Yazar: arztchen

Yayım tarihi

CAR-T Hücre Tedavisi

1. CAR-T Hücre Tedavisinin Prensibi

CAR-T (Kimerik Antijen Reseptörlü T Hücre) tedavisi, hastanın kendi T lenfositlerinin genetik olarak modifiye edilerek kanser hücrelerine karşı daha etkili hale getirilmesini amaçlayan bir adoptif hücre tedavisi biçimidir. Tedavide kullanılan sentetik reseptör (CAR), üç temel yapıdan oluşur:

  • Antijen bağlayıcı dış kısım: Genellikle tümöre özgü bir antijene bağlanabilen tek zincirli değişken bölge (scFv) içerir.
  • Transmembran bölge: Hücre zarından geçen kısmı oluşturur.
  • İntraselüler sinyal iletim alanı: CD3ζ ve yardımcı kostimülatör (örneğin CD28 veya 4-1BB) bölgeler içerir ve T hücresini aktive eder.

CAR-T hücreleri hedef antijen ile karşılaştığında güçlü bir sinyal alır ve proliferasyon, sitokin salınımı ve tümör hücresine yönelik doğrudan sitotoksik etki gerçekleşir.

2. Üretim Süreci

  1. Lökaferez (Leukapheresis): Hastanın periferik kanından mononükleer hücreler (özellikle T hücreleri) ayrıştırılır.
  2. Gen Transferi: Viral vektörler (retroviral veya lentiviral) kullanılarak CAR yapısı T hücrelerinin genomuna entegre edilir.
  3. Ex vivo çoğaltma: Genetik olarak değiştirilmiş T hücreleri özel kültür ortamlarında (IL-2, IL-7, IL-15 gibi sitokinlerle) çoğaltılır.
  4. Kalite kontrol: Transdüksiyon verimliliği, saflık, viral kontaminasyon ve fonksiyonel testler yapılır.
  5. Hastaya geri veriliş (infüzyon): Lökositleri azaltan (lenfodepleting) ön tedavinin ardından hücreler hastaya damar yoluyla infüze edilir.

3. Rituximab’a Göre Önemli Avantajları

  • Doğrudan hedefe yönelik sitotoksisite: Rituximab ADCC (antikor aracılı hücre kaynaklı sitotoksisite) yoluyla etki gösterirken, CAR-T hücreleri hedef antijenle doğrudan bağlanır ve bağımsız sitotoksik mekanizmalar aktive olur.
  • Uzun süreli kalıcılık: CAR-T hücreleri vücutta aylarca hatta yıllarca kalabilir, bu da kalıcı tümör baskılanması sağlar.
  • Direnç mekanizmalarının aşılması: CD20 kaybı veya Fc reseptör değişiklikleri gibi Rituximab direncine neden olan mekanizmalar CAR-T hücreleri için etkisizdir.
  • Hedefe göre özelleştirilebilirlik: CAR yapısı farklı antijenlere göre dizayn edilebilirken, monoklonal antikorlar bu esnekliğe sahip değildir.

4. CAAR-T Hücre Tedavisi

CAAR-T (Chimeric Autoantibody Receptor T) hücre tedavisi, otoimmün hastalıklarda kullanılır ve klasik CAR yapısının bir varyasyonudur. Bu yöntemde T hücresine otoantikor hedefini tanıyan bir antijen yerleştirilir.
Örnek: Pemfigus vulgaris hastalığında, Desmoglein-3 antijenini içeren CAAR-T hücreleri, bu antijene karşı otoantikor üreten B hücrelerini seçici olarak yok eder. Böylece bağışıklık sistemine daha hedefe yönelik bir müdahale yapılır.

5. Hematolojik Etkiler: ANC Düşüşü ve Geç Sitopeniler

CAR-T tedavisinden sonra nötrofil sayısında (ANC) belirgin bir düşüş meydana gelir. Bu düşüşün sebepleri şunlardır:

  • Lenfodepleting ön tedavi,
  • CAR-T hücrelerinin hızlı çoğalması,
  • Yaygın sitokin salınımı.

Ayrıca, aylar boyunca sürebilen geç dönem pansitopeniler (anemi, trombositopeni, nötropeni) görülebilir. Bu durum, kemik iliği baskılanması ve bağışıklık sistemi üzerindeki kalıcı etkilerle ilişkilidir. Destek tedavileri arasında G-CSF, kan ve trombosit transfüzyonları yer alır.

6. Bağışıklık Toksisiteleri: CRS ve ICANS

a) Sitokin Salınım Sendromu (CRS)

  • Patofizyoloji: Aktive olan CAR-T hücreleri yüksek miktarda sitokin (IL-6, IFN-γ, TNF-α) salgılar, bu da sistemik inflamasyona yol açar.
  • Klinik Bulgular: Ateş, hipotansiyon, hipoksi, organ disfonksiyonu.
  • Derecelendirme: Lee CRS sınıflandırmasına göre 1’den 4’e kadar derecelendirilir.
  • Tedavi: IL-6 reseptör antagonisti Tocilizumab, kortikosteroidler ve gerekirse yoğun bakım desteği.

b) ICANS (Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome)

  • Klinik: Konfüzyon, afazi, nöbetler, koma.
  • Mekanizma: Kan-beyin bariyerinin bozulması, endotel aktivasyonu ve nöroinflamasyon.
  • Tedavi: Genellikle yüksek doz steroidler (örn. Deksametazon); Tocilizumab ICANS’ta sınırlı etkilidir.

7. Uzun Vadeli Bağışıklık Sonuçları

  • B Hücre Aplazisi ve Hipogamaglobulinemi: CD19 hedefli CAR-T hücreleri normal B hücrelerini de ortadan kaldırır. Bu nedenle hastalarda aylarca süren B hücre yokluğu ve IgG düşüklüğü görülebilir.
  • Artan enfeksiyon riski: Hem hücresel hem de humoral bağışıklık baskılanır. Profilaktik antiviral, antifungal ve IVIG desteği gerekebilir.
  • Takip ve destek: IgG düzeyleri düzenli olarak kontrol edilmeli, gerektiğinde IVIG tedavisi başlanmalıdır.
Keşif

Başlangıç: T Hücrelerinin Gücü ve Antikorların Keskinliği (1980–1990’lar)

1980’li yıllarda immünolojide büyük bir dönüşüm yaşanıyordu. T hücrelerinin tümörlerle savaşmadaki doğal yetenekleri araştırmacıların dikkatini çekmişti, ancak bu hücrelerin tümöre özgü hedefleme konusunda sınırlı kaldığı da açıktı. Aynı dönemde monoklonal antikorlar (örneğin CD20’ye karşı geliştirilen Rituximab) kanser tedavisinde devrim yaratmış, ancak pasif bağlanma dışında başka bir şey yapmıyorlardı.

İlham verici fikir şuydu:

“Ya bu iki gücü birleştirsek? Yani, antikorun özgüllüğüyle T hücresinin öldürme kapasitesini tek hücrede toplasak?”

Bu fikir, birkaç bağımsız laboratuvarda gelişmeye başladı. 1989’da Zelig Eshhar adlı İsrailli bir immünolog, Weizmann Enstitüsü’nde çalışırken fare modellerinde, T hücrelerine antikor benzeri tanıma özelliği kazandırmanın yollarını araştırdı. Bu çalışmalar, ilk nesil “kimerik antijen reseptörleri (CAR)” fikrini doğurdu.

