Ajenezi

Agenezis Yunanca “a-” (olmadan) ve “genesis” (köken veya yaratılış) kelimelerinden türetilmiştir ve belirli bir anatomik yapının yaratılmadığını gösterir. Bir organın tamamen yokluğundan (complete agenesis) kısmi gelişimine (hypoplasia) kadar çeşitli derecelerde ortaya çıkabilir. Bu durum, vücudun yapıları oluşurken embriyonik gelişimin erken aşamalarındaki hatalardan veya aksaklıklardan kaynaklanır. Yaygın nedenler şunlardır:

• Genetik mutasyonlar: Bunlar organ oluşumundan sorumlu sinyal yollarına veya gelişimsel genlere müdahale edebilir.
• Kromozomal anormallikler: Trizomi veya delesyon gibi durumlar normal gelişimi bozabilir.
• Çevresel faktörler: Hamilelik sırasında bazı ilaçlara, toksinlere veya enfeksiyonlara maruz kalmak organların düzgün gelişimini engelleyebilir.
• Anne sağlık koşulları: Hamilelik sırasında diyabet veya kötü beslenme durumu gibi bozukluklar agenezi riskine katkıda bulunabilir.

Agenezi hemen hemen her organ veya dokuyu etkileyebilir ve etkilenen bölgeye bağlı olarak çeşitli durumlara yol açabilir.

Böbrek Agenezisi

• Tanım: Bir veya her iki böbreğin yokluğunu ifade eder. Tek taraflı renal agenezi bir böbrek eksik olduğunda ortaya çıkarken, iki taraflı renal agenezi her iki böbreğin de yokluğunu içerir.
• Nedenleri: Genellikle böbrek gelişiminde rol oynayan *PAX2* veya HNF1B gibi genlerdeki mutasyonlarla bağlantılıdır.
• Sonuçlar: Bilateral renal agenezi, oligohidramniyoza (düşük amniyotik sıvı) yol açan, akciğerlerin az gelişmesine neden olan ve tipik olarak ölü doğum veya yenidoğan ölümüyle sonuçlanan, yaşamı tehdit eden bir durumdur. Tek taraflı renal agenezi, kalan böbreğin kaybı telafi etmesi durumunda teşhis edilmeyebilir.

Korpus Kallozum Agenezisi (ACC)

• Tanım: İki beyin yarım küresini birbirine bağlayan yapı olan korpus kallozumun düzgün gelişememesi durumu.
• Nedenleri: Genetik bozukluklar (örn. *Aicardi sendromu*), kromozomal anormallikler veya intrauterin enfeksiyonlarla ilişkili olabilir.
• Sonuçlar: Şiddeti değişkenlik gösterir; bazı bireyler gelişimsel gecikmeler, nöbetler veya bilişsel bozukluklar yaşarken, diğerlerinde fark edilebilir semptomlar olmayabilir.

Amelia

• Tanım: Embriyonik gelişim sırasında uzuv tomurcuğu oluşumundaki bir bozulmadan kaynaklanan, bir veya daha fazla uzvun tamamen yokluğu.
• Nedenleri: Genetik mutasyonlar (örneğin, WNT3 mutasyonları), talidomid gibi teratojenlere maruz kalma veya hamilelik sırasında vasküler bozulmalar.
• Sonuçlar: Etkilenen bireyler, hareketliliği ve günlük işlevselliği iyileştirmek için protez uzuvlara veya diğer yardımcı cihazlara ihtiyaç duyabilir.

Diş Agenezisi

• Tanım: Bir veya daha fazla dişin yokluğu; *hipodonti* altıdan az dişin yokluğunu, oligodonti altı veya daha fazla dişin yokluğunu ve anodonti tüm dişlerin yokluğunu ifade eder.
• Nedenleri: MSX1 veya PAX9 genlerindeki mutasyonlar gibi genetik faktörlerle veya ektodermal displazi gibi durumlarla bağlantılı olabilir.
• Sonuçlar**: Çiğneme, konuşma ve estetikte zorluklara yol açar, genellikle ortodontik tedavi veya diş protezleri gerektirir.

