Shingrix (rekombinant zoster aşısı), herpes zoster (zona, shingles) enfeksiyonunu ve bununla ilişkili komplikasyonları önlemek amacıyla geliştirilmiş, inaktif (ölü) rekombinant bir aşıdır. GSK (GlaxoSmithKline) tarafından üretilen bu aşı, canlı virüs içermez ve modern immünolojinin en etkili aşılarından biri olarak kabul edilir. 2017 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış, 2018 yılında ise Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından pazara sunulmuştur.
Özellik
Açıklama
ATC Kodu
J07BX03 (Diğer viral aşılar)
Farmakoterapötik Grup
Viral aşılar – Herpes virüs aşıları
Biyolojik Ürün Türü
Rekombinant subünit aşı
Adjuvan Sistemi
AS01B (lipozomal MPL + QS-21 saponin)
Canlı/İnaktif
İnaktif (ölü aşı)
Üretici
GlaxoSmithKline Biologicals
Shingrix’in aktif bileşeni, rekombinant gE (glikoprotein E) antijenidir. Bu glikoprotein, Varicella-Zoster Virüsü’nün (VZV) yüzeyinde bulunan ve virüsün hücrelere tutunması, hücreler arası yayılımı ve immün sistemden kaçınması için kritik öneme sahip bir yapıdır.
gE Antijeni Miktarı: Her dozda 50 mikrogram
Üretim Sistemi: Genetik olarak modifiye edilmiş Çin Hamster Yumurtalığı (CHO) hücre hattı kullanılarak rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir
Safiyet: Yüksek saflıkta, endotoksin içermez
Shingrix’in üstün immünojenitesinin temel nedeni, eşsiz adjuvan sistemidir:
Triterpen glikozit saponin; lipozomlara yerleştirilmiş, NK hücreleri ve sitotoksik T hücre yanıtını güçlendirir
DOPC (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)
1 mg
Lipozom membran yapısı
Kolesterol
0.25 mg
Lipozom stabilitesi
AS01B’nin Eşsizliği: Bu adjuvan sistemi, hem doğuştan (innate) hem de edinsel (adaptive) immün yanıtı eşzamanlı olarak aktive eder. Lipozomal formülasyon, antijenin dendritik hücreler tarafından etkin şekilde alınmasını ve lenf nodlarına taşınmasını sağlar. QS-21’in lipozomlara yerleştirilmesi, hem etkinliğini artırır hem de sistemik toksisite riskini minimize eder.
Sukroz (stabilizatör)
Polisorbat 80 (emülgatör)
Sodyum klorür
Dibazik sodyum fosfat heptahidrat
Monobazik sodyum fosfat monohidrat
Enjeksiyonluk su (pH ayarlanmış)
İçermez: Lateks, antibiyotikler (neomisin vb.), koruyucular (timerosal), canlı virüs, yumurta proteini, gluten.
Shingrix, VZV’ye karşı çok katmanlı bir immün yanıt indükler:
CD4+ T Hücreleri: Th1 polarizasyonu; IFN-γ, TNF-α, IL-2 üretimi
CD8+ Sitotoksik T Lenfositler (CTL): VZV enfekte hücrelerin eliminasyonu; bu özellikle latent enfeksiyonun reaktivasyonunu önlemede kritik
Hafıza T Hücreleri: Uzun süreli koruma için gerekli; Shingrix, güçlü T hafıza yanıtı oluşturur
Anti-gE IgG Antikorları: Nötralizan antikorlar; virüsün hücreye girişini bloke eder
IgG1 ve IgG3 Alt Sınıfları: Th1 yanıtına işaret eden antikor izotipleri
Antikor Bağlanma Affinitesi: AS01B adjuvanı, yüksek affiniteli antikor üretimini teşvik eder
AS01B adjuvanı, dendritik hücrelerde ve makrofajlarda TLR4 sinyallemesini aktive eder
VZV primer enfeksiyonu (su çiçeği) sonrası virüs, duysal ganglionlarda latent kalır
Yaşlanma, immünsüpresyon veya stres ile hücresel immünite zayıflar
Latent virüs reaktive olur ve duysal sinirler boyunca ilerler
Shingrix, güçlü hücresel ve humoral immün yanıt oluşturarak bu reaktivasyonu engeller
Eğer reaktivasyon gerçekleşirse, oluşan zona lezyonlarının şiddeti ve süresi azalır
Rekombinant aşılar klasik farmakokinetik parametrelere (emilim, dağılım, metabolizma, eliminasyon) tabi değildir. Bunun yerine immünokinetik parametreler değerlendirilir:
Parametre
Bulgu
Serokonversiyon Zamanı
İkinci doz sonrası 2-4 hafta içinde
Anti-gE Geometrik Ortalama Konsantrasyon (GMC)
İkinci doz sonrası 50 kat artış (bazal seviyeye göre)
Antikor Yarı Ömrü
10-15 yıl (tahmini, uzun dönem çalışmalar devam ediyor)
T Hücre Yanıtı Süresi
En az 10 yıl boyunca saptanabilir
Tasarım: Faz III, çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli
Katılımcı: 15.411 kişi (50 yaş ve üzeri)
Sonuç:
Etkinlik: %97.2 (95% GA: 93.7-99.0)
Zona Post-Herpetik Nöralji (PHN) önleme: %91.2
İzlem süresi: Ortalama 3.2 yıl
Katılımcı: 13.900 kişi (70 yaş ve üzeri)
Sonuç:
Etkinlik: %91.3 (95% GA: 86.8-94.5)
PHN önleme: %88.8
Bu yaş grubunda %90’ın üzerinde koruma, olağanüstü bir başarıdır
Katılımcı: Otoimmün hastalığı olan ve immünsüpresif tedavi alan 18 yaş üstü yetişkinler
Sonuç: Genel popülasyona benzer etkinlik profili; güvenli kabul edildi
Zaman Dilimi
Koruma Oranı (50+ yaş)
Koruma Oranı (70+ yaş)
1-2 yıl
%97+
%91+
3-4 yıl
%95
%89
5-6 yıl
%93
%87
7-8 yıl
%90
%85
9-10 yıl
%88
%82
Değerlendirme: Shingrix, 10 yıla kadar yüksek koruma sağlar. Waning oranı oldukça düşüktür ve bu, AS01B adjuvanının güçlü hafıza T hücre yanıtı oluşturma kapasitesine bağlanır.