İlk Nesil CAR’lar: Teori Gerçek Olunca (1993–2002)

1993 yılında, Eshhar ve arkadaşları, scFv (tek zincirli antikor parçası) ile T hücresinin iç sinyal mekanizmasını (CD3ζ) birleştirerek ilk fonksiyonel CAR yapısını tasarladılar. Bu hücreler hedef hücrelere bağlanıyor, sinyal alıyor ve öldürücü aktivite başlatabiliyordu.

Ancak ortada büyük bir sorun vardı:

  • Bu hücreler vücutta uzun süre yaşamıyordu.
  • Sitokin üretimleri yetersizdi.
  • İkinci bir sinyal, yani kostimülasyon eksikti.

Tıpkı bir arabayı çalıştırmak için yalnızca kontağı çevirmek yeterli olmadığı gibi, T hücreleri de sadece CD3ζ sinyaliyle tam anlamıyla aktive olamıyordu.

İkinci Nesil: T Hücrelerini “Turbo Motora” Dönüştürmek (2002–2010)

2002’de Michel Sadelain ve Carl June gibi öncü araştırmacılar, CAR yapısına ikinci bir iç sinyal alanı (örneğin CD28 veya 4-1BB) eklediler. Bu yeni yapı, CAR-T hücrelerinin hem daha uzun yaşamasını, hem de daha güçlü sinyal üretmesini sağladı.

İkinci nesil CAR’lar artık yalnızca hedefe kilitlenmekle kalmıyor, aynı zamanda birer sitokin fabrikası gibi çalışıyor, hızlı çoğalıyor ve tümörlere karşı daha dayanıklı kalıyordu.

İlk Klinik Denemeler: Umut ve Kaos Yan Yana (2010–2012)

2010 yılında, ABD’nin Pennsylvania Üniversitesi’nde Carl June liderliğindeki bir ekip, kronik lenfositik lösemi (CLL) hastası olan David Porter adlı bir kişiye CD19 hedefli CAR-T hücrelerini uyguladı. Bu vakada hastanın tümör yükü dramatik şekilde azaldı. Ancak tedavi sonrası ortaya çıkan şiddetli sitokin salınım sendromu (CRS), doktorları zor durumda bıraktı. Hasta yüksek ateş, hipotansiyon ve çoklu organ yetmezliği belirtileri gösterdi.

Ancak… hayatta kaldı. Hem de hastalığı tamamen gerileyerek. Bu vaka bir dönüm noktası oldu. 2011’de New England Journal of Medicine‘da yayımlandı ve bilim dünyasında büyük yankı uyandırdı.

FDA Onayı ve Küresel Dönüm Noktası (2017)

2017 yılında, Novartis firmasının geliştirdiği tisagenlecleucel (Kymriah), akut lenfoblastik lösemisi (ALL) olan çocuklarda kullanılması için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı.
Bu, CAR-T hücre tedavisinin dünya tarihinde ilk defa bir ilaç olarak kabul edilmesi demekti.

Hemen ardından Gilead/Kite firması tarafından geliştirilen axicabtagene ciloleucel (Yescarta) onay aldı. Diğer CD19 hedefli CAR-T hücreleri, agresif B hücreli lenfomalar, mantle hücreli lenfoma ve multipl miyelom gibi hastalıklarda klinik kullanıma geçti.

CAAR-T, Solid Tümörler ve Gelecek Perspektifi (2020–Günümüz)

Son yıllarda araştırmalar iki ana eksende ilerliyor:

  1. CAAR-T Hücreleri: Otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere geliştirildi. Örneğin, Pemfigus vulgaris’te Desmoglein-3’e karşı CAAR-T hücreleri ilk kez 2016’da başarıyla test edildi.
  2. Solid tümörler: CAR-T hücrelerinin katı tümörlere girememesi veya mikroskobik heterojenlik nedeniyle hedef kaybı yaşaması gibi zorluklara karşı, bispesifik CAR’lar, doku penetrasyon artırıcı dizaynlar, hatta yapay zekâ tabanlı hedef keşif algoritmaları geliştiriliyor.
İleri Okuma
  1. Porter, D. L., Levine, B. L., Kalos, M., Bagg, A. & June, C. H. (2011). Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. New England Journal of Medicine, 365(8), 725–733.
  2. Grupp, S. A., Kalos, M., Barrett, D., Aplenc, R., Porter, D. L., Rheingold, S. R., … & June, C. H. (2013). Chimeric antigen receptor–modified T cells for acute lymphoid leukemia. New England Journal of Medicine, 368(16), 1509–1518.
  3. Ellebrecht, C. T., Bhoj, V. G., Nace, A., Choi, E., Mao, X., Cho, M. J., … & Payne, A. S. (2016). Reengineering chimeric autoantibody receptor T cells for targeted B cell depletion in pemphigus vulgaris. Nature Medicine, 22(6), 843–850.
Yayım tarihi

MASTU Supozituvar

MASTU , hemoroid (basur) tedavisinde kullanılan, Almanya’da üretilen ve eczanelerde reçetesiz olarak satılan bir rektal supozituvar (fitil) formunda ilaçtır. İçeriğinde bismut gallat ve titanyum dioksit gibi etkili maddeler bulunur. 10 adetlik paketler hâlinde satılır.

İçerik ve Etken Maddeler

  • Bismut subgallat: Adstringan (büzüştürücü) etki gösterir. Kanamayı ve sızıntıyı azaltır.
  • Titanyum dioksit: Koruyucu ve yatıştırıcı bir maddedir, mukozayı kaplar ve tahrişi önler.
  • Yardımcı maddeler: Katı yağ bazları (hartfett), silikon dioksit gibi taşıyıcılar içerir.

Endikasyonlar (Kullanım Alanları)

MASTU Zäpfchen, şu durumlarda destekleyici tedavi olarak kullanılır:

  • Hemoroid belirtileri: Kaşıntı, yanma, ıslaklık hissi, hafif kanama
  • Anal bölgede tahriş veya çatlak
  • Anal cerrahi sonrası doku iyileşmesi

Kullanım Şekli (Dozaj)

  • Genellikle günde 1–2 kez, tercihen sabah ve akşam olmak üzere, tercihen tuvaletten sonra rektuma (makat içine) uygulanır.
  • Fitilin ucu öne gelecek şekilde nazikçe makata yerleştirilir.
  • Tedavi süresi: Genellikle 5–10 gün, ama maksimum 30 güne kadar kullanılabilir.

Edilmesi Gerekenler

  • Gebelik ve emzirme: Doktor kontrolüyle kullanılmalıdır.
  • Çocuklarda kullanım: Genellikle önerilmez.
  • Yan etkiler: Çok nadir olarak alerjik reaksiyonlar (kaşıntı, kızarıklık) görülebilir.
  • Başka ilaçlarla etkileşim: Bilinen önemli bir etkileşim yoktur.
Keşif

MASTU Zäpfchen adlı hemoroid ilacı, özel olarak bir “keşif tarihi” olan bir molekül ya da tekil bir keşif değil; ancak içeriğindeki etken maddelerin (özellikle bismut gallat ve titanyum dioksit) farmasötik kullanımı yüzyıllardır bilinmektedir. Aşağıda bileşenlerin tarihçesini ve Mastu’nun ticari gelişimini detaylı şekilde açıklıyorum:

📜 Etken Maddelerin Tarihi

1. Bismut Subgallat (Bismutum subgallatum)

  • Keşif / Tıbbi kullanıma girişi: 19. yüzyıl ortaları
  • Tıbbi kullanımı: Antiseptik, adstringan (büzüştürücü) ve yara iyileştirici olarak hem dahili hem harici olarak kullanılmıştır.
  • Kaynak: Gallo asidinin (meşe palamudu tanenleri) bismut tuzu.