Müllerian Agenezi (Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Sendromu)

• Tanım: Kadın üreme sisteminin öncüleri olan Müllerian kanalların gelişemediği, rahim, rahim ağzı ve vajinanın üst kısmının yokluğuna yol açan doğuştan bir durum.
• Nedenleri: Kesin nedeni bilinmemektedir ancak normal fetal gelişimi bozan genetik ve çevresel faktörleri içerebilir.
• Sonuçlar: Bireyler tipik olarak normal dış genital organlara ve ikincil cinsel özelliklere sahiptir ancak birincil amenore (adet dönemlerinin olmaması) ve kısırlık yaşarlar.

Agenezi genellikle belirli dokuların veya organların gelişimini yönlendiren moleküler sinyal yollarındaki aksaklıklardan kaynaklanır. Bazı mekanizmalar şunları içerir:

• Kusurlu genetik sinyalizasyon: SHH (Sonic Hedgehog), FGF (Fibroblast Growth Factor) ve BMP (Bone Morphogenetic Protein) gibi genler organ gelişiminde çok önemlidir. Bu yolları etkileyen mutasyonlar organogenez başarısızlıklarına yol açabilir.
• Apoptoz disregülasyonu**: Apoptoz veya programlı hücre ölümü, gelişim sırasında dokuların şekillenmesinde rol oynar. Yanlış düzenleme ageneziyle sonuçlanabilir.
• Hücre göçü ve farklılaşma hataları**: Embriyonik hücrelerin doğru konumlarına göç etmeleri ve özelleşmiş hücre tiplerine farklılaşmaları gerekir. Bu süreçlerdeki başarısızlıklar eksik organ oluşumuna yol açabilir.

Doğum Öncesi Teşhis

• Ultrason**, *manyetik rezonans görüntüleme (MRI)* ve genetik test gibi teknikler agenezinin erken tespit edilmesini sağlar. Örneğin, ultrason böbreklerin görünmemesi ve amniyotik sıvının azalması ile renal ageneziyi ortaya çıkarabilir.

Cerrahi ve Protez Müdahaleler

• Uzuv yokluğu** gibi bazı agenezi türleri protez veya rekonstrüktif cerrahi yoluyla ele alınabilir.
• Böbrek agenezisi olan bireyler için böbrek nakli gibi Organ nakli, uygulanabilir olduğunda başka bir uygun seçenektir.

Genetik Danışmanlık

• Agenezi ile ilgili durumlardan etkilenen aileler, bozukluğun kalıtsal formlarının risklerini ve etkilerini anlamak için genetik danışmanlıktan faydalanabilir.

Agenezis araştırmalarının tarihi, gelişimsel biyoloji anlayışımızı büyük ölçüde etkileyen ve tıbbi uygulamalarda önemli değişikliklere yol açan önemli anları ve trajik olayları içerir. :

1. Thalidomide Trajedisi (1950’ler-1960’lar)

1950’lerin sonlarında talidomid güvenli, barbitürat olmayan bir yatıştırıcı olarak pazarlandı ve öncelikle hamile kadınlara sabah bulantılarını, anksiyeteyi ve uykusuzluğu hafifletmek için reçete edildi. Başlangıçta ilaç, görünüşte minimal yan etkileri ve bağımlılık yapmayan doğası nedeniyle yaygın olarak benimsenmiştir.

Talidomidin piyasaya sürülmesinden kısa bir süre sonra, doğum kusurları vakalarında bir artış ortaya çıkmaya başladı ve binlerce bebek amelia (uzuv yokluğu) veya phocomelia (paletleri andıran kısalmış, az gelişmiş uzuvlar) olarak bilinen ciddi uzuv malformasyonları ile doğdu. Diğer konjenital defektler arasında kalp malformasyonları, kulak anomalileri ve yüz deformiteleri yer almaktadır. Bu vakaların çoğunda çocuklar kolsuz ya da bacaksız veya uzuvları ciddi ölçüde kısalmış olarak doğmuştur.

Hasarın boyutu, araştırmacılar ve doktorlar talidomid kullanımı ile uzuv agenezisindeki ani artış arasındaki ilişkiyi fark ettiklerinde ortaya çıktı. 1961 yılında, Alman çocuk doktoru Dr. Widukind Lenz ve Avustralyalı kadın doğum uzmanı Dr. William McBride talidomid ile bu doğumsal deformiteler arasındaki bağlantıyı bağımsız olarak rapor etmiş ve ilacın piyasadan hızla çekilmesine yol açmıştır.

