kullanılmamış kısmı atılmalıdır.
- Yakın zamanda düşük travmalı kalça kırığı geçirmiş hastalarda, infüzyonun kırık onarımından en az 2 hafta sonra yapılması önerilir.
- İlk infüzyondan önce oral veya intramüsküler 50.000–125.000 IU D vitamini yükleme dozu verilmesi önerilebilir.
- Tüm hastalarda yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı sağlanmalıdır.
İlk infüzyon sonrası advers reaksiyon görülme sıklığı %44,7 iken, ikinci infüzyonda %16,7, üçüncü infüzyonda %10,2’ye düşer. İlk infüzyona bağlı yan etkiler genellikle hafif-orta şiddettedir ve 3 gün içinde geriler.
Çok Yaygın (>1/10):
- Ateş (pireksi)
Yaygın (>1/100 ila <1/10):
- Baş ağrısı, baş dönmesi
- Bulantı, kusma, ishal
- Kas ağrısı (miyalji), kemik ve/veya eklem ağrısı (artralji)
- Sırt, kol ve bacak ağrısı
- Grip benzeri semptomlar (yorgunluk, titreme, eklem/kas ağrısı)
- Halsizlik, güçsüzlük, iyi hissetmeme
- İnfüzyon bölgesinde kızarıklık, şişme ve/veya ağrı
- Paget hastalarında: hipokalsemi semptomları (kas spazmları, ağız çevresinde karıncalanma, uyuşukluk)
Yaygın Olmayan (>1/1000 ila <1/100):
- Grip, üst solunum yolu enfeksiyonu
- Eritrosit sayısında azalma, iştahsızlık
- Uykusuzluk, uyuklama (bilinç ve dikkat azalması ile birlikte)
- Karıncalanma, uyuşukluk (parestezi), titreme, geçici bilinç kaybı
- Göz enfeksiyonu/tahrişi, ışığa duyarlılık, baş dönmesi (vertigo)
- Kan basıncı yükselmesi, sıcak basması (flushing), öksürük, nefes darlığı
- Abdominal ağrı, kabızlık, ağız kuruluğu, mide ekşimesi (heartburn)
- Deri döküntüsü, aşırı terleme, kaşıntı, deri kızarıklığı
- Boyun ağrısı, kas/kemek/eklem katılığı, eklem şişmesi, omuz ağrısı
- Göğüs kasları ve göğüs kafesinde ağrı, eklem iltihabı, kas güçsüzlüğü
- Anormal böbrek test sonuçları, düzensiz idrara çıkma, el/bilek/ayak şişmesi
- Diş ağrısı, tat bozukluğu
Seyrek (>1/10.000 ila <1/1000):
- Atipik uyluk kemiği kırığı (özellikle uzun süreli tedavi alan osteoporoz hastalarında)
- Kan fosfat düzeyinde düşüklük
Sıklığı Bilinmeyen:
- Ciddi alerjik reaksiyonlar (baş dönmesi, solunum güçlüğü, yüz ve boğazda şişme, kan basıncı düşüklüğü)
- Ateş, kusma ve ishal sonrası sekonder dehidratasyon
- Çene osteonekrozu (ağız içinde şişme, yaralar, çenede uyuşukluk, diş kaybı)
- Böbrek yetmezliği (az idrara çıkma)
Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda (65–89 yaş, toplam 7.736 hasta) 3 yıl boyunca yıllık 5 mg Aclasta’nın etkinliği ve güvenliği değerlendirilmiştir. Çalışmaya femur boynu KMY T-skoru ≤-1,5 ve en az iki hafif veya bir orta vertebral kırık öyküsü olan; veya femur boynu T-skoru ≤-2,5 olan hastalar alınmıştır. Aclasta, plaseboya göre vertebral kırık insidansını anlamlı olarak azaltmıştır. Buna ek olarak, hip ve tüm klinik kırık riskinde de belirgin düşüş sağlanmıştır. Çalışmada Aclasta grubunda atriyal fibrilasyon insidansı plasebo grubuna göre hafif yüksek bulunmuş (toplam insidans %2,5 vs %1,9; ciddi atriyal fibrilasyon olayları %1,3 vs %0,6), ancak neden-sonuç ilişkisi netleştirilememiştir.
Yakın zamanda düşük travmalı kalça kırığı geçirmiş hastalarda yıllık Aclasta’nın yeni kırıkları önleme etkinliği gösterilmiştir. PFT ve RFT verilerinin birleştirilmiş analizinde atriyal fibrilasyon insidansları Aclasta ve plasebo arasında benzer bulunmuştur (sırasıyla %2,6 vs %2,1).
Zoledronik asidin tek bir 5 mg dozu, Paget hastalığında kemik dönüşüm belirteçlerini hızla ve uzun süreli olarak normal sınırlara indirgemiştir. Etkinin hızlı başlaması, ilk 10 gün içinde semptomatik geçici hipokalsemi riskini beraberinde getirir.
Zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemini metabolize eden ilaçlarla etkileşime girmez; çünkü insanlarda metabolize edilmez ve in vitro çalışmalarda P450 enzimlerini inhibe etme kapasitesi çok düşük veya yoktur. Plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanması (%43–55) nedeniyle, yüksek oranda proteinlere bağlanan ilaçların yer değiştirmesiyle etkileşim olasılığı düşüktür. Ancak böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek ilaçlarla (örneğin aminoglikozidler, dehidratasyona neden olabilen diüretikler) birlikte dikkatli kullanılmalıdır. Böbrek yoluyla elimine edilen eşzamanlı ilaçların sistemik maruziyeti, böbrek yetmezliği olan hastalarda artabilir.
- Yaşlılar: Yaşın farmakokinetik üzerine anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir; ancak ileri yaştaki hastalarda böbrek fonksiyonu ve eşlik eden hastalıklar açısından dikkatli olunmalıdır.
- Böbrek Yetmezliği: Hafif-orta yetmezlikte doz ayarlaması gerekmez; şiddetli yetmezlik (Clcr <35 ml/dak) kontrendikedir.
- Karaciğer Yetmezliği: Farmakokinetik veri sınırlıdır; ilaç karaciğerde metabolize edilmediğinden önemli bir etkileşim beklenmez.
- Gebelik ve Emzirme: Kontrendikedir. Hayvan çalışmalarında teratojenite ve reprodüksiyon toksisitesi gösterilmiştir. İnsan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
- Fertilite: Hayvanlarda, bifosfonat sınıf etkisi olarak periparturient hipokalsemi ve disotoki gözlenmiş; insanlarda kesin bir etki belirlenememiştir.
- Raf ömrü: Ambalajı açılmamış flakon için 3 yıldır.
- Açıldıktan sonra: Mikrobiyolojik açıdan hemen kullanılmalıdır; kullanılmayacaksa 2°C–8°C’de en fazla 24 saat saklanabilir.
- Saklama koşulları: Özel saklama koşulu gerekmez; oda sıcaklığında muhafaza edilebilir.
- Atık: Kullanılmamış ilaç ve atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak imha edilmelidir.
- Görünüm: Sadece berrak, renksiz ve partikül içermeyen çözelti kullanılmalıdır.
Zoledronik asit ilk kez 1986’da patentlenmiş, 2001’de ABD’de tıbbi kullanım için onay almıştır. Avrupa Birliği’nde Aclasta’nın ilk pazarlama onayı 15 Nisan 2005 tarihinde verilmiş, son yenileme 19 Ocak 2015’te gerçekleştirilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) Temel İlaçlar Listesi’nde yer almaktadır. Türkiye’de Novartis tarafından pazarlanmaktadır.