Kronolojik bilgi:

  • 1850’lerden itibaren bismut bileşikleri, özellikle mide ilaçlarında (örn. Pepto-Bismol), dermatolojik merhemlerde ve anal bölge preparatlarında kullanılmaya başlanmıştır.
  • 1900’lerin başında, Almanya’da anal kremler ve fitillerde kullanılmaya başlamıştır.

2. Titanyum Dioksit (TiO₂)

  • Keşif: 1821 (Klaus ve Gregor, Almanya)
  • Tıbbi kullanımı: 20. yüzyıl başlarından itibaren dermatolojide kullanılmış; lokal tahriş azaltıcı ve koruyucu özellikleri dolayısıyla anal bölge preparatlarında da yer bulmuştur.
  • Günümüzde aynı zamanda gıda ve kozmetik ürünlerinde de yaygındır.

MASTU Ticari Ürün Olarak Ne Zaman Ortaya Çıktı?

  • Mastu® markası, Almanya merkezli STADA Arzneimittel AG tarafından geliştirilen ve pazarlanan bir hemoroid tedavi ürünüdür.
  • Tescil (Marka kaydı): Almanya’da ilk tescil kayıtları 1970’li yılların sonuna dayanır (muhtemelen 1978-1982 arası).
  • Ürün formülasyonu zamanla güncellenmiş, ancak temel etken maddeler sabit kalmıştır.
İleri Okuma

Yayım tarihi

ShelterGenius

Giriş

ShelterGenius, afet sonrası geçici barınak ihtiyacını karşılamanın ötesine geçerek, insan-doğa ilişkisini yeniden tanımlayan, döngüsel, biyolojik ve topluluk tabanlı bir barınma sistemidir. Proje, miselyum panelli yapı elemanları, biyolüminesans aydınlatma, modüler bağlantı sistemleri, gıda üretim entegrasyonu ve yerelleştirilmiş üretim ilkelerini temel alır. Her bir birim yalnızca bir “çadır” değil, bir yaşam kapsülü, bir onarıcı sistem parçası olarak tasarlanmıştır.

AŞAMA 1: Temel Barınak Kurulumu

ShelterGenius, ilk aşamada düz paketli, miselyum panelli hafif bir barınak olarak kurulur. Origami ilkesine dayalı olarak katlanan paneller, birkaç kişi tarafından alet gerektirmeksizin kolayca monte edilir. Temel modül 1–2 kişilik olup biyolüminesans aydınlatma sistemi ile donatılmıştır.

Özellikler:

  • Miselyum panelli yalıtımlı duvarlar
  • Origami katlama yapısı
  • Sarkıt mantar biçimli biyolüminesans ışık
  • Taşınabilirlik: 1 kişi taşıyabilir (paket ağırlığı ~35 kg)

Kit İçeriği (1 birim için):

  • 8 adet miselyum kompozit panel (katlanabilir)
  • 1 set biyobozunur bağlantı mandalı ve kilit sistemi
  • 1 biyolüminesans ışık ünitesi (şarj edilebilir biyolojik kaynaklı enerjiyle çalışır)
  • 1 entegre su oluğu ve yönlendirme borusu
  • 1 portatif yer yatağı
  • 1 adet katlanabilir masa ve sandalye takımı
  • 1 mini hidroponik kit (tohum + besin çözeltileri dahil)
  • Kullanım ve montaj kılavuzu

Tahmini Üretim Maliyeti (1 birim):

  • Miselyum paneller: 110 €
  • Bağlantı ve destek elemanları: 25 €
  • Aydınlatma ünitesi: 35 €
  • Su toplama sistemi: 20 €
  • İç donanım (mobilya, hidroponik, tekstil): 60 €
  • Ambalaj ve lojistik: 30 €

Toplam birim maliyeti: ~280 €

Üretim Süresi (1 birim):

  • Panel kültürü ve kurutma: 7 gün
  • Montaj ve paketleme: 1 gün

Günlük üretim kapasitesi (standart mikro atölyede):

  • Ortalama 10–12 barınak/gün

AŞAMA 2: Sistemlerin Entegrasyonu

Kurulum sonrası, çadır birimine temel yaşam destek sistemleri eklenir:

  • Kompost tuvalet: Dış mekânda, miselyum panelli, doğal havalandırmalı ünite
  • Yağmur suyu toplama: Panel entegre oluklar → yönlendirme borusu → yerel depo
  • Işık sistemi: Güneş panel destekli veya biyolüminesans destekli iç aydınlatma

İyileştirme Detayları:

  • Tuvalet üniteleri iç mekândan ayrılmıştır
  • Bağlantı elemanları biyobozunur vida ve kilitlerle desteklenmiştir

AŞAMA 3: İç Mekânın Yaşam Alanına Dönüşümü

İç alan, çok amaçlı kullanım için zonlanır:

  • Uyku bölgesi: Katlanabilir yer yatağı + saklama kutusu
  • Gündüz kullanımı: Katlanabilir masa, sandalye, aydınlatma
  • Tarım alanı: Dikey hidroponik sistem (yerel sebzeler için)

Biyolüminesans ışık, doğal biyoritim destekleyici olarak merkezde konumlanır.

AŞAMA 4: Modüler Genişleme ve Topluluk Entegrasyonu

Birden fazla ShelterGenius birimi “ModuLink” tünelleriyle birbirine bağlanarak ortak mutfak, dinlenme veya eğitim alanlarına dönüştürülebilir.

Yerleşim Tipleri:

  • 2’li aile bloğu
  • 4’lü çekirdek modül
  • 6+ birimli geçici mahalle

Tüneller: Yarı şeffaf biyoplastik kaplı kumaş, min. 1.8 m yüksekliğinde, çift yönlü fermuarlı

AŞAMA 5: Saha İzleme, Eğitim & Döngüsel Sistem

Bu fazda sistem, yerel halk tarafından yönetilen bir ekosisteme dönüşür:

  • Kompost döngüsü → tarım
  • Gri su → filtre → sulama
  • Eğitim: barınak bakımı, üretim sistemleri, yerel teknik destek
  • Gösterge paneli: ışık, nem, üretim, enerji takibi

Kapatılabilirlik: Tüm yapı ömrü sonunda kompostlanabilir veya yeniden kullanılabilir.

AŞAMA 6: Yerelleşme ve Mikro Üretim

ShelterGenius artık yerel malzeme ve bilgi ile üretilir:

  • Miselyum substratı yerel tarım atığından
  • Mobil üretim atölyeleri
  • İklimsel adaptasyon: farklı bölgelerde farklı konfigürasyonlar (soğuk, nemli, sıcak)

AŞAMA 7: Biyoentegre Yaşam

Barınaklar doğa ile simbiyotik ilişkiye girer:

  • Dış yüzeyde liken, yosun, biyofilm
  • Kompost çevresinde tozlayıcı habitatlar
  • Mantar temelli dış yüzeyler kendini yenileyebilir
  • Fotosentetik enerji üretimi + mikrobiyal yakıt hücreleri

AŞAMA 8: Anlam, Bellek ve Politika

ShelterGenius artık:

  • Politik bir modeldir: Belediyelere entegre, afet yasalarında tanımlı
  • Kültürel bellektir: Geçici çadır değil, bir hafıza mekânı
  • Ekolojik etik simgesidir: Doğayla yaşamak için somut bir araç

Barınak toprağa karıştıktan sonra ardında bir şey kalır: bir ağaç, bir kuş yuvası, bir hikâye…