İlaç Güvenliği Üzerindeki Etkisi: Talidomid trajedisinin dünya çapında tıbbi ve düzenleyici uygulamalar için derin ve geniş kapsamlı sonuçları oldu. Hamile kadınlarda teratojenik etkiler için daha titiz klinik test gereklilikleri de dahil olmak üzere sıkı ilaç güvenliği düzenlemelerinin oluşturulmasına yol açtı. Amerika Birleşik Devletleri’nde bu olay, Kefauver-Harris Değişikliği’nin (1962) ** Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası’ndan** geçirilmesi için bir katalizör oldu ve üreticilerin pazarlama onayı almadan önce ilaçların etkinliği ve güvenliği konusunda kanıt sunmasını zorunlu kıldı. Bu trajedi aynı zamanda teratoloji (doğumsal anormalliklerin incelenmesi) alanını da gündeme getirerek, ilaçlar gibi çevresel faktörlerin fetal gelişimi nasıl etkileyebileceği konusunda daha fazla araştırma yapılmasını teşvik etti.

Trajik sonucuna rağmen talidomid, bilinen teratojenik riskleri nedeniyle kullanımı son derece kontrollü olmasına rağmen, sonunda lepra ve multipl miyelom gibi durumlar için bir tedavi olarak yeni bir amaç buldu. Talidomidin hikayesi, ilaç güvenliğinin önemi ve yetersiz testlerin potansiyel sonuçları hakkında güçlü bir hatırlatma niteliğindedir.

2. Potter Sendromunda Renal Agenezinin Keşfi

Potter Sendromu** (Potter dizisi olarak da bilinir) terimi, böbrek anormalliklerini incelemekte uzmanlaşmış Amerikalı bir patolog olan Dr. Edith Potter tarafından ortaya atılmıştır. Potter ilk olarak karakteristik fiziksel özelliklere sahip ölü doğan bebek vakalarıyla karşılaşmış ve bu bebeklerin bilateral renal agenezi olarak bilinen bir durum olan böbreklerden yoksun olduğunu fark etmiştir.

Klinik Özellikler ve Patogenez: Dr. Potter’ın 1940’larda ve 1950’lerde yayınlanan gözlemleri, aşağıdakileri içeren bir fiziksel anormallik modelini tanımlamıştır:

• Geniş, düz bir burun, düşük ayarlı kulaklar ve geri çekilmiş bir çene ile karakterize edilen Düzleştirilmiş yüz özellikleri (bazen “Potter yüzleri” olarak adlandırılır).
• Çarpık ayak gibi uzuv deformiteleri.
• Amniyotik sıvı eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkan ve oligohidramnios olarak bilinen az gelişmiş akciğerler** (pulmoner hipoplazi).

Bu özelliklerin arkasındaki temel patofizyolojik mekanizma, normalde fetüsü çevreleyen amniyotik sıvıya katkıda bulunan idrarı üreten böbreklerin yokluğudur. Yeterli amniyotik sıvı olmadığında, fetüs rahim içinde sıkışmaya maruz kalır ve bu da karakteristik yüz ve uzuv deformitelerine yol açar. Az gelişmiş akciğerler, gebelik sırasında normal akciğer genişlemesi için gereken sıvı eksikliğinden kaynaklanır.

Dr. Potter’ın bu vakaları sistematik olarak belgeleme çalışmaları, sadece bilateral renal agenezi ile günümüzde Potter Sendromu olarak bilinen fiziksel anomaliler dizisi arasındaki ilişkiyi kurmakla kalmamış, aynı zamanda fetal gelişim ve konjenital malformasyonların anlaşılmasını da ilerletmiştir. Açıklamaları, böbreğin fetal homeostazdaki rolünün öneminin tanımlanmasına yardımcı olmuş ve benzer konjenital anomali vakalarının teşhis edilmesi ve anlaşılması için bir temel sağlamıştır.

