Amiloidoz

Son yıllarda amiloidozun altında yatan nedenlere odaklanan, özellikle de amiloid proteinlerinin üretimini veya birikimini hedef alan çeşitli yenilikçi tedaviler ortaya çıkmıştır. Bu tedaviler, özellikle kalıtsal veya kardiyak amiloidozu olan birçok hasta için prognozu önemli ölçüde iyileştirmiştir. İşte en yeni ve en dikkate değer tedavilerden bazıları:

1. AMVUTTRA™ (Vutrisiran) – Gen Susturma Tedavisi

• Mekanizma**: AMVUTTRA (vutrisiran), karaciğerdeki *transthyretin (TTR) genini* hedef alarak çalışan bir gen susturma tedavisidir. İlaç, herediter ATTR (hATTR) amiloidozunda amiloid birikimine neden olan anormal TTR proteininin üretimini engellemek için RNA interferans (RNAi) teknolojisini kullanır.
• Amaç**: AMVUTTRA, kandaki TTR proteini seviyelerini azaltarak organlarda ve dokularda amiloid birikintilerinin oluşumunu önlemeye yardımcı olur, böylece hastalığın ilerlemesini yavaşlatır veya durdurur ve organ hasarını azaltır.
• Uygulama şekli**: AMVUTTRA deri altına enjeksiyon yoluyla uygulanır ve daha önceki tedavilere kıyasla daha az enjeksiyon gerektirerek uzun süreli bir tedavi etkisi sunar.
• FDA Onayı**: 2022 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) AMVUTTRA’yı polinöropatili kalıtsal ATTR amiloidozunun tedavisi için onaylamıştır.

2. Patisiran (ONPATTRO®) – RNA İnterferans Tedavisi

• Mekanizma**: Patisiran ayrıca karaciğerdeki anormal TTR proteininin üretimini azaltmak için RNA interferans teknolojisini kullanır. Polinöropatili *hATTR amiloidozu* için FDA onaylı ilk RNAi terapötiğidir.
• Uygulama**: AMVUTTRA’nın aksine, patisiran tipik olarak her üç haftada bir intravenöz (IV) infüzyon olarak uygulanır.
• Etki**: Klinik çalışmalar patisiranın hATTR amiloidozlu hastalarda nöropati semptomlarını ve yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirebildiğini göstermiştir.

3. Tafamidis (Vyndaqel®, Vyndamax®) – TTR Stabilizatörü

• Mekanizma**: Tafamidis, transtiretin tetramerinin amiloid fibrillerinin oluşumunda kritik bir adım olan monomerlere ayrışmasını önleyen bir *TTR stabilizatörüdür*. TTR proteinini stabilize ederek, tafamidis amiloid birikintilerinin oluşumunu azaltır.
• Endikasyonlar**: Tafamidis özellikle *ATTR amiloidozu ile kardiyomiyopati* (hem vahşi tip hem de kalıtsal formlar) tedavisinde faydalıdır. Kardiyak amiloidoz, kalbi etkileyen, kalp yetmezliğine ve aritmilere yol açan bir hastalık şeklidir.
• FDA Onayı**: Tafamidis, 2019 yılında FDA tarafından onaylanmıştır ve ATTR kardiyomiyopatisi olan hastalar için önemli sağkalım faydaları sunarak oyunun kurallarını değiştirmiştir.
• Etki**: Çalışmalar, tafamidisin kardiyak amiloidozlu hastalarda, özellikle de erken evre hastalığı olanlarda sağkalımı iyileştirebileceğini ve hastaneye yatışları azaltabileceğini göstermektedir.

4. Doksisiklin ve TUDCA

• Mekanizma**: Doksisiklin ve *taursodeoksikolik asit (TUDCA)* amiloid fibril oluşumunu bozma potansiyelleri açısından araştırılmaktadır. Klinik uygulamada henüz tam olarak yerleşmemiş olsa da, bazı çalışmalar bu kombinasyonun amiloid birikimini azaltabileceğini ve anti-enflamatuar etkilere sahip olabileceğini öne sürmüştür.
• Araştırmalarda Kullanım**: Devam eden klinik çalışmalar, bu ajanların başta ATTR amiloidozu olmak üzere çeşitli amiloidoz formlarındaki etkinliğini araştırmaktadır.

5. Otolog Kök Hücre Transplantasyonu (ASCT)

• Mekanizma: AL amiloidoz vakalarında, yüksek doz kemoterapi ve ardından otolog kök hücre nakli (ASCT), amiloidojenik hafif zincirlerin üretilmesinden sorumlu anormal plazma hücrelerini yok etmeyi amaçlar. Bu agresif tedavi birçok hastada remisyona yol açabilir.
• Etki**: ASCT’nin bazı AL amiloidoz vakalarında, özellikle de daha az şiddetli organ tutulumu olan hastalarda etkili olduğu gösterilmiştir.