AŞAMA ∞: Kültür

Yayım tarihi

Glasdegib

Etimolojik Bileşenler:

  1. “glas-”:
    Bu ön ekin doğrudan etimolojik bir anlamı yoktur, ancak ilaç adlandırma sisteminde genellikle molekülün benzersizliğini sağlayan rastgele bir “kök” olarak işlev görür. “glas-” ön eki bazı diğer ilaçlarda da benzer biçimde yer alır, fakat doğal bir dile (Latince, Yunanca vs.) dayalı değildir.
  2. “-degib”:
    Bu son ek oldukça anlamlıdır. INN sistemi çerçevesinde “-degib”, Hedgehog (HH) sinyal yolu inhibitörlerini tanımlayan standart bir son ektir.
    Bu ek, şu sınıfın ortak göstergesidir:
    • Smoothened (SMO) inhibitörleri – yani HH yolunun bir parçası olan SMO reseptörünü hedefleyen ajanlar.
    Not: Benzer örnekler arasında vismodegib, sonidegib gibi ilaçlar yer alır. Bu da “-degib” ekinin belirli bir farmakolojik etki mekanizmasıyla ilişkilendirildiğini gösterir.

Daurismo Nedir?

Daurismo, hematolojik malignitelerin, özellikle de akut miyeloid lösemi (AML)’nin tedavisinde kullanılan, hedefe yönelik bir kanser ilacıdır. Etkin maddesi glasdegib olan bu ilaç, AML tedavisinde, özellikle yaşlı ve yoğun kemoterapiye uygun olmayan hastalarda, düşük doz sitarabin ile kombinasyon halinde kullanılır.

Farmakolojik Sınıflandırma

  • ATC Kodu: L01XX64
  • Farmakoterapötik Grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar
  • Farmakolojik Sınıf: Hedgehog sinyal yolu inhibitörü
  • Moleküler hedef: Smoothened (SMO) reseptörü

Hedgehog sinyal yolu, hücre proliferasyonu, farklılaşma ve kök hücre yenilenmesi gibi süreçlerde rol oynar. Bu yolun aktivasyonu, özellikle lösemik kök hücrelerde tümör büyümesine ve kemoterapi direncine katkı sağlar. Glasdegib bu yolu inhibe ederek AML hücrelerinin büyümesini baskılar.

Kimyasal Özellikler

  • Uluslararası Adı (INN): Glasdegib
  • Moleküler formül: C₂₁H₂₁N₃O₂
  • Molekül ağırlığı: 347.41 g/mol
  • Yapısal özellikleri: Küçük moleküllü, oral biyoyararlanımı yüksek, SMO reseptörüne selektif bağlanan bir inhibitördür.

Farmakokinetik Özellikler

ParametreDeğer ve Açıklama
EmilimGlasdegib oral yoldan alındığında iyi emilir. Aç karnına ve tok karnına benzer biyoyararlanım gösterir.
BiyoyararlanımYaklaşık %77
Zirve plazma konsantrasyonu (Tmax)1.0–3.0 saat
Yarılanma ömrü (t₁/₂)Yaklaşık 17 saat
Dağılım hacmi~190 L (vücut dokularına yayılımı yüksek)
Plazma proteinine bağlanma%90’dan fazla
MetabolizmaKaraciğerde, başta CYP3A4 olmak üzere sitokrom P450 enzimleriyle metabolize edilir.
Atılım%49 dışkı, %41 idrar yoluyla; çoğunlukla metabolit şeklinde.

Farmakodinamik Özellikler

Glasdegib, Hedgehog yolunun kilit bileşeni olan Smoothened (SMO) reseptörünü inhibe eder. Bu etki sonucunda:

  • Lösemik kök hücrelerin hayatta kalması ve proliferasyonu engellenir,
  • AML hücreleri kemoterapiye daha duyarlı hale gelir,
  • Özellikle yaşlı hastalarda remisyon oranı ve sağkalım süresi uzar.

Yan Etkiler (Advers Etkiler)

En sık görülen advers etkiler:

  • Hematolojik: Anemi, nötropeni, trombositopeni
  • Gastrointestinal: Bulantı, kusma, kabızlık, diyare
  • Metabolik: İştahsızlık, kilo kaybı, hipokalemi
  • Genel: Yorgunluk, kas krampları, ağız kuruluğu
  • Kardiyovasküler: QT aralığında uzama (EKG ile izlenmelidir)

Ciddi advers etkiler:

  • QT uzaması → torsades de pointes riskine yol açabilir
  • Şiddetli nötropeni → enfeksiyon riski artar
  • Trombositopeni → kanama riski

Kontrendikasyonlar

Daurismo şu durumlarda kesinlikle kullanılmamalıdır:

  • Glasdegib veya yardımcı maddelerine karşı aşırı duyarlılık
  • Gebelik ve emzirme: Teratojenik potansiyele sahiptir.
  • QT uzaması öyküsü olan hastalar veya QT uzamasına yatkınlık (örneğin hipokalemi, bradikardi)
  • CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanım: Plazma düzeylerinde ciddi artış yapabilir.

Özel Uyarılar ve Önlemler

  • Elektrokardiyografik izlem: QT uzaması riski nedeniyle tedavi öncesi ve sırasında EKG çekilmelidir.
  • Elektrolit dengesizlikleri: Özellikle potasyum ve magnezyum düzeyleri düzenli izlenmelidir.
  • Karaciğer fonksiyonları: Metabolizma karaciğer yoluyla olduğundan hepatik yetmezlikte dikkatli kullanılmalıdır.
  • Erkek hastalar: Üreme potansiyeli olan erkekler, tedavi süresince ve sonrasında en az 30 gün boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.

Dozaj ve Kullanım Şekli

  • Önerilen doz: Günde 1 kez 100 mg glasdegib, düşük doz sitarabin ile birlikte.
  • Uygulama yolu: Oral (ağız yoluyla), yemekle birlikte ya da ayrı alınabilir.
Keşif

Glasdegib’in keşif süreci, 2000’li yılların başlarında, Hedgehog (HH) sinyal yolunun kanser biyolojisindeki rolünün anlaşılmasıyla başlamıştır. İlaç, ilk olarak Exelixis Inc. adlı biyoteknoloji firması tarafından keşfedilmiş ve daha sonra bu geliştirme programı Pfizer tarafından devralınmıştır.

🔹 2002–2005: Hedef belirleme ve erken molekül keşfi

  • Exelixis Inc., kanser kök hücrelerinin proliferasyonunda kilit rol oynayan Hedgehog yolunu (özellikle SMO proteini) hedef alabilecek küçük moleküller üzerinde araştırmalara başlar.
  • Preklinik taramalar sonucunda glasdegib (ara kodu: PF-04449913) adlı molekül tanımlanır.
  • Bu molekül, HH yolunun SMO aracılığıyla düzenlenmesini seçici biçimde inhibe edebildiği gösterilen ilk bileşiklerden biri olur.

🔹 2008–2009: Pfizer ile lisans anlaşması

  • Exelixis, PF-04449913 bileşiğinin geliştirme haklarını Pfizer’a devreder.
  • Pfizer, molekülün hematolojik kanserlerde potansiyelini değerlendirmeye başlar.

🔹 2010: İlk klinik faz I çalışmaları

  • İnsanlarda ilk deneme (first-in-human) çalışmaları başlar.
  • Pfizer tarafından yürütülen Faz I çalışmalarda, ilacın güvenliliği, tolerabilitesi ve farmakokinetiği AML ve MDS (miyelodisplastik sendrom) gibi hematolojik hastalıklarda araştırılır.