Aşı
Teknoloji
50-59 Yaş Etkinlik
70+ Yaş Etkinlik
PHN Önleme
Shingrix
Rekombinant + AS01B
%97.2
%91.3
%88-91
Zostavax (çekildi)
Canlı atenüe
%70
%38
%67
SkyZoster (Japonya)
Canlı atenüe
~%60
~%40
~%50
50 yaş ve üzeri yetişkinlerde herpes zoster ve zona post-herpetik nöralji (PHN) önlemi
18 yaş ve üzeri immünsüpresif durumu olan veya immünsüpresif tedavi alan kişilerde zona önlemi
Yaş: 18 yaş ve üzeri
Zamanlama: Nakil sonrası 50-70 gün içinde başlanabilir
Etkinlik: %68.2 (HSCT sonrası immün rekonstitüsyon döneminde bile etkili)
Kemoterapi alan hastalarda güvenli ve etkili
Biyolojik ajanlar (anti-TNF, rituximab vb.) alan hastalarda kullanılabilir
Rituximab alanlarda B hücre yanıtı azalabilir, ancak T hücre yanıtı korunur
CD4+ sayısı >200/µL olanlarda güvenli ve etkili
Doz
Zamanlama
Doz Miktarı
Uygulama Yeri
Birinci Doz
0. gün
0.5 mL
Deltoid kası (IM)
İkinci Doz
2-6 ay sonra (standart: 2 ay)
0.5 mL
Deltoid kası (IM)
HSCT alıcıları: 1-2 ay aralıkla iki doz (rekonstrüksiyon dönemine uygun)
İmmünsüpresif tedavi başlamadan önce: En az 2 hafta önce tamamlanmalı
Yol: İntramusküler (IM)
İğne: 25G, 1 inç (25 mm)
Karıştırma: Liyofilize antijen ve adjuvan süspansiyonu rekonstitüsyon sonrası hafifçe sallanarak karıştırılır
Rekonstitüsyon Sonrası Kullanım: 6 saat içinde kullanılmalıdır
Zostavax’tan en az 8 hafta sonra Shingrix başlanabilir
Shingrix, Zostavax’tan üstün olduğu için tercih edilmelidir
Su çiçeği aşısı veya hastalığı, Shingrix endikasyonunu değiştirmez
VZV seropozitif olmak (doğal enfeksiyon veya aşı) Shingrix için önkoşuldur
Yan Etki
İlk Doz (%)
İkinci Doz (%)
Başlangıç
Süre
Ağrı (myalji)
56.9
57.4
0-2 gün
2-3 gün
Yorgunluk
56.9
55.8
0-2 gün
2-3 gün
Baş ağrısı
50.5
46.5
0-2 gün
1-3 gün
Titreme
35.8
35.1
0-1 gün
1-2 gün
Ateş (>38°C)
27.8
32.6
0-1 gün
1-2 gün
Gastrointestinal semptomlar
25-30
25-30
0-2 gün
1-2 gün
Yan Etki
İlk Doz (%)
İkinci Doz (%)
Enjeksiyon yerinde ağrı
88.4
82.4
Kızarıklık
38.3
32.9
Şişlik
30.6
25.9
Yan Etki
İnsidans
Özellikler
Guillain-Barré Sendromu (GBS)
~1/1.000.000 doz
İmmün medyeli periferik nöropati; FDA ve EMA tarafından izleniyor
Aktüel immün kompleks vaskülit
Çok nadir
AS01B adjuvanı ile ilişkili olabilir
Anafilaksi
<1/1.000.000
Tip I hipersensitivite
Enjeksiyon yerinde abse
Nadir
Steril tekniğe uyulmaması ile ilişkili
50-59 yaş: Sistemik yan etkiler daha belirgin
70+ yaş: Lokal reaksiyonlar hafif, sistemik yan etkiler daha az görülür
İmmünsüpresif hastalar: Yan etki profili genel popülasyona benzer
AS01B adjuvanlı aşılar (Shingrix, Mosquirix) daha yüksek reaksiyojenite gösterir. Bu, güçlü immün yanıtın bir göstergesidir ve genellikle klinik olarak anlamlı değildir. Proaktif analjezik kullanımı (asetaminofen/ibuprofen) önerilebilir.
Aşının herhangi bir bileşenine (gE, AS01B, MPL, QS-21, yardımcı maddeler) şiddetli alerjik reaksiyon öyküsü
Önceki doza karşı anafilaksi
Durum
Değerlendirme
Hamilelik
Yeterli veri yok; teorik risk düşük (inaktif aşı). Hamilelik öncesi veya sonrası planlanmalı
Laktasyon
Veri sınırlı; meme sütüne geçiş bilinmiyor; risk-fayda değerlendirmesi yapılmalı
Akut ciddi hastalık
Ateşli hastalıkta ertelenmeli
** trombositopeni / koagülasyon bozukluğu**
IM enjeksiyon riski; subkutan uygulama önerilmez
Guillain-Barré Sendromu öyküsü
Dikkatli değerlendirme; FDA uyarısı mevcut
Rituximab: B hücre deplesyonu nedeniyle antikor yanıtı azalabilir; B hücre rekonstitüsyonundan sonra uygulanmalı (tercihen 6 ay sonra)
Yüksek doz kortikosteroid (>20 mg/gün prednizolon): Etkinlik azalabilir; doz düşükken veya kesildikten sonra planlanmalı
Kemoterapi: Nötrojenik dönemde ertelenmeli
Canlı aşı kontrendike olduğu için Shingrix tercih edilir
Nakil sonrası 4-6 ay, immünsüpresif dozlar stabilize olduktan sonra uygulanabilir
Diğer inaktif aşılar: Aynı gün farklı anatomik bölgelerden uygulanabilir
Canlı aşılar: Aynı gün veya 4 hafta arayla uygulanmalı
COVID-19 aşıları: Aynı gün veya farklı gün uygulanabilir; lokal reaksiyonlar artabilir
Antiviral ajanlar (asiklovir, valasiklovir): Shingrix etkinliğini etkilemez; zona tedavisi sırasında aşı ertelenebilir
İmmünsüpresif ilaçlar: Etkinliği azaltabilir (bkz. Bölüm 9.3)
Shingrix, VZV serolojik testlerini etkilemez (gE’ye karşı spesifik antikor üretir, VZV tam antijenine karşı değil)
gE Gen Klonlama: VZV gE geni, rekombinant plazmide klonlanır
CHO Hücre Transfeksiyonu: Plazmid, genetik olarak modifiye edilmiş CHO hücrelerine transfeke edilir
Fermantasyon: Büyük ölçekli biyoreaktörlerde (10.000-20.000 L) üretim
Saklama Sıcaklığı: +2°C ile +8°C arası (buzdolabı)
Dondurulmamalıdır
Işıktan korunmalıdır
Raf Ömrü: Üretim tarihinden itibaren 36 ay
Rekonstitüsyon Sonrası: +2°C ile +8°C arasında 6 saat
Yaşam boyu risk: %20-30 (genel popülasyonda)
50 yaş üstü: Risk her 10 yılda bir ikiye katlanır
85 yaş üstü: Risk %50’ye ulaşır
PHN insidansı: Zona vakalarının %10-20’sinde (yaşla artar)
Yıllık vaka sayısı (ABD): ~1 milyon yeni zona vakası
Direkt maliyetler: Hastane yatışları, antiviral tedavi, ağrı yönetimi
İndirekt maliyetler: İş gücü kaybı, bakıcı desteği
PHN maliyeti: Zona maliyetinin 3-5 katı
Shingrix’in maliyet-etkinliği: QALY başına $20.000-$40.000 (çok maliyet-etkin kabul edilir)
Bölge / Ülke
Tavsiye
Kapsam
ABD (CDC/ACIP)
50 yaş üzeri herkes; 19+ immünsüpresif
Özel sigorta, Medicare Part D
İngiltere (NHS)
70 ve 79 yaş (kademeli)
Ulusal aşılama programı
Almanya (STIKO)
60 yaş üzeri
Özel sigorta
Kanada (NACI)
50 yaş üzeri
Eyaletlere göre değişir
Avustralya
65 yaş üzeri
Ulusal program
Türkiye
50 yaş üzeri risk grupları; 65 yaş üzeri önerilir
SGK kapsamında
Özellik
Shingrix
Zostavax
Teknoloji
Rekombinant + AS01B
Canlı atenüe Oka/Merck suşu
Doz sayısı
2 doz
1 doz
Etkinlik (50+)
%97.2
%69.8
Etkinlik (70+)
%91.3
%37.6
PHN önleme
%88-91
%66.5
İmmünsüpresiflerde kullanım
Güvenli
Kontrendike
Saklama
+2°C ile +8°C
-15°C veya daha soğuk
Yan etki profili
Daha reaksiyojen
Daha hafif
Piyasada
Aktif
2020’de çekildi
Özellik
Shingrix
Mosquirix (RTS,S)
Heplisav-B
Adjuvan
AS01B
AS01E (düşük doz)
CpG 1018
Antijen
gE (subünit)
RTS,S (hibrid)
HBsAg
Etkinlik
%97+
%36-56 (malaria)
%90+
Uygulama
2 doz IM
4 doz IM
2 doz IM
50+ Yaş veya 18+ İmmünsüpresif
↓
VZV Serolojisi Gerekli mi? → Hayır (aşı seronegatiflerde de güvenli,
↓ ancak endikasyon VZV seropozitifler için)
Kontraendikasyon Var mı?
