AdrenoLökoDistrofi (ALD)

“Adrenolökodistrofi” terimi üç unsuru birleştirir: “adreno-“, adrenal beze atıfta bulunur; beynin beyaz maddesini belirten “löko-“; ve doku dejenerasyonunu tanımlayan “distrofi“. ALD’ye benzeyen semptomların tanımları daha eskilere dayanmasına rağmen, bozukluk ilk olarak 1970’lerde ayrı bir hastalık olarak ayırt edildi.

Adrenolökodistrofi (ALD), çok uzun zincirli yağ asitlerinin (VLCFA’lar) vücut dokularında ve sıvılarında, özellikle merkezi sinir sisteminde ve adrenal kortekste birikmesiyle karakterize edilen bir grup kalıtsal metabolik bozukluğu ifade eder. Bu birikim, sinir hücrelerinin ilerleyici demiyelinizasyonuna yol açarak nörolojik sistemin işlevselliğini etkiler ve aynı zamanda adrenal yetmezliğe de neden olabilir.

ALD’nin genetik temeli ve VLCFA birikiminde yer alan biyokimyasal mekanizmaların tanımlanması yoluyla yapılan anlayışa önemli katkılarla, 20. yüzyılın sonlarında klinik olarak ayrıntılı bir şekilde ana hatları çizildi. ALD’nin, VLCFA’ların metabolizmasında rol oynayan bir taşıyıcı proteini kodlayan ABCD1 genindeki mutasyonlardan kaynaklandığının keşfedilmesi, hastalığın anlaşılması ve teşhis yaklaşımlarının geliştirilmesi açısından çok önemli olmuştur.

Patofizyoloji

Adrenolökodistrofi (ALD), öncelikle sinir sistemini ve adrenal bezleri etkileyen karmaşık bir genetik hastalıktır. ALD’nin patofizyolojisi, çok uzun zincirli yağ asitlerinin (VLCFA’lar) metabolizmasındaki bozulmaya odaklanır ve bunların birikmesine yol açar, bu da sinir hücrelerinin miyelin kılıfında ilerleyici hasara ve adrenal bez fonksiyon bozukluğuna neden olur. Patofizyolojik mekanizmalar birkaç temel alana ayrılabilir:

Genetik Mutasyon ve VLCFA Birikimi

ALD, X kromozomunda bulunan ABCD1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu gen, ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcı ailesinin bir üyesi olan bir taşıyıcı protein olan adrenolökodistrofi proteinini (ALDP) kodlar. ALDP ağırlıklı olarak peroksizomal membranda eksprese edilir ve VLCFA’ların, β-oksidasyonla parçalandıkları peroksizoma taşınmasında rol oynar. ABCD1’deki mutasyonlar, işlevsiz ALDP’ye yol açarak hücrelerde, özellikle adrenal korteks ve beyinde VLCFA’ların birikmesine neden olur.

Demiyelinizasyon

VLCFA’ların sinir sisteminde, özellikle de beynin beyaz maddesinde birikmesi, sinir liflerini çevreleyen miyelin kılıfının tahrip olmasına yol açar. Miyelin, sinir hücreleri boyunca elektriksel uyarıların uygun şekilde iletilmesi için gereklidir. Miyelinin tahribatı (demiyelinizasyon) nöral sinyallemeyi bozar, nörolojik eksikliklere ve hastalığın ilerlemesine yol açar.

Oksidatif Stres ve İnflamasyon

VLCFA’ların birikmesi, sinir dokularında artan oksidatif stres ve iltihaplanma ile ilişkilidir. Oksidatif stres, lipidler, proteinler ve DNA gibi hücre bileşenlerine zarar verebilecek serbest radikallerin ve diğer reaktif türlerin neden olduğu hasarı ifade eder. ALD’de oksidatif stresin miyelin kılıfının bozulmasına ve hücresel fonksiyon bozukluğuna katkıda bulunduğu düşünülmektedir.

Bağışıklık Tepkisi ve Nöroinflamasyon

ALD’nin serebral formlarında anormal bir bağışıklık tepkisi, miyelin hasarının ilerlemesinde rol oynar. Bağışıklık hücreleri, özellikle makrofajlar ve mikroglia, VLCFA’ların birikmesine ve bunun sonucunda ortaya çıkan hasara yanıt olarak etkinleştirilir. Bu bağışıklık hücreleri, miyelin kılıfına daha fazla zarar veren ve nörolojik gerilemeyi şiddetlendiren sitokinleri ve diğer inflamatuar aracıları serbest bırakır.

Adrenal Yetmezlik

ALD ayrıca adrenal bezleri de etkileyerek adrenal yetmezliğe (Addison hastalığı) yol açar. VLCFA birikiminin adrenal bez hasarına yol açtığı kesin mekanizma tam olarak anlaşılmamıştır, ancak VLCFA’ların adrenal kortikal hücreler üzerindeki toksik etkilerinin, özellikle kortizol ve aldosteron olmak üzere hormon üretimini bozduğuna inanılmaktadır.

Tarih

Adrenolökodistrofinin (ALD) farklı bir tıbbi durum olarak tarihsel keşfi, onlarca yıllık tıbbi araştırmalar sonucunda gelişen açık tanımlama ve anlayışla birlikte, 20. yüzyılın başlarına kadar uzanmaktadır.