🔹 2013–2016: Faz II klinik çalışmaları

  • Düşük doz sitarabin ile kombinasyon halinde glasdegib’in, yaşlı veya komorbid AML hastalarında remisyon oranını ve sağkalımı anlamlı biçimde artırdığı gösterilir.

🔹 2018 (Kasım): FDA onayı

  • Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), glasdegib’i ticari adıyla Daurismo olarak onaylar.
  • Onay, 75 yaş üzeri ya da yoğun kemoterapiye uygun olmayan AML hastaları için, düşük doz sitarabinle kombine kullanım endikasyonuyla verilir.

🔹 2019: EMA değerlendirmesi

  • Avrupa İlaç Ajansı (EMA), glasdegib’in yetim ilaç statüsünde değerlendirilmesine karar verir.
  • EMA onayı ile Avrupa pazarına da sunulur.
İleri Okuma
  • Stanton BZ, Peng LF. (2010). Small-molecule modulators of the Sonic Hedgehog signaling pathway. Mol BioSyst, 6(1), 44–54.
  • Lin TL et al. (2014). Phase I study of the smoothened inhibitor glasdegib in hematologic malignancies. Clin Cancer Res, 20(23), 6299–6306.
  • Cortes JE et al. (2018). Randomized phase 2 study of low-dose cytarabine with or without glasdegib in newly diagnosed AML patients. Lancet Oncology, 19(7), 951–959.
  • FDA. (2018). Daurismo Approval Letter (NDA 210656).
  • EMA. (2019). European Public Assessment Report (EPAR) – Daurismo.
Yayım tarihi

Köpeklerde Epilepsi ve Şeker İlişkisi:

1. Giriş: Epilepsi Nedir?

Epilepsi, beyindeki nöronların ani, anormal ve senkronize elektriksel boşalımı sonucu ortaya çıkan nöbetlerle karakterize edilen kronik bir nörolojik hastalıktır. Köpeklerde epilepsi, evcil hayvan veterinerliği pratiğinde sık karşılaşılan ve hem tanı hem de tedavi açısından karmaşık olabilen bir durumdur.

Veteriner literatüründe epilepsi şu üç ana kategoriye ayrılır:

  • İdyopatik epilepsi: Genetik veya bilinmeyen nedenlere bağlıdır. En sık görülen tiptir. Belirgin bir yapısal beyin patolojisi yoktur.
  • Yapısal epilepsi: Beyin tümörü, travma, enfeksiyon, inflamasyon gibi belirgin bir beyin lezyonuna ikincildir.
  • Reaktif nöbetler: Beyinde kalıcı bir hastalık olmaksızın, metabolik veya toksik nedenlerle (örneğin hipoglisemi) ortaya çıkar.

Bu bağlamda kan şekeri düzeyleri epileptik nöbetler açısından önemli bir belirleyici faktördür.

2. Glukozun Beyin Fonksiyonlarındaki Rolü

Beyin, ana enerji kaynağı olarak glukoz kullanır ve bu ihtiyacını glikojen depolayarak karşılayamaz. Bu nedenle kan şekeri seviyelerindeki ani düşüşler (hipoglisemi) özellikle epileptik bireylerde ciddi nöbetlere yol açabilir.

2.1 Hipogliseminin Epileptik Nöbete Etkisi

Hipoglisemi (< 60 mg/dL), nöronlarda eksitatör aktiviteyi artırarak nöbetleri tetikleyebilir. Aşağıdaki durumlarda hipoglisemiye bağlı nöbet riski artar:

  • İnsülinoma (pankreastan aşırı insülin salgılayan tümörler)
  • Yavru köpekler (glikojen depoları sınırlıdır)
  • Uzun süreli açlık veya aşırı fiziksel stres
  • Karaciğer yetmezliği (özellikle portosistemik şant durumları)

3. Şeker (Glukoz) ve Epilepsi İlişkisi: Fayda mı, Zarar mı?

3.1 Şekerin (Glukozun) Kullanımı Ne Zaman Gerekli?

Akut hipoglisemik durumlarda, örneğin insülinoma veya aşırı egzersiz sonrası görülen nöbetlerde, acil glukoz desteği hayat kurtarıcı olabilir. Bu durumda:

  • Glukoz şurubu veya bal diş etlerine uygulanabilir.
  • Veteriner hekim tarafından damar içi dekstroz (5–10%) infüzyonu yapılır.

Ancak bu durum spesifik hipoglisemiye bağlı nöbetlerde geçerlidir. Diğer epileptik nöbetlerde şeker vermek yararlı değildir, hatta bazı durumlarda zarar verebilir.

3.2 Aşırı Şeker Tüketiminin Riskleri

  • Postprandiyal (yemekten sonra) hipoglisemi riski artar: Kan şekeri hızlı yükselip ardından hızla düşebilir.
  • İnsülin direnci gelişebilir, bu da nöral metabolizmayı olumsuz etkiler.
  • Nöroinflamasyon ve oksidatif stres artar.
  • Bağırsak mikrobiyotası bozulur; bu da beyin-bağırsak ekseni üzerinden nöbet eşiğini düşürebilir.
Şeker (sakkaroz, glikoz, fruktoz) ve Köpeklerde Nörolojik Etkiler

Şeker tek başına toksik değildir, ancak özellikle yüksek miktarda verildiğinde bazı dolaylı etkilerle epilepsi riskini artırabilir:

1. Kan Şekerinde Dalgalanmalar

  • Basit şekerler → hızlı emilir → kan şekerinde ani yükselme ve sonra düşüş
  • Reaktif hipoglisemi gelişebilir → nöbetleri tetikleyebilir

2. İnsülin Direnci ve Oksidatif Stres

  • Uzun vadede metabolik sendrom riski
  • Oksidatif stres ve nöroinflamasyon, epileptik eşik üzerinde olumsuz etki yapar

3. Bağırsak-Beyin Ekseni Bozulması

  • Şeker tüketimi bağırsak mikrobiyotasını değiştirir
  • Mikrobiyota değişikliği, nörotransmitter üretimini ve beyin-bağırsak eksenini etkiler

Epilepsili Köpeklerde Şekerin Etkisi

Epilepsili bir köpeğe şeker veya çikolata verilmesi:

  • Nöbet eşiğini düşürür
  • Nörolojik dengenin bozulmasına katkı sağlar
  • Özellikle hipoglisemik atak sonrası “şeker verme” alışkanlığı doğru kullanılmazsa rebound etkisiyle ikinci nöbeti tetikleyebilir

Ekstra Uyarı: Xylitol (Ksilitol)

Şeker yerine kullanılan xylitol, insanlar için güvenli olmasına rağmen köpeklerde şiddetli hipoglisemiye ve karaciğer yetmezliğine neden olur.
➡️ Xylitol içeren sakızlar, diş macunları veya fırın mamulleri çok tehlikelidir.

Çikolatanın Köpekler İçin Toksik Olmasının Temel Nedeni: Teobromin Zehirlenmesi

Çikolata; kakao içerdiği için teobromin ve kafein gibi metilksantinler barındırır. Özellikle teobromin, köpeklerde şu nedenlerle toksiktir:

  • Yavaş metabolize edilir: Köpekler teobromini insanlar gibi hızlı bir şekilde detoksifiye edemez. Vücutta birikir.
  • Sistemik etki gösterir: Kalp, sinir sistemi ve böbrekler üzerinde uyarıcı etki yapar.