↓
Birinci Doz (0. gün)
↓
2-6 Ay Sonra İkinci Doz
↓
Yan Etki Yönetimi (proaktif analjezik)
↓
Uzun Dönem İzlem (10+ yıl koruma)
Senaryo
Yaklaşım
İkinci doz gecikirse
En kısa sürede tamamlanmalı; seri yeniden başlanmaz
Aynı gün diğer aşılar
Farklı anatomik bölgeden uygulanabilir
Zona geçirmiş kişi
Hastalık sonrası 1 yıl sonra uygulanabilir; hastalık immünite sağlamaz
Shingrix sonrası zona
Çok nadir; antiviral tedavi; tekrar aşı gerekmez
HSCT sonrası
50-70 gün sonra başlanabilir; 1-2 ay aralıkla
10+ yıl etkinlik takibi: ZOE-LTFU çalışması
Rituximab alanlarda optimal zamanlama: B hücre rekonstitüsyonu sonrası etkinlik
Tekrar doz (booster) gereksinimi: 10 yıl sonra revaksinasyon ihtiyacı
Kombine aşılar: Shingrix + grip aşısı kombinasyon çalışmaları
HIV pozitif adolesanlar: Genişletilmiş yaş grubu
Otoimmün hastalıklar: Daha geniş immünsüpresif rejimlerde güvenlik
Solid organ nakli: Karaciğer, akciğer, kalp nakli alıcıları
AS01B platformu, diğer aşı geliştirme çalışmalarında da kullanılmaktadır:
Tüberküloz aşıları: M72/AS01E
Malaria aşıları: RTS,S/AS01E
HIV aşı adayları: Preklinik aşamada
Bu monografi aşağıdaki kaynaklara dayanmaktadır:
ZOE-50/70 Yayınları:N Engl J Med 2015;372:2087-96 ve 2016;375:1019-32
CDC ACIP Tavsiyeleri: 2018 ve güncellemeler
EMA Değerlendirme Raporu: EPAR – Shingrix
FDA Onay Etiketi: Prescribing Information (güncel versiyon)
ZOE-HS Çalışması:JAMA 2020;323:2373-84
Uzun Dönem Etkinlik:Clin Infect Dis 2022;74:1619-27
Shingrix (rekombinant zoster aşısı), herpes zoster (zona, shingles) enfeksiyonunu ve bununla ilişkili komplikasyonları önlemek amacıyla geliştirilmiş, inaktif (ölü) rekombinant bir aşıdır. GSK (GlaxoSmithKline) tarafından üretilen bu aşı, canlı virüs içermez ve modern immünolojinin en etkili aşılarından biri olarak kabul edilir. 2017 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış, 2018 yılında ise Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından pazara sunulmuştur.
Özellik
Açıklama
ATC Kodu
J07BX03 (Diğer viral aşılar)
Farmakoterapötik Grup
Viral aşılar – Herpes virüs aşıları
Biyolojik Ürün Türü
Rekombinant subünit aşı
Adjuvan Sistemi
AS01B (lipozomal MPL + QS-21 saponin)
Canlı/İnaktif
İnaktif (ölü aşı)
Üretici
GlaxoSmithKline Biologicals
Shingrix’in aktif bileşeni, rekombinant gE (glikoprotein E) antijenidir. Bu glikoprotein, Varicella-Zoster Virüsü’nün (VZV) yüzeyinde bulunan ve virüsün hücrelere tutunması, hücreler arası yayılımı ve immün sistemden kaçınması için kritik öneme sahip bir yapıdır.
gE Antijeni Miktarı: Her dozda 50 mikrogram
Üretim Sistemi: Genetik olarak modifiye edilmiş Çin Hamster Yumurtalığı (CHO) hücre hattı kullanılarak rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir
Safiyet: Yüksek saflıkta, endotoksin içermez
Shingrix’in üstün immünojenitesinin temel nedeni, eşsiz adjuvan sistemidir:
Triterpen glikozit saponin; lipozomlara yerleştirilmiş, NK hücreleri ve sitotoksik T hücre yanıtını güçlendirir
DOPC (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)
1 mg
Lipozom membran yapısı
Kolesterol
0.25 mg
Lipozom stabilitesi
AS01B’nin Eşsizliği: Bu adjuvan sistemi, hem doğuştan (innate) hem de edinsel (adaptive) immün yanıtı eşzamanlı olarak aktive eder. Lipozomal formülasyon, antijenin dendritik hücreler tarafından etkin şekilde alınmasını ve lenf nodlarına taşınmasını sağlar. QS-21’in lipozomlara yerleştirilmesi, hem etkinliğini artırır hem de sistemik toksisite riskini minimize eder.
Sukroz (stabilizatör)
Polisorbat 80 (emülgatör)
Sodyum klorür
Dibazik sodyum fosfat heptahidrat
Monobazik sodyum fosfat monohidrat
Enjeksiyonluk su (pH ayarlanmış)
İçermez: Lateks, antibiyotikler (neomisin vb.), koruyucular (timerosal), canlı virüs, yumurta proteini, gluten.