Diğer Bilgiler ve Gelişmeler: Daha sonraki araştırmalar, Potter Sendromu hakkındaki anlayışımızı, idrar yolu tıkanıklığı veya amniyotik sıvı kaçağı gibi diğer oligohidramnios nedenlerine bağlı olarak benzer özelliklerin ortaya çıktığı vakaları da içerecek şekilde genişletmiştir. Doğum öncesi görüntülemede ultrason gibi gelişmeler, renal agenezi gibi durumların doğumdan önce teşhis edilmesini mümkün kılarak daha iyi hazırlık yapılmasına ve bazı durumlarda deneysel müdahalelere olanak sağlamıştır.

Genişleme: Diğer Önemli Tarihi Anekdotlar

Agenezisin Tespitinde Ultrasonun Rolü (1970’ler-1980’ler)

• 1970’ler ve 1980’lerde ultrason teknolojisinin kadın doğum alanında geliştirilmesi ve yaygın olarak kullanılması doğum öncesi tanı alanını dönüştürmüştür. Doktorlar ilk kez fetal organları rahim içinde görüntüleyebilmiş ve böylece renal agenezi gibi durumların daha erken ve daha doğru bir şekilde tespit edilmesini sağlamıştır. Bu yetenek, teşhis edilmemiş konjenital anormalliklere bağlı ölü doğumların sayısının azalmasına yardımcı oldu ve ebeveynlerin ve tıp uzmanlarının ageneziyle ilişkili potansiyel komplikasyonlara hazırlanmalarını sağladı.

Çevresel Nedenler ve Halk Sağlığı Dersleri (20. Yüzyılın Sonları)

• Talidomide ek olarak, diğer çevresel faktörler de ageneziyle ilişkilendirilmiştir. Örneğin, 1940’lardan 1970’lere kadar düşükleri önlemek için hamile kadınlara verilen sentetik bir östrojen olan dietilstilbestrol’e (DES) maruz kalmanın, kadınlarda uterus agenezisi veya malformasyonları da dahil olmak üzere yavrularda üreme sistemi anormalliklerine neden olduğu bulunmuştur. Bu vakaların yarattığı farkındalık, hamilelik sırasında kullanılan ilaçların sıkı bir şekilde düzenlenmesi ve izlenmesi ihtiyacını daha da vurgulamıştır.

Hayvan Modellerinden Genetik Anlayışlar (21. Yüzyıl)

• Modern genetik ve hayvan modellerinin, özellikle de fare modellerinin kullanımı, agenezinin genetik ve moleküler temelleri hakkında daha derin bilgiler sağlamıştır. Örneğin, gelişimle ilişkili belirli genlerin (örn. PAX2 veya WT1) silindiği nakavt fareleri içeren araştırmalar, böbrek gelişimi için çok önemli olan genetik yolların belirlenmesine yardımcı olmuştur. Bu tür modeller, spesifik gen mutasyonlarının renal agenezi ve Potter Sendromu gibi durumlara nasıl yol açabileceğine dair anlayışımızı geliştirerek gelecekteki terapötik stratejilerin önünü açmıştır.

1. Potter, E. L. (1946). “Bilateral absence of the kidneys: report of 50 cases.” Obstetrics & Gynecology, 8, 513-531.
2. McBride, W. G. (1961). “Thalidomide and congenital abnormalities.” The Lancet, 278(7216), 1358.
3. Lenz, W. (1962). “Thalidomide and congenital abnormalities.” The Lancet, 279(7243), 45.
4. Smithells, R. W. (1973). “Teratogenic action of drugs.” British Medical Journal, 3(5878), 261-262.
5. Matsunaga, E. (1981). “Thalidomide embryopathy: a review with focus on ocular findings and new clinical cases.” Teratology, 24(2), 203-211.
6. Gilbert, S. F. (2000). Developmental Biology (6th ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates.
7. Westhoff, C. L., & Korach, K. S. (2008). “The discovery of diethylstilbestrol.” Environmental and Molecular Mutagenesis, 49(4), 272-276.
8. Sadler, T. W. (2010). Langman’s Medical Embryology (11th ed.). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.
9. Guo, Y., et al. (2013). “PAX2 mutations and renal-coloboma syndrome: expanding the mutation and clinical spectrum.” Journal of Medical Genetics, 50(8), 479-482.