6. Monoklonal Antikorlar

• Mekanizma**: Amiloid fibrillerini spesifik olarak hedeflemek ve dokulardan uzaklaştırmak için tasarlanmış monoklonal antikorlar şu anda araştırılmaktadır. Böyle bir tedavi olan *CAEL-101*, AL amiloidozu için klinik çalışmalarda yer almaktadır. Bu antikorlar amiloid birikintilerinin organlardan temizlenmesine ve işlevlerinin geri kazanılmasına yardımcı olabilir.
• Potansiyel**: Etkili olduğu kanıtlanırsa, monoklonal antikor tedavileri amiloidle ilişkili organ hasarını tersine çevirmek için yeni bir yaklaşım sunabilir.

Semptom Yönetimi ve Destekleyici Bakım

Hastalık modifiye edici tedavilere ek olarak, destekleyici bakım amiloidozun semptomlarını ve komplikasyonlarını yönetmede önemli bir rol oynar. Buna aşağıdakiler dahildir:

• Kardiyak amiloidozda sıvı birikimini azaltmak için Diüretikler.
• Böbrek fonksiyonlarını korumak için ACE inhibitörleri veya ARB’ler.
• Nöropati için Ağrı yönetimi.
• Kilo kaybı ve gastrointestinal semptomları yönetmek için Beslenme desteği.

Amiloidozun öyküsü, yüzyıllar süren tıbbi keşifler, yanlış yorumlamalar ve nihayetinde anlayışla örülen büyüleyici bir yolculuktur. Her şey 19. yüzyılın ortalarında, genellikle modern patolojinin babası olarak kabul edilen Rudolf Virchow adlı bir Alman hekimle başlar.

“Amiloid” Yanlış İsmi:

1854 yılında Virchow, otopsiler sırasında hastaların dokularında anormal birikimler gözlemledi. Günümüz standartlarına göre ilkel olan iyot boyama tekniklerini kullanarak, bu birikintilerin nişastaya benzer şekilde reaksiyon verdiğini fark etti. Bu protein birikimlerini karbonhidratlarla karıştırarak, her ikisi de “nişasta” anlamına gelen Latince amylum ve Yunanca ἄμυλον (amylon) kelimelerinden türetilen “amiloid” terimini ortaya attı. Bu yanlış sınıflandırma, histolojik boyama yöntemlerinin sınırlamaları göz önüne alındığında, o zamanlar anlaşılabilir bir hataydı. Bilim insanları ancak daha sonra bu birikintilerin aslında nişastadan değil protein fibrillerinden oluştuğunu fark etti.

İlk Gözlemler ve Karışıklık:

Virchow’un zamanından önce, doktorlar otopsiler sırasında mumsu, sert organlar fark etmişlerdi ancak nedenini anlayacak araçlardan yoksundular. Organın yağlı görünümü nedeniyle bu durum bazen “domuz yağı hastalığı” olarak adlandırılıyordu. Bu ilk gözlemler, altta yatan mekanizmalar anlaşılamamış olsa da, gelecekteki araştırmalar için zemin hazırladı.

20. Yüzyıldaki Gelişmeler:

1900’lerin başında amiloidozun anlaşılmasında önemli adımlar atıldı. 1922’de Bennhold, doku örneklerine uygulandığında amiloid birikintilerini polarize ışık altında elma yeşili çift kırılma olarak görünür hale getiren Kongo kırmızısı boyasının kullanımını tanıttı. Bu boyama tekniği amiloidoz teşhisi için bir köşe taşı haline geldi ve bugün hala kullanılmaktadır.

Protein Doğasının Çözülmesi:

1950’lerde ve 1960’larda amiloidin protein yapısı kesin olarak ortaya konmuştur. Gustav Glenner ve diğerlerinin öncü çalışmaları, amiloid fibrillerinin protein parçalarından oluştuğunu tespit etti. Glenner’in 1970’ler ve 1980’lerdeki araştırmaları, fibrilleri oluşturan öncül proteinlere dayalı olarak farklı amiloidoz türlerinin sınıflandırılmasında etkili oldu.

AL ve AA Amiloidozun Keşfi:

Primer (AL) ve sekonder (AA) amiloidoz arasındaki ayrım bu dönemde daha da netleşti. AL amiloidozu plazma hücreleri tarafından üretilen anormal hafif zincirlere bağlanırken, AA amiloidozu serum amiloid A proteini birikimine yol açan kronik enflamatuar durumlarla ilişkilendirildi.