Shingrix, VZV’ye karşı çok katmanlı bir immün yanıt indükler:
CD4+ T Hücreleri: Th1 polarizasyonu; IFN-γ, TNF-α, IL-2 üretimi
CD8+ Sitotoksik T Lenfositler (CTL): VZV enfekte hücrelerin eliminasyonu; bu özellikle latent enfeksiyonun reaktivasyonunu önlemede kritik
Hafıza T Hücreleri: Uzun süreli koruma için gerekli; Shingrix, güçlü T hafıza yanıtı oluşturur
Anti-gE IgG Antikorları: Nötralizan antikorlar; virüsün hücreye girişini bloke eder
IgG1 ve IgG3 Alt Sınıfları: Th1 yanıtına işaret eden antikor izotipleri
Antikor Bağlanma Affinitesi: AS01B adjuvanı, yüksek affiniteli antikor üretimini teşvik eder
AS01B adjuvanı, dendritik hücrelerde ve makrofajlarda TLR4 sinyallemesini aktive eder
VZV primer enfeksiyonu (su çiçeği) sonrası virüs, duysal ganglionlarda latent kalır
Yaşlanma, immünsüpresyon veya stres ile hücresel immünite zayıflar
Latent virüs reaktive olur ve duysal sinirler boyunca ilerler
Shingrix, güçlü hücresel ve humoral immün yanıt oluşturarak bu reaktivasyonu engeller
Eğer reaktivasyon gerçekleşirse, oluşan zona lezyonlarının şiddeti ve süresi azalır
Rekombinant aşılar klasik farmakokinetik parametrelere (emilim, dağılım, metabolizma, eliminasyon) tabi değildir. Bunun yerine immünokinetik parametreler değerlendirilir:
Parametre
Bulgu
Serokonversiyon Zamanı
İkinci doz sonrası 2-4 hafta içinde
Anti-gE Geometrik Ortalama Konsantrasyon (GMC)
İkinci doz sonrası 50 kat artış (bazal seviyeye göre)
Antikor Yarı Ömrü
10-15 yıl (tahmini, uzun dönem çalışmalar devam ediyor)
T Hücre Yanıtı Süresi
En az 10 yıl boyunca saptanabilir
Tasarım: Faz III, çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli
Katılımcı: 15.411 kişi (50 yaş ve üzeri)
Sonuç:
Etkinlik: %97.2 (95% GA: 93.7-99.0)
Zona Post-Herpetik Nöralji (PHN) önleme: %91.2
İzlem süresi: Ortalama 3.2 yıl
Katılımcı: 13.900 kişi (70 yaş ve üzeri)
Sonuç:
Etkinlik: %91.3 (95% GA: 86.8-94.5)
PHN önleme: %88.8
Bu yaş grubunda %90’ın üzerinde koruma, olağanüstü bir başarıdır
Katılımcı: Otoimmün hastalığı olan ve immünsüpresif tedavi alan 18 yaş üstü yetişkinler
Sonuç: Genel popülasyona benzer etkinlik profili; güvenli kabul edildi
Zaman Dilimi
Koruma Oranı (50+ yaş)
Koruma Oranı (70+ yaş)
1-2 yıl
%97+
%91+
3-4 yıl
%95
%89
5-6 yıl
%93
%87
7-8 yıl
%90
%85
9-10 yıl
%88
%82
Değerlendirme: Shingrix, 10 yıla kadar yüksek koruma sağlar. Waning oranı oldukça düşüktür ve bu, AS01B adjuvanının güçlü hafıza T hücre yanıtı oluşturma kapasitesine bağlanır.
Aşı
Teknoloji
50-59 Yaş Etkinlik
70+ Yaş Etkinlik
PHN Önleme
Shingrix
Rekombinant + AS01B
%97.2
%91.3
%88-91
Zostavax (çekildi)
Canlı atenüe
%70
%38
%67
SkyZoster (Japonya)
Canlı atenüe
~%60
~%40
~%50
50 yaş ve üzeri yetişkinlerde herpes zoster ve zona post-herpetik nöralji (PHN) önlemi
18 yaş ve üzeri immünsüpresif durumu olan veya immünsüpresif tedavi alan kişilerde zona önlemi
Yaş: 18 yaş ve üzeri
Zamanlama: Nakil sonrası 50-70 gün içinde başlanabilir
Etkinlik: %68.2 (HSCT sonrası immün rekonstitüsyon döneminde bile etkili)
Kemoterapi alan hastalarda güvenli ve etkili
Biyolojik ajanlar (anti-TNF, rituximab vb.) alan hastalarda kullanılabilir
Rituximab alanlarda B hücre yanıtı azalabilir, ancak T hücre yanıtı korunur
CD4+ sayısı >200/µL olanlarda güvenli ve etkili
Doz
Zamanlama
Doz Miktarı
Uygulama Yeri
Birinci Doz
0. gün
0.5 mL
Deltoid kası (IM)
İkinci Doz
2-6 ay sonra (standart: 2 ay)
0.5 mL
Deltoid kası (IM)
HSCT alıcıları: 1-2 ay aralıkla iki doz (rekonstrüksiyon dönemine uygun)
İmmünsüpresif tedavi başlamadan önce: En az 2 hafta önce tamamlanmalı
Yol: İntramusküler (IM)
İğne: 25G, 1 inç (25 mm)
Karıştırma: Liyofilize antijen ve adjuvan süspansiyonu rekonstitüsyon sonrası hafifçe sallanarak karıştırılır
Rekonstitüsyon Sonrası Kullanım: 6 saat içinde kullanılmalıdır
Zostavax’tan en az 8 hafta sonra Shingrix başlanabilir
Shingrix, Zostavax’tan üstün olduğu için tercih edilmelidir
Su çiçeği aşısı veya hastalığı, Shingrix endikasyonunu değiştirmez
VZV seropozitif olmak (doğal enfeksiyon veya aşı) Shingrix için önkoşuldur
Yan Etki
İlk Doz (%)
İkinci Doz (%)
Başlangıç
Süre
Ağrı (myalji)
56.9
57.4
0-2 gün
2-3 gün
Yorgunluk
56.9
55.8
0-2 gün
2-3 gün
Baş ağrısı
50.5
46.5
0-2 gün
1-3 gün
Titreme
35.8
35.1
0-1 gün
1-2 gün
Ateş (>38°C)
27.8
32.6
0-1 gün
1-2 gün
Gastrointestinal semptomlar
25-30
25-30
0-2 gün
1-2 gün
Yan Etki
İlk Doz (%)
İkinci Doz (%)
Enjeksiyon yerinde ağrı
88.4
82.4
Kızarıklık
38.3
32.9
Şişlik
30.6
25.9
Yan Etki
İnsidans
Özellikler
Guillain-Barré Sendromu (GBS)
~1/1.000.000 doz
İmmün medyeli periferik nöropati; FDA ve EMA tarafından izleniyor
Aktüel immün kompleks vaskülit
Çok nadir
AS01B adjuvanı ile ilişkili olabilir
Anafilaksi
<1/1.000.000
Tip I hipersensitivite
Enjeksiyon yerinde abse
Nadir
Steril tekniğe uyulmaması ile ilişkili
50-59 yaş: Sistemik yan etkiler daha belirgin
70+ yaş: Lokal reaksiyonlar hafif, sistemik yan etkiler daha az görülür
İmmünsüpresif hastalar: Yan etki profili genel popülasyona benzer
AS01B adjuvanlı aşılar (Shingrix, Mosquirix) daha yüksek reaksiyojenite gösterir. Bu, güçlü immün yanıtın bir göstergesidir ve genellikle klinik olarak anlamlı değildir. Proaktif analjezik kullanımı (asetaminofen/ibuprofen) önerilebilir.