ALD, tıbbi literatürde ilk kez 1920’lerde ve 1930’larda çeşitli isimler ve açıklamalar altında tanımlanmış olup, özellikle nörolojik semptomları adrenal yetmezlik ile birleştiren vakaları içermektedir. Ancak 1970 yılına kadar “adrenolökodistrofi” terimi resmi olarak kullanılmaya başlandı.

Temel Gelişmeler ve Katkılar

• Siemerling ve Creutzfeldt (1923): ALD’ye benzeyen ilk kayıtlardan biri Ernst Siemerling ve Hans Gerhard Creutzfeldt tarafından belgelendi. Beyin ve adrenal bezlerdeki değişiklikleri içeren ve geriye dönük olarak ALD semptomlarına uyan bir vakayı tanımladılar.
• Michael Blaw (1970): Michael Blaw “adrenolökodistrofi” terimini icat etti. ALD’yi diğer lökodistrofilerden ve nörolojik bozukluklardan ayırmaya yardımcı olan nörolojik düşüş ile adrenal yetmezlik kombinasyonunu vurgulayarak hastalığın klinik tablosunu anlattı.
• Powers ve Schaumburg (1973): ALD’nin biyokimyasal doğası 1970’lerin başında anlaşılmaya başlandı. James M. Powers ve Herbert Schaumburg, etkilenen bireylerin dokularında çok uzun zincirli yağ asitlerinin (VLCFA’lar) karakteristik birikimini tanımlayarak hastalık için biyokimyasal bir belirteç oluşturdu.
• Moser ve ark. (1981): Hugo W. Moser, ALD’nin biyokimyasal ve genetik yönlerinin daha da tanımlanmasında önemli bir rol oynadı. Çalışmaları VLCFA’ların metabolizması üzerine ayrıntılı çalışmaları içeriyordu ve ALD’nin genetik temelinin anlaşılmasına önemli katkılarda bulundu.

Genetik ve Moleküler Atılımlar

ALD’nin genetik temeli 1990’larda ABCD1 genindeki mutasyonların tanımlanmasıyla aydınlatıldı:

1993: Patrick Aubourg ve meslektaşları, X kromozomu üzerindeki ABCD1 geninde mutasyonlar tespit ederek hastalığın X’e bağlı kalıtım modelini açıkladılar. Bu keşif, genetik test ve danışmanlık açısından çok önemliydi ve taşıyıcıların ve etkilenen bireylerin belirlenmesi için net bir teşhis yolu sağlıyordu.

İleri Okuma

1. Moser, H.W., Smith, K.D., Watkins, P.A., Powers, J., & Moser, A.B. (2001). X-Linked Adrenoleukodystrophy. In Scriver, C.R., Beaudet, A.L., Sly, W.S., Valle, D., Childs, B., Kinzler, K.W., & Vogelstein, B. (Eds.), The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease (8th ed., pp. 3257-3301). McGraw-Hill.
2. Kemp, S., Pujol, A., Waterham, H.R., van Geel, B.M., Boehm, C.D., Raymond, G.V., Cutting, G.R., Wanders, R.J.A., & Moser, H.W. (2001). ABCD1 mutations and the X-linked adrenoleukodystrophy mutation database: Role in diagnosis and clinical correlations. Human Mutation, 18(6), 499-515.
3. Berger, J., & Forss-Petter, S. (2014). Peroxisomal disorders: Genotype-phenotype relationships. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease, 1842(5), 600-606.
4. Kemp, S., Berger, J., & Aubourg, P. (2012). X-linked adrenoleukodystrophy: Clinical, metabolic, genetic and pathophysiological aspects. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease, 1822(9), 1465-1474.
5. Huffnagel, I.C., Dijkgraaf, M.G., Janssens, G.E., et al. (2019). Disease progression in women with X-linked adrenoleukodystrophy is slow. Orphanet Journal of Rare Diseases, 14, 30.
6. Moser, H.W., Raymond, G.V., Lu, S.E., et al. (2005). Follow-up of 89 asymptomatic patients with adrenoleukodystrophy treated with Lorenzo’s oil. Archives of Neurology, 62(7), 1073-1080.
7. Blaw, M.E. (1970). Melanodermic type leukodystrophy (adrenoleukodystrophy). In Vinken, P.J., & Bruyn, G.W. (Eds.), Handbook of Clinical Neurology (Vol. 10, pp. 128-133). North-Holland Publishing Company.
8. Powers, J.M., & Schaumburg, H.H. (1973). Adreno-leukodystrophy (sex-linked Schilder’s disease): A pathologic study of fifty cases. Neurology, 23(9), 869-881.
9. Moser, H.W., Smith, K.D., Watkins, P.A., Powers, J., & Moser, A.B. (2001). X-linked adrenoleukodystrophy. In Scriver, C.R., Beaudet, A.L., Sly, W.S., et al. (Eds.), The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (8th ed., pp. 3257-3301). McGraw-Hill.
10. Aubourg, P., Adamsbaum, C., Lavallard-Rousseau, M.C., et al. (1993). Brain MRI and electrophysiological abnormalities in preclinical and clinical X-linked adrenoleukodystrophy. Neurology, 43(8), 1463-1469.