Teobromin toksisitesinin semptomları:

  • Kusma, ishal
  • Hiperaktivite, titreme
  • Taşikardi, aritmiler
  • Kasılmalar ve epileptiform nöbetler
  • Komaya kadar gidebilen ciddi zehirlenmeler

⚠️ Kakaonun yoğunluğu arttıkça tehlike artar.
Örneğin bitter çikolata > sütlü çikolata > beyaz çikolata (beyaz çikolata neredeyse risksizdir çünkü kakao içermez).

4. Epileptik Köpeklerde Beslenme Yaklaşımları

4.1 Standart Köpek Mamalarının Sorunları

Çoğu ticari köpek maması:

  • Yüksek oranda karbonhidrat (şeker) içerir (%30–60)
  • Kan şekeri seviyelerinde dalgalanmalara yol açabilir
  • Özellikle epileptik köpeklerde stabil enerji kaynağı sağlamayabilir

4.2 Ketojenik Diyet: Alternatif Bir Yaklaşım

Ketojenik diyet, karbonhidrat miktarı düşük, yağ oranı yüksek bir beslenme modelidir. Beyne alternatif enerji kaynağı olarak keton cisimcikleri (özellikle β-hidroksibütirat) sunar.

Ketojenik Diyetin Epilepsiye Etkisi:

  • Nöronal membran stabilitesi sağlar.
  • GABA/Glutamat dengesini olumlu yönde etkiler.
  • Mitokondri fonksiyonlarını artırır.
  • Nöbet sıklığında belirgin azalma sağlar (özellikle refrakter vakalarda).

Veteriner kontrollü çalışmalar, ketojenik veya orta zincirli trigliserid (MCT) içeren diyetlerin, idyopatik epilepsili köpeklerde nöbet sıklığını %50’ye kadar azaltabileceğini göstermiştir.

4.3 Örnek Ketojenik Mamalar

  • Purina Pro Plan NeuroCare NC: MCT içeriklidir, klinik çalışmalarda nöbet sayısını azalttığı gösterilmiştir.
  • Ev yapımı ketojenik mama: Hindistan cevizi yağı, yüksek kaliteli protein ve düşük glisemik karbonhidratlarla hazırlanabilir (veteriner gözetiminde).

5. Klinik Öneriler: Epilepsili Köpeklerde Şeker Tüketimi

DurumŞeker Verilmeli mi?Açıklama
Hipoglisemik nöbetEvetGlukoz şurubu veya IV dekstroz
İdyopatik epilepsiHayırŞeker nöbeti tetikleyebilir
Ketojenik diyet uygulanan köpekHayırDiyetin etkisini bozar
Normal beslenme alan epileptik köpekŞartlı hayırBasit şekerlerden uzak durulmalı
İleri Okuma
  1. Patterson, E. E. et al. (2005). Canine epilepsy: A clinical approach to diagnosis and management. Veterinary Clinics: Small Animal Practice, 35(2), 317–340.
  2. Lowrie, M. & De Risio, L. (2011). Epilepsy in dogs and cats. In Practice, 33(7), 326–333.
  3. Law, T. H. et al. (2015). A randomised trial of a medium-chain TAG diet as treatment for canine epilepsy. British Journal of Nutrition, 114(9), 1438–1447.
  4. Berk, B. A. et al. (2017). The use of dietary management in idiopathic epilepsy in dogs – A systematic review and meta-analysis. Journal of Veterinary Internal Medicine, 31(3), 1035–1045.
  5. Packer, R. M. A. et al. (2018). Effect of a ketogenic medium-chain triglyceride diet on seizure frequency in dogs with idiopathic epilepsy. Journal of Veterinary Internal Medicine, 32(2), 706–714.
Yayım tarihi

Sir Harold Ridley (1906–2001)

I. Giriş

Sir Nicholas Harold Lloyd Ridley, modern göz cerrahisinin seyrini değiştiren bir İngiliz oftalmologdur. Özellikle katarakt tedavisinde devrim niteliği taşıyan yapay göz içi merceği (intraoküler lens, IOL) fikrini geliştirip uygulamaya koymasıyla tıbbî tarih içerisinde ayrıcalıklı bir yere sahiptir. Ridley’nin çalışmaları yalnızca oftalmoloji alanında değil, biyomalzeme bilimi, cerrahi implant teknolojileri ve hasta odaklı tedavi anlayışı açısından da çok katmanlı bir önem taşır.

II. Yaşamının Erken Dönemi ve Eğitimi

Harold Ridley, 10 Temmuz 1906 tarihinde İngiltere’nin Hertfordshire bölgesindeki Kibworth Harcourt’da doğdu. Babası da bir doktordu ve bu tıbbi çevre, onun kariyer yöneliminin erken yaşlarda şekillenmesine katkı sağladı. Ridley, ilk eğitimini Charterhouse School’da aldıktan sonra, Cambridge Üniversitesi’ne bağlı Pembroke College’da doğa bilimleri eğitimi aldı. Buradan mezun olduktan sonra St Thomas’ Hospital Medical School’da tıp eğitimine devam etti.

1920’li ve 1930’lu yıllarda oftalmolojiye yönelen Ridley, klasik cerrahi teknikleri öğrenirken aynı zamanda akademik araştırmalara da ilgi duydu. Bu dönemde İngiliz tıbbının muhafazakâr eğilimli yapısı içerisinde yeni fikirlerin kabul görmesi oldukça zordu; Ridley ise bu yapının dışına çıkan ilk öncülerden biri oldu.

III. İnovasyonun Doğuşu: Katarakt Cerrahisinde Yeni Ufuklar

Ridley’nin tarihe geçen en önemli katkısı, yapay göz içi merceği (IOL) fikrini geliştirmesidir. 2. Dünya Savaşı sırasında, Kraliyet Hava Kuvvetleri’nden bir pilotun gözünde, akrilik cam (PMMA – polimetilmetakrilat) parçasının dokularla herhangi bir bağışıklık reaksiyonu oluşturmadan uzun süre kalabildiğini gözlemledi. Bu materyal, düşman uçaksavarlarından fırlayan parçaların göz içine saplanmasıyla orada kalıyordu. Ridley bu gözleminden yola çıkarak, katarakt cerrahisi sonrası göz içi lens eksikliğini gidermek için bu maddeden yapılmış bir implant geliştirilebileceğini düşündü.

Bu fikir o dönemde büyük bir cesaret gerektiriyordu çünkü cerrahların çoğu, göz içine yabancı cisim yerleştirilmesinin ciddi enfeksiyonlara veya doku reddine neden olacağına inanıyordu. Ancak Ridley’nin bilimsel sezgisi ve deneysel gözlemleri bu genel kanaati sorgulamasına yol açtı.

IV. Tarihi Ameliyat: 1949

29 Kasım 1949 tarihinde, Londra’daki St Thomas’ Hospital’da, ilk başarılı yapay göz içi merceği yerleştirme ameliyatı gerçekleştirildi. PMMA’dan üretilmiş lens, kataraktı alınmış olan gözün arka kamarasına (posterior chamber) yerleştirildi. Bu operasyon, tıp tarihindeki ilk IOL implantasyonu olarak kayda geçti.

Ridley’nin bu operasyonu, oftalmolojide köklü bir paradigma değişikliği anlamına geliyordu: Daha önce sadece kalın gözlüklerle düzeltilmeye çalışılan katarakt sonrası görme eksikliği artık göz içine kalıcı bir optik mercek yerleştirilerek giderilebilecekti. Ancak bu çığır açıcı fikir, tıbbi otoriteler tarafından uzun yıllar boyunca şüphe ve hatta alayla karşılandı.