Aşının herhangi bir bileşenine (gE, AS01B, MPL, QS-21, yardımcı maddeler) şiddetli alerjik reaksiyon öyküsü
Önceki doza karşı anafilaksi
Durum
Değerlendirme
Hamilelik
Yeterli veri yok; teorik risk düşük (inaktif aşı). Hamilelik öncesi veya sonrası planlanmalı
Laktasyon
Veri sınırlı; meme sütüne geçiş bilinmiyor; risk-fayda değerlendirmesi yapılmalı
Akut ciddi hastalık
Ateşli hastalıkta ertelenmeli
** trombositopeni / koagülasyon bozukluğu**
IM enjeksiyon riski; subkutan uygulama önerilmez
Guillain-Barré Sendromu öyküsü
Dikkatli değerlendirme; FDA uyarısı mevcut
Rituximab: B hücre deplesyonu nedeniyle antikor yanıtı azalabilir; B hücre rekonstitüsyonundan sonra uygulanmalı (tercihen 6 ay sonra)
Yüksek doz kortikosteroid (>20 mg/gün prednizolon): Etkinlik azalabilir; doz düşükken veya kesildikten sonra planlanmalı
Kemoterapi: Nötrojenik dönemde ertelenmeli
Canlı aşı kontrendike olduğu için Shingrix tercih edilir
Nakil sonrası 4-6 ay, immünsüpresif dozlar stabilize olduktan sonra uygulanabilir
Diğer inaktif aşılar: Aynı gün farklı anatomik bölgelerden uygulanabilir
Canlı aşılar: Aynı gün veya 4 hafta arayla uygulanmalı
COVID-19 aşıları: Aynı gün veya farklı gün uygulanabilir; lokal reaksiyonlar artabilir
Antiviral ajanlar (asiklovir, valasiklovir): Shingrix etkinliğini etkilemez; zona tedavisi sırasında aşı ertelenebilir
İmmünsüpresif ilaçlar: Etkinliği azaltabilir (bkz. Bölüm 9.3)
Shingrix, VZV serolojik testlerini etkilemez (gE’ye karşı spesifik antikor üretir, VZV tam antijenine karşı değil)
gE Gen Klonlama: VZV gE geni, rekombinant plazmide klonlanır
CHO Hücre Transfeksiyonu: Plazmid, genetik olarak modifiye edilmiş CHO hücrelerine transfeke edilir
Fermantasyon: Büyük ölçekli biyoreaktörlerde (10.000-20.000 L) üretim
Saklama Sıcaklığı: +2°C ile +8°C arası (buzdolabı)
Dondurulmamalıdır
Işıktan korunmalıdır
Raf Ömrü: Üretim tarihinden itibaren 36 ay
Rekonstitüsyon Sonrası: +2°C ile +8°C arasında 6 saat
Yaşam boyu risk: %20-30 (genel popülasyonda)
50 yaş üstü: Risk her 10 yılda bir ikiye katlanır
85 yaş üstü: Risk %50’ye ulaşır
PHN insidansı: Zona vakalarının %10-20’sinde (yaşla artar)
Yıllık vaka sayısı (ABD): ~1 milyon yeni zona vakası
Direkt maliyetler: Hastane yatışları, antiviral tedavi, ağrı yönetimi
İndirekt maliyetler: İş gücü kaybı, bakıcı desteği
PHN maliyeti: Zona maliyetinin 3-5 katı
Shingrix’in maliyet-etkinliği: QALY başına $20.000-$40.000 (çok maliyet-etkin kabul edilir)
Bölge / Ülke
Tavsiye
Kapsam
ABD (CDC/ACIP)
50 yaş üzeri herkes; 19+ immünsüpresif
Özel sigorta, Medicare Part D
İngiltere (NHS)
70 ve 79 yaş (kademeli)
Ulusal aşılama programı
Almanya (STIKO)
60 yaş üzeri
Özel sigorta
Kanada (NACI)
50 yaş üzeri
Eyaletlere göre değişir
Avustralya
65 yaş üzeri
Ulusal program
Türkiye
50 yaş üzeri risk grupları; 65 yaş üzeri önerilir
SGK kapsamında
Özellik
Shingrix
Zostavax
Teknoloji
Rekombinant + AS01B
Canlı atenüe Oka/Merck suşu
Doz sayısı
2 doz
1 doz
Etkinlik (50+)
%97.2
%69.8
Etkinlik (70+)
%91.3
%37.6
PHN önleme
%88-91
%66.5
İmmünsüpresiflerde kullanım
Güvenli
Kontrendike
Saklama
+2°C ile +8°C
-15°C veya daha soğuk
Yan etki profili
Daha reaksiyojen
Daha hafif
Piyasada
Aktif
2020’de çekildi
Özellik
Shingrix
Mosquirix (RTS,S)
Heplisav-B
Adjuvan
AS01B
AS01E (düşük doz)
CpG 1018
Antijen
gE (subünit)
RTS,S (hibrid)
HBsAg
Etkinlik
%97+
%36-56 (malaria)
%90+
Uygulama
2 doz IM
4 doz IM
2 doz IM
50+ Yaş veya 18+ İmmünsüpresif
↓
VZV Serolojisi Gerekli mi? → Hayır (aşı seronegatiflerde de güvenli,
↓ ancak endikasyon VZV seropozitifler için)
Kontraendikasyon Var mı?
↓
Birinci Doz (0. gün)
↓
2-6 Ay Sonra İkinci Doz
↓
Yan Etki Yönetimi (proaktif analjezik)
↓
Uzun Dönem İzlem (10+ yıl koruma)
Senaryo
Yaklaşım
İkinci doz gecikirse
En kısa sürede tamamlanmalı; seri yeniden başlanmaz
Aynı gün diğer aşılar
Farklı anatomik bölgeden uygulanabilir
Zona geçirmiş kişi
Hastalık sonrası 1 yıl sonra uygulanabilir; hastalık immünite sağlamaz
Shingrix sonrası zona
Çok nadir; antiviral tedavi; tekrar aşı gerekmez
HSCT sonrası
50-70 gün sonra başlanabilir; 1-2 ay aralıkla
10+ yıl etkinlik takibi: ZOE-LTFU çalışması
Rituximab alanlarda optimal zamanlama: B hücre rekonstitüsyonu sonrası etkinlik
Tekrar doz (booster) gereksinimi: 10 yıl sonra revaksinasyon ihtiyacı
Kombine aşılar: Shingrix + grip aşısı kombinasyon çalışmaları
HIV pozitif adolesanlar: Genişletilmiş yaş grubu
Otoimmün hastalıklar: Daha geniş immünsüpresif rejimlerde güvenlik
Solid organ nakli: Karaciğer, akciğer, kalp nakli alıcıları
AS01B platformu, diğer aşı geliştirme çalışmalarında da kullanılmaktadır:
Tüberküloz aşıları: M72/AS01E
Malaria aşıları: RTS,S/AS01E
HIV aşı adayları: Preklinik aşamada
Keşif
I. Antik Çağlardan Mikroskobik Çağa: Zona’nın Tarihsel Yolculuğu
1.1. Eski Medeniyetlerde Zona
M.Ö. 3000 – Antik Mısır Ebers Papirüsü’nde (M.Ö. 1550 civarı), deride beliren ağrılı kabarcıklı döküntülerin tanımına rastlanır. Papirüs, bu lezyonları “ateş yılanı” (sḏt) olarak adlandırır ve balmumu, zeytinyağı ve demir oksit karışımları ile tedavi önerir. Antik Mısırlılar, bu döküntülerin belirgin bir dermatom (duysal sinir bölgesi) boyunca ilerlemesini gözlemlemiş, ancak bu dağılımın sinirsel kökenini anlayamamışlardır.
M.Ö. 500 – Antik Yunan ve Roma Hippokrates, Epidemics adlı eserinde “herpes zoster” terimini ilk kez kullanır. Yunanca herpēs (sürünen, yayılan) ve zōstēr (kemer, kuşak) kelimelerinden türetilen bu terim, hastalığın gövdeyi saran kuşak benzeri görünümünü tanımlar. Galen (M.S. 130-200), zona lezyonlarının sinirler boyunca yayılmasını gözlemlemiş, ancak bunu “kötü humors” (kötü sıvıların) sinir kanallarından akması olarak yorumlamıştır.
Orta Çağ – İslam Tıbbı İbn-i Sina (Avicenna, 980-1037), El-Kanun fi’t-Tıb adlı eserinde zona’yı “nār-ı fāriz” (yayıcı ateş) olarak tanımlar. Sinir ağrısının önemini vurgular ve opium, kükürt ve cıva içeren merhemler önerir. İbn-i Sina, hastalığın tek taraflı oluşumunu ve duysal sinirlerle ilişkisini ilk kez klinik olarak detaylandıran hekimlerden biridir.
Rönesans – Paracelsus ve İatrokimya Paracelsus (1493-1541), zona’yı “astral zehirlenme” olarak yorumlar ve cıva tedavileri uygular. Bu dönemde, hastalığın bulaşıcı olmadığına dair gözlemler yapılmış, ancak mikrobiyolojik kökeni hâlâ bilinmemektedir.