Ailesel Amiloidoz ve Genetik Anlayışlar:

Yirminci yüzyılın ikinci yarısında dikkatler amiloidozun kalıtsal formlarına çevrilmiştir. Andrade, 1952 yılında Portekiz’de yaygın olan ve günümüzde ailesel transtiretin (ATTR) amiloidozu olarak bilinen ailesel bir amiloidoz formunu tanımlamıştır. Genetik çalışmalar transthyretin geninde mutasyonlar olduğunu ortaya çıkarmış, bu da yanlış katlanmış proteinlere ve özellikle sinirleri ve kalbi etkileyen amiloid birikimlerine yol açmıştır.

Teknolojik Gelişmeler ve Tanısal Atılımlar:

Elektron mikroskobunun ortaya çıkışı, bilim insanlarının amiloid fibrillerini ultrastrüktürel düzeyde görselleştirmesine olanak sağladı. 1970’lerde immünohistokimya, doku örneklerindeki spesifik amiloid proteinlerini tanımlamak için araçlar sağlayarak teşhis yeteneklerini geliştirdi.

Terapötik Gelişmeler:

Uzun yıllar boyunca tedavi seçenekleri sınırlıydı ve esas olarak semptomları ve altta yatan koşulları yönetmeye odaklanıyordu. 1970’lerde melfalan ve prednizonun kullanıma girmesi, anormal plazma hücrelerini hedef alarak AL amiloidoz hastaları için bir miktar umut oldu.

1990’larda yüksek doz kemoterapi ve ardından otolog kök hücre naklinin ortaya çıkmasıyla önemli bir dönüm noktası yaşandı. Bu yaklaşım, amiloid oluşumundan sorumlu hafif zincirleri üreten plazma hücreleri klonunu ortadan kaldırmayı amaçlamıştır.

Modern Dönem ve Yeni Tedaviler:

21. yüzyıl hedefe yönelik tedavileri ve yeni ilaçları başlattı. 2018 yılında FDA, polinöropatili kalıtsal ATTR amiloidozu için ilk RNA interferans (RNAi) terapötiği olan patisiran’ı onayladı. Bu çığır açan tedavi, hatalı transthyretin genini susturarak yanlış katlanmış proteinlerin üretimini azaltıyor.

Bir başka tedavi olan tafamidis, ATTR amiloidozunun neden olduğu kardiyomiyopati için onaylanmıştır. Tafamidis transthyretin tetramerini stabilize ederek ayrışmasını ve amiloid fibriller oluşturmasını önler.

Amiloidoz, tarihi boyunca çoğu zaman derin şekillerde olmak üzere birçok hayata dokunmuştur. Kayda değer bir anekdot, öncü bir immünolog ve Nobel ödüllü Dr. Paul Ehrlich ile ilgilidir. Ehrlich, tüberkülozun bir komplikasyonu olarak amiloidoz geliştirmiş ve kronik enflamasyon ile ikincil amiloidoz arasındaki bağlantıyı göstermiştir.

Bir başka örnekte, Portekiz’deki küçük Póvoa de Varzim köyü, alışılmadık derecede yüksek prevalansı nedeniyle ailesel amiloidoz çalışmalarının odak noktası haline geldi. Araştırmacılar bu topluluğa seyahat ederek hastalıktan etkilenen ailelerle ilişkiler kurdular. İşbirlikleri, önemli genetik keşiflere ve kalıtsal amiloidozun daha iyi anlaşılmasına yol açtı.

Devam Eden Araştırmalar ve Gelecek İçin Umut:

Günümüzde amiloidoz araştırmaları, gen terapileri, monoklonal antikorlar ve diğer yenilikçi tedavileri araştıran devam eden klinik çalışmalarla dinamik bir alandır. Küresel tıp camiası, bilimsel merak ve insan hikayeleri açısından zengin bir geçmişten güç alarak amiloid hastalıklarının karmaşıklığını çözmeye kararlıdır.

1. Merlini, G., & Bellotti, V. (2003). “Molecular mechanisms of amyloidosis.” New England Journal of Medicine, 349(6), 583-596.
2. Gertz, M.A., Comenzo, R., Falk, R.H., Fermand, J.P., Hazenberg, B.P.C., Hawkins, P.N., & Merlini, G. (2005). “Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): A consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis.” Amyloid: The Journal of Protein Folding Disorders, 12(1), 1-10.
3. Wechalekar, A.D., Gillmore, J.D., & Hawkins, P.N. (2016). “Systemic amyloidosis.” The Lancet, 387(10038), 2641-2654.
4. Grogan, M., Scott, C.G., Kyle, R.A., Zeldenrust, S.R., Gertz, M.A., & Lin, G. (2016). “Natural history of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis and risk stratification using a novel staging system.” Circulation, 133(3), 282-290.
5. Gillmore, J.D., Damy, T., Fontana, M., Hutchinson, M., Lachmann, H.J., & Martinez-Naharro, A. (2018). “A new era of imaging in cardiac amyloidosis: advances in diagnostics.” European Heart Journal, 39(21), 1649-1656.