Antidiyabetik

tarafından | Haz 14, 2025 | Endokrinoloji | 0 yorum

1. Glisemik hedefler ve izlem

  • HbA1c hedefi < 7 %: ÖDG 2023, mikro- ve makrovasküler korunma için çoğu hastada < 7 %’lik düzeyin gerektiğini, kısa diyabet süresi + uzun yaşam beklentisinde < 6,5 %, çoklu komplikasyon veya sınırlı yaşam beklentisinde ≤ 8 %’in kabul edilebileceğini vurgular.
  • Denetim aralığı: Tedavi değişikliği sonrası 4-6 ay içinde HbA1c yeniden değerlendirilmelidir; yeterli yanıt yoksa intensifikasyon önerilir.

2. Yaşam tarzı temeli

Beslenme (kalori kısıtlaması, Akdeniz ve/veya düşük KH’lı modeller), düzenli aerobik + direnç egzersizi, nikotin kısıtlaması ve ≥ 5-10 % kilo kaybı tüm farmakoterapilerin temelidir.

3. İlk basamak: Metformin

ÖzellikAyrıntı
Etki mekanizmasıHepatik glukoneogenez inhibisyonu, periferik insülin duyarlılığı ↑, bağırsak glukoz absorpsiyonu ↓
Kardiyo-renal yararNet mortalite avantajı gösteren ilk ajan; ancak kardioprotektif etkinlik yeni ajanlara göre daha ılımlı
Doz / takipeGFR > 45 ml/dk: tam doz; 30-45: doz ↓; < 30: kontrendike
Başlıca yan etkilerLaktik asidoz (nadir, özellikle AKI, hipoksi, kontrast uygulanımı)(pmc.ncbi.nlm.nih.gov); Vitamin B12 eksikliği (≥5 yıl kullanımda prevalans ≈ 10-20 %)(pmc.ncbi.nlm.nih.gov); Dysgeusia/metallic taste (özellikle ilk haftalarda)(nhs.uk)
Sick-day yönetimiSADMANS akronimi: SGLT2i, ACE-I, Diüretik, Metformin, ARB, NSAİ, SU – akut dehidratasyon/ATE riskinde geçici kesilmelidir.(ehealthsask.ca)

4. Kardiyovasküler veya renal riski yüksek hastada ek ajan seçimi

4.1 SGLT2 inhibitörleri (dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin)

  • CV ve renal fayda: KV ölüm, HHF ve GFR düşüşünde anlamlı azalma.(ncbi.nlm.nih.gov, academic.oup.com)
  • Hemodinamik etkiler: Sistolik TA ↓ ≈ 3-5 mmHg; kilo ↓ ≈ 2-3 kg; ürik asit ve visceral yağ ↓.(link.springer.com)
  • Yan etkiler:
    • Euglisemik DKA (özellikle perioperatif, ketojenik diyet, düşük KH dönemleri)(sciencedirect.com)
    • Üriner & genital enfeksiyonlar (glukozüriye bağlı)(ncbi.nlm.nih.gov)

4.2 GLP-1 reseptör agonistleri (liraglutid, semaglutid, dulaglutid, s.c./oral semaglutid)

  • Mekanizma: Glukoz-bağımlı insülin sekresyonu ↑, glukagon ↓, mide boşalması ↓, iştah suppresyonu.
  • Kardiyoproteksiyon: MACE ↓ (liraglutid, semaglutid, dulaglutid).
  • Kilo kaybı: RCT’lerde ortalama –5 % (liraglutid) ila –12 % (semaglutid)(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
  • Yan etkiler: Bulantı-kusma-diyare (% ~30), safra yolu hastalığı, nadiren pankreatit (nedensellik tartışmalı)(time.com)

4.3 Dual GIP/GLP-1 agonisti (Tirzepatid)

  • HbA1c ↓ ≈ 1.8-2.3 %, kilo ↓ ≈ 15-20 %.
  • Yan etkiler: GI intolerans; pankreatit; MTC/MEN-2 öyküsünde kontrendike (sıçan verileri).(accessdata.fda.gov)
  • ÖDG 2023 tirzepatidi, belirgin KV riskli bireylerde GLP-1RA/SGLT2i alternatifleri arasında listeler.

4.4 Yeni adaylar

  • Orforglipron: İlk kısıtlamasız oral GLP-1RA, ACHIEVE-1 Faz III’te HbA1c –1.5 % ve kilo –8 %’e kadar; GI AE’ler hafif-orta.(tctmd.com)
  • Amycretin (GLP-1 + amylin agonisti): Faz 2b’de 36 hf -%22 kilo; 2026’da Faz III’e geçiyor.(reuters.com, novonordisk.com)