1.2. 18. ve 19. Yüzyıl: Klinik Tanımlamalar
1767 – William Heberden İngiliz hekim William Heberden, zona ile su çiçeği arasındaki klinik benzerliği ilk kez sistematik olarak tanımlar. Heberden, iki hastalığın da veziküler lezyonlar oluşturduğunu, ancak zona’nın duysal sinir dağılımına uygun tek taraflı seyrettiğini belirtir.
1831 – Richard Bright Bright, zona’nın ganglionlarda inflamatuar değişikliklere neden olduğunu gösteren ilk otopsi bulgularını yayınlar. Bu, hastalığın sinir sistemine olan tropizminin ilk anatomik kanıtıdır.
1860’lar – Friedrich von Bärensprung Alman dermatolog von Bärensprung, zona lezyonlarının duysal sinirlerin dermatomlarına tam olarak uyduğunu haritalandırır. Bu çalışma, modern nöroanatomi ile klinik dermatolojinin kesişiminin ilk örneklerinden biridir.
1888 – Von Bökay Macar pediatrist Von Bökay, su çiçeği ve zona arasındaki epidemiyolojik bağlantıyı gözlemlemiştir: Zona hastalarının çocuklarına su çiçeği bulaştığını, ancak zona’nın çocuklardan yetişkinlere bulaşmadığını not etmiştir. Bu gözlem, iki hastalığın aynı patojen tarafından oluşturulduğunun ilk ipucudur.
II. Virüsün Keşfi: 20. Yüzyılın İlk Yarısı
2.1. Su Çiçeği Virüsünün İzolasyonu
1952 – Thomas H. Weller ve John F. Enders Nobel Ödüllü virolog Thomas Weller ve John Enders, su çiçeği vezikül sıvısından Varicella-Zoster Virüsü’nü (VZV) ilk kez hücre kültüründe izole eder. Weller, 1954’te VZV’nin herpes virüs ailesine ait olduğunu gösterir. Bu keşif, 1954 Nobel Tıp Ödülü’nün (Enders, Weller ve Robbins’e verilmiştir) temelini oluşturur.
1954 – Weller’in Zona İzolasyonu Weller, zona veziküllerinden de aynı virüsü izole eder ve su çiçeği ile zona’nın aynı patojen tarafından oluşturulduğunu kesin olarak kanıtlar. Bu, Von Bökay’ın 1888’deki klinik gözleminin laboratuvar doğrulamasıdır.
1958 – Hope-Simpson Hipotezi İngiliz epidemiyolog R. Edgar Hope-Simpson, The Lancet‘te yayınladığı çalışmada “latent enfeksiyon” hipotezini öne sürer. Hope-Simpson, su çiçeği geçiren kişilerde VZV’nin duysal ganglionlarda latent kaldığını, yaşlanma veya immünsüpresyonla reaktive olduğunu teorize eder. Bu hipotez, 1980’lerde moleküler biyoloji teknikleriyle doğrulanacaktır.
2.2. VZV’nin Moleküler Karakterizasyonu
1965 – VZV Genomunun İlk Haritalanması VZV’nin çift sarmallı DNA genomu (~125 kb) ilk kez haritalanır. Genomun herpes virüs ailesinin diğer üyelerine (HSV-1, HSV-2, CMV) benzer yapıda olduğu, ancak spesifik genler taşıdığı gösterilir.
1974 – Takahashi ve Su Çiçeği Aşısı Michiaki Takahashi (Japonya), su çiçeği için canlı atenüe aşı (Oka suşu) geliştirir. Bu aşı, daha sonra zona aşısının temelini oluşturacaktır. Takahashi’nin çalışması, VZV’nin zayıflatılarak aşı amaçlı kullanılabileceğini gösteren ilk örnektir.
1980’ler – Latent VZV’nin Kanıtı In situ hibridizasyon ve PCR teknikleriyle, duysal ganglionlarda latent VZV DNA’sının varlığı doğrulanır. Hope-Simpson hipotezi kesinleşir. Aynı dönemde, VZV’nin glikoprotein E (gE) geni klonlanır ve bu glikoproteinin virüsün hücreye tutunmasında kritik rol oynadığı gösterilir.
III. İlk Zona Aşısı: Zostavax ve Canlı Aşı Çağı
3.1. Zostavax’ın Geliştirilmesi
1990’lar – Merck’in Oka/Merck Suşu Çalışmaları Merck Sharp & Dohme, su çiçeği aşısı Oka suşunun daha yüksek titrli (14 kat daha fazla PFU – plaque forming unit) bir versiyonunu zona aşısı olarak geliştirmeye başlar. Bu yaklaşım, canlı virüsün reaktivasyonu önleyeceği hipotezine dayanır.
2005 – Shingles Prevention Study (SPS) Merck tarafından sponsor edilen bu Faz III çalışması, 38.546 kişi (60 yaş ve üzeri) ile yürütülür. Çalışma, Zostavax’ın zona riskini %51 ve PHN riskini %67 azalttığını gösterir. Ancak 70 yaş üzerinde etkinlik %38’e düşer.
2006 – FDA Onayı ve Piyasaya Sürülme Zostavax, Mayıs 2006’da FDA tarafından 60 yaş ve üzeri için onaylanır. Bu, dünyanın ilk zona aşısıdır. Ancak:
Canlı virüs içerdiği için immünsüpresif hastalarda kontrendike
-15°C’de saklanması gerekli (soğuk zincir lojistik zorluğu)
Yaşla birlikte etkinlik belirgin şekilde azalıyor
3.2. Zostavax’ın Sınırlılıkları ve Çekilmesi
2011 – ACIP Tavsiyesi Değişikliği CDC’nin Aşı Uygulamaları Danışma Komitesi (ACIP), 50-59 yaş arası için de Zostavax kullanımını onaylar, ancak etkinlik endişeleri devam eder.
2017-2018 – Shingrix’in Üstünlüğünün Kanıtlanması ZOE-50 ve ZOE-70 çalışmalarının sonuçları yayınlanınca, Zostavax’ın etkinlik olarak geride kalması tartışma yaratır.
2020 – Zostavax’ın Piyasadan Çekilmesi Merck, Kasım 2020’de Zostavax üretimini durdurur ve ABD’de piyasadan çeker. Bu, canlı zona aşısı çağının sonunu getirir.
IV. Shingrix’in Doğuşu: Rekombinant Devrimi
4.1. AS01 Adjuvan Sisteminin Kökeni
1980’ler – QS-21 Saponinin Keşfi Chilean Soap Bark Tree (Quillaja saponaria Molina) kabuğundan izole edilen QS-21 saponini, immün yanıt güçlendirici (adjuvan) özellikleri keşfedilir. Ancak QS-21’in sistemik toksisitesi (hemoliz, hepatotoksisite) kullanımını sınırlar.
1990’lar – GSK ve Lipozomal Formülasyon GSK araştırmacıları, QS-21’i lipozomlara yerleştirerek toksisitesini azaltırken adjuvan etkinliğini koruma stratejisi geliştirir. Bu, AS01 adjuvan sisteminin temelini oluşturur.
2000 – MPL (Monofosforil Lipid A) Entegrasyonu GSK, Salmonella minnesota’dan türetilen ve TLR4 agonisti olan MPL’i lipozomal formülasyona ekler. MPL + QS-21 kombinasyonu, hem doğuştan hem de edinsel immün yanıtı eşzamanlı aktive eden eşsiz bir sistem yaratır.