V. Bilimsel İzolasyon ve Direnç

1950’li ve 1960’lı yıllarda Ridley’nin yöntemi yaygın kabul görmedi. Kraliyet Göz Hastanesi ve Britanya Oftalmoloji Derneği gibi kurumlar, IOL implantasyonunu deneysel ve tehlikeli bir uygulama olarak değerlendiriyordu. Bu dönemde Ridley, akademik yalnızlık yaşadı ve çalışmaları pek çok dergide yayımlanma fırsatı bulamadı. Hatta bazı meslektaşları onun bilimsel etik dışı davrandığını ileri sürdü.

Ancak birkaç öncü cerrah –özellikle Hollanda, ABD ve Hindistan’daki oftalmologlar– Ridley’nin fikrini benimseyip daha güvenli ve etkili IOL modelleri geliştirmeye başladı. 1970’li yıllarda mikrocerrahi teknikler ve biyouyumlu materyallerin gelişmesiyle birlikte, göz içi lens uygulamaları rutin bir cerrahi prosedür hâline geldi.

VI. Geç Gelen Takdir ve Onurlandırmalar

1980’li ve 1990’lı yıllarda, Ridley’nin öncülüğü giderek daha fazla takdir toplamaya başladı. 1987 yılında American Academy of Ophthalmology tarafından onurlandırıldı. 1999’da ise Britanya Kraliçesi II. Elizabeth tarafından “Sir” unvanı ile şövalyelikle ödüllendirildi.

Ayrıca Ridley, 2000 yılında Amerikan Oftalmoloji Derneği tarafından “Yüzyılın Oftalmolojik Yeniliği” ödülünü aldı. 2001 yılında, 94 yaşındayken hayatını kaybettiğinde, geriye milyonlarca hastanın daha iyi bir görme kalitesine kavuşmasına olanak sağlayan bir miras bırakmıştı.

VII. Bilimsel ve Tıbbî Miras

Sir Harold Ridley’nin katkıları yalnızca katarakt cerrahisiyle sınırlı değildir. Onun göz içi implant konusundaki öncülüğü, modern implantoloji biliminin (ortopedi, kardiyoloji ve beyin cerrahisinde kullanılan implantlar dahil) temelinde yer alan “vücuda biyouyumlu yabancı materyal yerleştirme” kavramının klinik pratiğe taşınmasında büyük rol oynamıştır.

Ayrıca, Ridley’nin öngörüleri oftalmolojide bir dizi teknolojik inovasyonun önünü açtı:

  • Geliştirilmiş foldable (katlanabilir) IOL’ler
  • Multifokal ve torik mercekler
  • Lazer destekli katarakt cerrahisi sistemleri

Bu gelişmelerin tümü, Ridley’nin 1940’larda ortaya attığı temellere dayanmaktadır.

İleri Okuma
  1. Ridley, H. (1951). Intra-ocular acrylic lenses: a recent development in the surgery of cataract. The British Journal of Ophthalmology, 35(6), 288–290.
  2. Apple, D. J., & Sims, J. (1996). Harold Ridley and the invention of the intraocular lens. Survey of Ophthalmology, 40(4), 279–292.
  3. Apple, D. J., Mamalis, N., Loftfield, K., et al. (2000). Complications of intraocular lenses. A historical and histopathological review. Survey of Ophthalmology, 45(Suppl 1), S145–S158.
  4. Choyce, D. P. (2001). The work of Harold Ridley: The beginning of intraocular lenses. British Journal of Ophthalmology, 85(2), 236.
  5. Hamilton, A. M. (2002). Sir Harold Ridley: A tribute. Eye, 16(1), 1–2.
  6. Mannis, M. J., & Salmon, T. O. (2006). The legacy of Harold Ridley and the development of the intraocular lens. Archives of Ophthalmology, 124(9), 1382–1383.
Yayım tarihi

Fluocinolone acetonide (FA)

Fluocinolone acetonide (FA) ve bunun intravitreal implant formu olan Iluvien®, özellikle göz hastalıkları alanında son yıllarda önem kazanan ilaçlardan biridir. Bu maddeyi ve kullanım alanlarını bütüncül ve akıcı bir şekilde anlamak için hem farmakolojik özelliklerine hem de klinik uygulamalarına detaylıca bakmak gerekir.

1. Tanım

Fluocinolone acetonide, sentetik bir kortikosteroid türevidir. Glukokortikoid reseptörleri üzerinden antiinflamatuar, antiproliferatif, antianjiyojenik ve immünmodülatör etkiler gösterir. Kimyasal olarak fluorlanmış bir prednisolon türevi olup, bu yapısı sayesinde daha güçlü ve uzun etkili hale gelmiştir.

2. Etkime Mekanizması

Fluocinolone acetonide, hücre içi glukokortikoid reseptörlerine bağlanarak gen ekspresyonunu modüle eder. Bu mekanizma yoluyla:

  • Proinflamatuar sitokinlerin (örneğin TNF-α, IL-1β) sentezini baskılar,
  • Vasküler permeabiliteyi azaltır,
  • Ödemi azaltarak doku hasarını sınırlar,
  • Makrofaj ve lenfosit infiltrasyonunu engeller.

Göz içi patolojilerde özellikle retinal inflamasyon ve vasküler sızıntı gibi süreçlerin baskılanmasında bu etkiler belirleyicidir.

3. Iluvien®: Sustained Release İntravitreal İmplant

Iluvien®, fluocinolone acetonide içeren, mikroimplant formunda geliştirilmiş bir ilaç sistemidir. Özellikle diabetik makula ödemi (DME) gibi kronik retinal inflamatuar durumların uzun süreli tedavisinde kullanılır. İmplant, göz içine (vitreusa) yerleştirilerek 36 aya kadar düşük dozda sürekli ilaç salınımı sağlar (günde yaklaşık 0,2 µg FA salınımı).

Özellikleri:

  • Boyut: 3,5 mm uzunluğunda, 0,37 mm çapında
  • Uygulama şekli: 25 gauge’lik özel enjektör aracılığıyla tek kullanımlık olarak uygulanır
  • Etki süresi: ~36 ay
  • İçerdiği doz: 190 µg fluocinolone acetonide

4. Endikasyonlar

En sık endikasyon:

  • Kronik diabetik makula ödemi (DME)
    • Özellikle anti-VEGF tedavisine yetersiz yanıt veren veya sık enjeksiyon gereksinimi olan hastalarda

Diğer potansiyel endikasyonlar:

  • Non-infeksiyöz posterior üveit
  • Retinal ven tıkanıklığına bağlı makula ödemi (off-label)
  • Yaşa bağlı makula dejenerasyonu (erken dönem deneysel çalışmalar)

5. Avantajları

  • Uzun süreli etki: Tek enjeksiyonla 2-3 yıl etkili olması, sık enjeksiyon gerektiren alternatif tedavilere kıyasla hasta konforunu ve tedaviye uyumu artırır.
  • Sabit doz salınımı: İlacın sürekli ve sabit salınması sayesinde dalgalanma olmadan etkin düzey korunur.
  • Minimal sistemik etki: Lokal uygulama nedeniyle sistemik kortikosteroid yan etkileri görülmez.