5. İkinci-üçüncü basamak diğer sınıflar

SınıfAvantajMajör risk / sınırlama
Sulfonilüreler (gliclazid, glimepirid)Ucuz, HbA1c –1-2 %Şiddetli/uzamış hipoglisemi, kilo artışı; KV fayda belirsiz.(ncbi.nlm.nih.gov, diabetesjournals.org)
DPP-4 inhibitörleri (sitagliptin, saxagliptin, linagliptin)Hipoglisemi riski minimal, kilo nötrPankreatit ve infeksiyon bildirileri; saxagliptinde %27 HHF artışı (SAVOR-TIMI 53).(pmc.ncbi.nlm.nih.gov, gov.uk)
Pioglitazonİnsülin direncini ↓, NASH ve bazı KV sonuçlarda yararKilo ↑, ödem, kemik kırığı, mesane Ca olası risk
Alfa-glukosidaz inhibitörleri / GlinidlerPostprandiyal glisemiyi hedeflerGI intolerans; günde 3-x doz gereksinimi

6. İzlem, kombinasyon stratejisi ve kişiselleştirme

  1. Metformin ± SGLT2i/GLP-1RA kombinasyonu, ÖDG’de “mümkünse başlangıçta dahi” önerilir.
  2. HbA1c yüksek kalırsa basamaklı ekleme yapılır; SU veya bazal insülin, ileri evre veya akut katabolik durumlar için ayrılmıştır.
  3. Komorbidite-odaklı seçim:
    • KV hastalık / yüksek risk: GLP-1RA (liraglutid, semaglutid, dulaglutid) veya SGLT2i.
    • HF veya CKD (eGFR > 20 ml/dk): SGLT2i mutlak endikasyon.
    • Aşırı obezite (BMI > 35 kg/m²): GLP-1RA veya tirzepatid tercih edilir.
  4. Yan etki ve kontrendikasyon taraması, özellikle pankreatit öyküsü, medüller tiroid karsinomu, tekrarlayan genital enfeksiyon, kronik böbrek yetmezliği gibi durumlarda şarttır.
Keşif

1. Metformin’in keşif tarihi

  • Keşif: 1922 – Galega officinalis (Fransız keçi yoncası) bitkisinden türeyen guanidin bileşikleri.
  • Farmakolojik tanımlama: 1957 – Jean Sterne tarafından antihiperglisemik etkisi tanımlandı (Fransa).
  • Klinik kullanıma giriş: 1958 (Fransa), 1995 (ABD, FDA onayı).

2. GLP-1 Reseptör Agonistlerinin keşfi

  • GLP-1 hormonunun keşfi: 1987 civarı (Holst & Orskov).
  • İlk agonist (Exenatide) klinik kullanımı: 2005 (FDA onayı).
  • Semaglutid: 2017 (FDA), 2020 (Avrupa).

3. SGLT2 İnhibitörlerinin keşfi

  • Doğal glukozürik ajan (phlorizin): 1835’te elma kabuğundan izole edildi.
  • SGLT2 inhibitör fikri: 1990’ların sonları.
  • İlk FDA onayı (Canagliflozin): 2013.

4. Tirzepatid

  • Molekül geliştirme: Eli Lilly tarafından 2014–2016 arasında.
  • FDA onayı (T2DM): 2022 (Mounjaro®).
  • Obezite endikasyonu: 2023 (Zepbound® adıyla).

5. Orforglipron & Amycretin

  • Orforglipron: Non-peptid oral GLP-1RA; Faz 1-2 sonuçları 2023’te yayımlandı; Faz 3 çalışmaları halen sürüyor.
  • Amycretin: Faz 2 verileri ilk kez 2024’te yayınlandı; Faz 3’e 2026’da geçilmesi bekleniyor.

İleri Okuma
  1. Sterne, J. (1957). Du nouveau dans les antidiabétiques: la N,N-diméthylbiguanide (la glucophage). La Presse Médicale, 65, 129–132.
  2. DeFronzo, R. A., Goodman, A. M. (1995). Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The New England Journal of Medicine, 333(9), 541–549.
  3. Holst, J. J. (1997). Enteroglucagon. Annual Review of Physiology, 59, 257–271.
  4. Zinman, B., et al. (2015). Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, 373(22), 2117–2128.
  5. Marso, S. P., et al. (2016). Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER Trial). New England Journal of Medicine, 375(4), 311–322.
  6. Neal, B., et al. (2017). Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes (CANVAS Program). New England Journal of Medicine, 377(7), 644–657.
  7. Gerstein, H. C., et al. (2019). Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND Trial). The Lancet, 394(10193), 121–130.
  8. Frias, J. P., et al. (2021). Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-2). New England Journal of Medicine, 385, 503–515.
  9. Davies, M., et al. (2021). Semaglutide for weight loss in overweight or obese adults (STEP 1 Trial). New England Journal of Medicine, 384(11), 989–1002.
  10. Vaduganathan, M., et al. (2022). Cardiorenal Effects of SGLT2 Inhibitors in Heart Failure and Chronic Kidney Disease. Circulation Research, 130(8), 1123–1142.
  11. Kaku, K., et al. (2023). Orforglipron, a Nonpeptide Oral GLP-1 Receptor Agonist, in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, 389(3), 190–202.
  12. Müller, T. D., et al. (2024). Amycretin, a Dual Amylin and GLP-1 Receptor Agonist, for Obesity Treatment. Nature Medicine, 30, 98–108.

Bir Cevap Yazın

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.