2005 – AS01B’nin Standardizasyonu Shingrix için özel olarak formüle edilen AS01B (yüksek doz) ve AS01E (düşük doz, malaria aşısı için) versiyonları geliştirilir.
4.2. Rekombinant gE Antijeninin Geliştirilmesi
1990’lar – gE’nin VZV’deki Rolünün Anlaşılması VZV glikoprotein E’sinin (gE), virüsün hücreye girişinde, hücreler arası yayılımında ve immün sistemden kaçınmasında kritik rol oynadığı gösterilir. gE, VZV’nin en bol yüzey glikoproteinidir ve enfeksiyon sırasında güçlü antikor yanıtı indükler.
2000’ler – CHO Hücre Sistemi ve Rekombinant Üretim GSK, gE genini genetik olarak modifiye edilmiş Çin Hamster Yumurtalığı (CHO) hücrelerine transfeke ederek rekombinant gE üretimini optimize eder. CHO sistemi, insan benzeri glikozilasyon desenleri sunar ve büyük ölçekli üretime uygundur.
2005-2008 – Preklinik Geliştirme Fare ve makak maymunu modellerinde, rekombinant gE + AS01B kombinasyonunun canlı virüs aşılarından üstün T hücre yanıtı ve antikor ürettiği gösterilir. Özellikle CD4+ ve CD8+ hafıza T hücre yanıtı, uzun süreli koruma için kritik öneme sahiptir.
V. Klinik Geliştirme: ZOE Çalışmaları ve Devrim
5.1. ZOE-50: 50 Yaş Üstünde Çığır Açan Etkinlik
2008-2011 – Çalışma Tasarımı ve Yürütülmesi 18 ülkede, 130 merkezde, 15.411 gönüllü (50 yaş ve üzeri) ile Faz III çalışması başlatılır. Çift-kör, plasebo kontrollü, randomize tasarım kullanılır.
2015 – New England Journal of Medicine Yayını Çalışma sonuçları yayınlanır:
Zona önleme etkinliği: %97.2 (95% GA: 93.7-99.0)
PHN önleme: %91.2
Yan etki profili: Reaksiyojenite yüksek, ancak geçici ve tolere edilebilir
Bu sonuçlar, aşı tarihindeki en yüksek etkinlik değerlerinden biridir ve bilimsel toplulukta şok etkisi yaratır.
5.2. ZOE-70: Yaşlı Popülasyonda Olağanüstü Başarı
2011-2014 – 70 Yaş Üstü Gönüllüler 13.900 gönüllü (70 yaş ve üzeri) ile yürütülen çalışma, bu yaş grubunda aşı etkinliğinin genellikle dramatik şekilde düştüğü bilinen gerçeğini yeniden yazar.
2016 – NEJM Yayını
Etkinlik: %91.3 (95% GA: 86.8-94.5)
PHN önleme: %88.8
Bu yaş grubunda %90’ın üzerinde koruma, önceki tüm aşı teknolojilerinin başarısını aşar.
ZOE-50/70’ın Bilimsel Önemi Bu çalışmalar, adjuvan teknolojisinin “immüno-senescence” (yaşlanmaya bağlı immün yetersizlik) sorununu nasıl aşabileceğini gösteren ilk büyük ölçekli kanıtlardır.
5.3. ZOE-HS: İmmünsüpresif Hastalarda Güvenlik
2014-2018 – Otoimmün ve İmmünsüpresif Hastalar Romatoid artrit, SLE, IBD gibi hastalıkları olan ve biyolojik ajanlar/altta yatan immünsüpresif tedavi alan 18 yaş üstü hastalar dahil edilir.
2020 – JAMA Yayını
Genel popülasyona benzer etkinlik profili
Güvenlik profili kabul edilebilir
Bu, Shingrix’in Zostavax’ın ulaşamadığı kritik bir popülasyonda kullanılabileceğini gösterir.
5.4. ZOE-HSCT: Kök Hücre Nakli Alıcıları
2012-2018 – HSCT Sonrası Dönem Hematopoetik kök hücre nakli alıcıları (18 yaş üzeri), nakil sonrası 50-70 gün içinde aşılanır. Bu popülasyonda immün rekonstitüsyon henüz tamamlanmamıştır.
2019 – NEJM Yayını
Etkinlik: %68.2 (bu zorlu popülasyonda bile anlamlı koruma)
Güvenlik: Kabul edilebilir, graft-versus-host hastalığı riski artmamıştır.
VI. Düzenleyici Onaylar ve Küresel Yayılım
6.1. FDA Onayı ve ABD’de Kullanım
25 Ekim 2017 – FDA Onayı FDA, Shingrix’i 50 yaş ve üzeri yetişkinlerde zona önlemi için onaylar. Bu onay, ZOE-50 ve ZOE-70 çalışmalarının olağanüstü sonuçlarına dayanır.
2018 – ACIP Tavsiyesi CDC ACIP, Shingrix’i tercih edilen zona aşısı olarak ilan eder ve Zostavax yerine geçiş önerir.
2021 – İmmünsüpresif Genişletilmiş Endikasyon FDA, 18 yaş ve üzeri immünsüpresif veya immün modülatör tedavi alan kişiler için endikasyonu genişletir.
6.2. EMA Onayı ve Avrupa
21 Mart 2018 – EMA Onayı Avrupa İlaç Ajansı, Shingrix’i 50 yaş ve üzeri yetişkinlerde ve 18 yaş üzeri artmış zona riski olan kişilerde onaylar.
2018-2020 – Avrupa Ülkelerinde Kademeli Giriş
Almanya: STIKO 60 yaş üzeri önerisi
Fransa: 65 yaş üzeri ulusal program
İngiltere: NHS 70 ve 79 yaş kademeli programı
6.3. Diğer Düzenleyici Onaylar
Ülke/Bölge
Onay Tarihi
Yaş Grubu
Özel Notlar
Kanada
2017
50+
NACI hızlı değerlendirme
Japonya
2018
50+
SkyZoster ile rekabet
Avustralya
2018
50+
2024’ten itibaren 65+ ulusal program
Güney Kore
2018
50+
Ulusal sağlık sigortası kapsamı
Brezilya
2019
50+
Özel sağlık sistemleri
VII. Österreich (Avusturya) Bağlamı: Belgedeki Tarihsel ve Kültürel Detaylar
7.1. Avusturya’nın Aşılama Tarihi
1948 – İlk Ulusal Aşılama Programı Avusturya, II. Dünya Savaşı sonrası yeniden yapılanma sürecinde ilk ulusal aşılama programını başlatır. Difteri, tetanoz ve tüberküloz (BCG) aşıları ücretsiz sunulur.
1974 – Maser-Mumps-Kızamıkçık (MMR) Aşısının Dahil Edilmesi Avusturya, MMR aşısını ulusal programa dahil eden ilk Avrupa ülkelerinden biri olur.
1980’ler – Hepatit B ve Hib Aşıları Kan transfüzyonu güvenliği ve çocukluk çağı menenjiti önleme odaklı genişlemeler.
7.2. Impfplan Österreich: Gelişim ve Reformlar
1998 – İlk Resmi Impfplan Avusturya Federal Çalışma, Sosyal İşler, Sağlık, Bakım ve Tüketici Koruma Bakanlığı (BMASGPK) tarafından ilk kapsamlı ulusal aşılama planı yayınlanır.
2010’lar – Dijital Dönüşüm e-Impfpass (elektronik aşı pasaportu) sistemi geliştirilir. Bu sistem, vatandaşların aşı kayıtlarını merkezi olarak takip etmelerini sağlar.
2024 – Sağlık Reformu ve “Öffentliches Impfprogramm” Avusturya hükümeti, sağlık reformu kapsamında yeni bir kamusal aşılama programı başlatır. Bu program:
01.11.2025 – Resmi Başlangıç Tarihi Belgede belirtildiği üzere, 1 Kasım 2025’ten itibaren Shingrix’in maliyetleri Avusturya’da ücretsiz olarak karşılanmaya başlanacaktır. Bu tarih, “Öffentliches Impfprogramm” kapsamında planlanan başlangıç tarihidir.
Yaş Kriteri: “Vollendeten 50. Lebensjahr” Belge, 50. yaşını doldurmuş (vollendeten 50. Lebensjahr) tüm kişilerin Shingrix’e erişim hakkına sahip olduğunu belirtir. Bu, Avusturya’nın geniş kapsamlı bir koruma stratejisi izlediğini gösterir.
Risk Grubu Genişletmesi: 18-59 Yaş Belgede özel olarak vurgulanan önemli bir detay, 18-59 yaş arası kişilerin de belirli koşullar altında aşılanabileceğidir:
Reçete numarası üzerinden doğrudan ÖGK’ye faturalandırma
“Lieferung erfolgt in der Regel ohne Impfzubehör” (Teslimat genellikle aşı malzemesi olmadan yapılır)
7.5. Kültürel ve Sosyal Bağlam
Avusturya’nın “Impfkultur” (Aşı Kültürü) Avusturya, Orta Avrupa’da yüksek aşı güveni ve katılım oranlarına sahip bir ülkedir. Impfplan Österreich, bu kültürel bağlamda “evidenzbasierte Medizin” (kanıta dayalı tıp) ilkesini vurgular.
“Gemeinschaftsschutz” (Topluluk Koruması) Kavramı Belgede vurgulanan kavram, Avusturya’nın aşılama politikalarının sadece bireysel koruma değil, toplum sağlığı odaklı olduğunu gösterir.
Dijital Sağlık Entegrasyonu e-Impfpass sistemi, Avusturya’nın dijital sağlık altyapısının bir parçasıdır. “Grüne Balken” (yeşil çubuklar) sistemi, aşı şemalarının görsel takibini kolaylaştırır.
VIII. Küresel Aşı Tarihinde Shingrix’in Yeri
8.1. Rekombinant Aşı Teknolojisinin Evrimi
1986 – İlk Rekombinant Aşı (Hepatit B) Merck’ın Recombivax HB aşısı, ilk rekombinant insan aşısı olarak FDA onayı alır. Bu, aşı teknolojisinde yeni bir çağın başlangıcıdır.
2000’ler – Adjuvan Devrimi MF59 (Focetria), AS03 (Pandemrix) ve AS04 (Cervarix) gibi yeni adjuvan sistemleri, özellikle yaşlı ve immünsüpresif popülasyonlarda etkinliği artırır.
2017 – Shingrix ve AS01B Shingrix, lipozomal adjuvan teknolojisinin zirvesini temsil eder. AS01B, hem doğuştan hem de edinsel immün yanıtı eşzamanlı aktive eden ilk ticari adjuvan sistemidir.
8.2. Aşı Tarihindeki Karşılaştırmalı Başarı
Aşı
Yıl
Teknoloji
Etkinlik
Tarihsel Önemi
Küçük çiçek
1796
Canlı atenüe
~%95
İlk aşı, aşı biliminin doğuşu
Polio (Salk)
1955
İnaktif
~%90
İlk inaktif viral aşı
MMR
1963-71
Canlı atenüe
~%97
Kombine aşı devrimi
Hepatit B
1986
Rekombinant
~%95
İlk rekombinant aşı
HPV (Gardasil)
2006
Rekombinant VLP
~%98
Kanser önleyici aşı
Shingrix
2017
Rekombinant + AS01B
%97.2
En etkili yetişkin aşısı
8.3. COVID-19 ve mRNA Sonrası Perspektif
2020-2021 – mRNA Aşılarının Yükselişi Pfizer-BioNTech ve Moderna’nın COVID-19 aşıları, mRNA teknolojisinin potansiyelini gösterir. Bu, gelecekte zona aşıları için de potansiyel bir platform oluşturur.
2024-2025 – Kombine Aşı Araştırmaları Moderna, mRNA-1468 adlı kombine influenza + zona aşı adayını klinik denemelere sokar. Bu, Shingrix’in başlattığı “yetişkin aşılama” paradigmasının devamıdır.
IX. Gelecek Perspektifleri ve Araştırma Öncelikleri
9.1. Devam Eden Uzun Dönem Çalışmalar
ZOE-LTFU (Long-Term Follow-Up)
10+ yıl etkinlik takibi
2025-2030 arası veri bekleniyor
Revaksinasyon (booster) ihtiyacının belirlenmesi
Rituximab ve B Hücre Deplesyonu
Optimal aşılama zamanlaması
B hücre rekonstitüsyonu sonrası etkinlik
9.2. Potansiyel Yeni Endikasyonlar
Popülasyon
Aşama
Beklenen Zaman
HIV pozitif adolesanlar (12-17)
Faz II
2026-2027
Solid organ nakli alıcıları (karaciğer, akciğer)
Faz III
2027-2028
Otoimmün genişletilmiş kohort
Gözlemsel
Devam ediyor
9.3. AS01 Platformunun Geleceği
M72/AS01E – Tüberküloz Aşısı Gates Foundation destekli bu proje, AS01 adjuvanının tüberküloz için de uygulanabilirliğini test ediyor.
RTS,S/AS01E – Malaria Aşısı WHO tarafından onaylanan ilk malaria aşısı, AS01 platformunun başka bir başarı örneğidir.
İleri Okuma
1. Weller TH. Serial propagation in vitro of agents producing inclusion bodies derived from varicella and herpes zoster. Proc Soc Exp Biol Med. 1953 Jun;83(2):340-346. doi: 10.3181/00379727-83-20354.
2. Hope-Simpson RE. The nature of herpes zoster: a long-term study and a new hypothesis. Proc R Soc Med. 1965 Jan;58:9-20. doi: 10.1177/003591576505800106.
3. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, et al. (Shingles Prevention Study Group). A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005 Jun 2;352(22):2271-2284. doi: 10.1056/NEJMoa051016.
4. Lal H, Cunningham AL, Godeaux O, et al. (ZOE-50 Study Group). Efficacy of an adjuvanted herpes zoster subunit vaccine in older adults. N Engl J Med. 2015 May 28;372(22):2087-2096. doi: 10.1056/NEJMoa1501184.
5. Cunningham AL, Lal H, Kovac M, et al. (ZOE-70 Study Group). Efficacy of the herpes zoster subunit vaccine in adults 70 years of age or older. N Engl J Med. 2016 Sep 15;375(11):1019-1032. doi: 10.1056/NEJMoa1603800.
6. Bastidas A, et al. Effect of Recombinant Zoster Vaccine on Incidence of Herpes Zoster After Autologous Stem Cell Transplantation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Jul 9;322(2):123-133. doi: 10.1001/jama.2019.9053.
7. Food and Drug Administration (FDA). Shingrix (Zoster Vaccine Recombinant, Adjuvanted) – Approval Letter. October 2017.
8. European Medicines Agency (EMA). Shingrix – European Public Assessment Report (EPAR). March 2018.
9. Bundesministerium für Arbeit, Soziales, Gesundheit, Pflege und Konsumentenschutz (BMASGPK). Impfplan Österreich 2025/2026. Version 1.1. October 2025.