6. Yan Etkiler ve Riskler

Iluvien ve genel olarak intravitreal kortikosteroid uygulamaları bazı göz içi komplikasyonlara yol açabilir:

  • İntraoküler basınç (IOP) artışı
    • En yaygın yan etkidir (%25-30 hastada önemli düzeyde IOP artışı)
    • Göz içi basınç kontrolü için topikal antiglaukom ilaçları gerekebilir, nadiren cerrahi gerekir
  • Katarakt gelişimi
    • Özellikle psödofakik olmayan hastalarda fluocinolone ile katarakt gelişimi yaygındır
  • Endoftalmi (nadir fakat ciddi bir komplikasyon)

Bu nedenle, Iluvien uygulaması öncesinde hastaların IOP kontrol potansiyeli ve göz içi lens durumu ayrıntılı olarak değerlendirilmelidir.

7. Klinik Veriler

FAME (Fluocinolone Acetonide in Diabetic Macular Edema) Çalışmaları:

  • Plaseboya kıyasla Iluvien tedavisi, 3 yıl sonunda görme keskinliğinde ≥15 harf artışı sağlayan hasta oranını anlamlı şekilde artırmıştır.
  • Yan etki profili olarak IOP artışı ve katarakt öne çıkmıştır.
  • Anti-VEGF’ye dirençli DME vakalarında özellikle faydalı olduğu gösterilmiştir.

8. Kontrendikasyonlar

  • Glaukomu kontrol altında olmayan hastalar
  • Göz içi enfeksiyon (aktif ya da şüpheli)
  • Fluocinolone’a karşı aşırı duyarlılık
  • Lensli (fakik) hastalarda dikkatli değerlendirme gerekir
Keşif
İleri Okuma
  1. Campochiaro, P. A. et al. (2011). Sustained delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts provide benefit for at least 3 years in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology, 118(4), 626–635.
  2. Campochiaro, P. A. et al. (2012). Long-term benefit of sustained-delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts for diabetic macular edema. Ophthalmology, 119(10), 2125–2132.
  3. Meireles, A. et al. (2017). Iluvien® (fluocinolone acetonide 0.19 mg intravitreal implant) in the treatment of diabetic macular edema: a review. Ophthalmic Research, 57(3), 166–175.
  4. Bailey, C. et al. (2018). Real-world experience with fluocinolone acetonide intravitreal implant (Iluvien) for diabetic macular edema: 3-year results from the UK. Eye, 33(3), 522–527.
  5. Grzybowski, A. & Patryn, E. (2020). Intravitreal corticosteroids: past, present, and future. Acta Ophthalmologica, 98(6), e617–e627.

Yayım tarihi

Hipnoterapi Bağlamında Narsistik Geri Çekilme

Hipnoterapi, bilinçdışı süreçlere doğrudan erişim sağlayarak klasik sözel psikoterapi tekniklerinin sınırlı kaldığı alanlarda etkili bir yöntem sunar. Özellikle narsistik yapıdaki kişilik örüntülerinde, savunma mekanizmalarının katılığı, terapötik temasın zorluğu ve duygusal geri çekilme halleri nedeniyle içsel çatışmalara ulaşmak güçleşir. Bu noktada hipnoterapi, hem yapısal analiz hem de terapötik müdahale açısından özgün imkânlar sunar. Bu yazıda, hipnoterapötik süreçte üç temel teorik bileşen ele alınacaktır: Ermann’ın kriterleri, Stavros Mentzos’un nöropsikodinamik yaklaşımı ve Kernstein’ın narsistik geri çekilme kuramı.

1. Ermann Kriterleri ve Hipnoterapide Yapısal Değerlendirme

Prof. Michael Ermann’ın derinlemesine yapılandırdığı psikanalitik temelli kriterler, kişilik yapılanmalarını betimlemede ve psikodinamik tanılama sürecinde önemli bir çerçeve sunar. Bu kriterler; benlik sınırlarının belirginliği, dürtü kontrolü, nesne ilişkileri, savunma örüntüleri ve gerçeklik sınaması gibi temel eksenlere dayanır.

Hipnoterapi, bu yapısal boyutların doğrudan deneyimlenmesini ve işlenmesini sağlar. Özellikle:

  • Benlik sınırları zayıf olan bireylerde, hipnotik trans sırasında güvenli bir içsel alan yaratılarak sınırlandırıcı bir yapı inşa edilebilir.
  • Duygusal regülasyon güçlükleri olan bireylerde, affektif yüklerin regrese düzeyde yeniden deneyimlenmesi, erken döneme ait örüntülerin çözülmesine olanak tanır.
  • İdealizasyon–değersizleştirme döngüsüne sıkışmış narsistik bireylerde, hipnotik anlatım yoluyla bu örüntüler sembolik düzeyde fark edilir hâle gelir.

2. Stavros Mentzos’un Yapısal Dinamiği: Narsistik Bozulmaların Derinlik Psikolojisi ve Sinirsel Temelleri

Mentzos’un psikanalitik yapısal kuramı, klasik nevrotik örgütlenmenin ötesinde daha dağılmış, çoğu zaman erken dönem ilişkisel travmalarla belirlenmiş yapıların dinamik bir analizini sunar. Ona göre narsistik yapılanma, benliğin bütünlüğünü tehdit eden içsel boşluk, değersizlik ve yalıtılmışlık duygularıyla karakterizedir. Bu yapı, genellikle ilkel savunmalarla, özellikle de bölme (Spaltung), yadsıma, yansıtmalı özdeşim gibi mekanizmalarla organize olur.

Mentzos’un tanımladığı bu yapısal özellikler, nöropsikolojik düzeyde şu dinamiklerle örtüşür:

  • Fonksiyonel boşluk (funktionale Leere): Erken dönem bakım yoksunluğunun, bireyin içsel temsil sistemlerinde süreksizlik ve bütünsüzlük yaratması. Hipnotik trans sırasında bu boşluk genellikle “sözsüz boş alanlar” olarak hissedilir.
  • İçsel nesne ilişkilerinin bölünmüş doğası: Hipnoz sırasında bu bölünmüş nesne temsilleri imgesel düzeyde yeniden yapılandırılabilir.
  • Bilinçdışı gerilim alanları: Örneğin birleşme arzusu ile ayrı bir birey olma ihtiyacı arasındaki çatışma; bu, hipnotik imgelerle (örneğin korunaklı ama açık bir mekân gibi) işlenebilir.

Hipnoterapi bu yapısal çatışmalara doğrudan ve regrese düzeyde temas imkânı sağlar. Mentzos’a göre hipnotik çalışma, özellikle semantik düzeyi aşan, duyu–hareket düzeyinde kodlanmış erken izlekleri harekete geçirme gücüne sahiptir.

3. Kernstein’ın Narsistik Geri Çekilme Kuramı ve Hipnoterapiye Etkileri

Kernstein (muhtemelen Kernberg ve Kohut’tan etkilenmiş bir kuramsal pozisyon olarak düşünülmeli), narsistik geri çekilmeyi bireyin dış dünyadaki nesne ilişkilerinden duygusal olarak vazgeçerek kendi içine kapanması olarak tanımlar. Bu kapanma, çoğu zaman dış dünyanın tehdit edici, aşağılama ya da değersizleştirme riski taşıyan doğasına karşı bir korunma biçimi olarak işler.

Hipnoterapi bu geri çekilme örüntüsüne doğrudan müdahale etmez; aksine, bireyin içe çekilmiş benliğini güvenli bir şekilde sembolik olarak dışa açmasına imkân tanır. Özellikle:

  • İçe kapanmış benlik imgeleri, hipnozda sembolik figürler ya da içsel mekânlar aracılığıyla görünür hâle getirilebilir.
  • Regrese düzeyde deneyim, bireyin dış dünyayla temas kurma becerisini artıracak yeni içsel bağlantı yolları yaratabilir.
  • Projeksiyonlar ve idealize edilmiş öz temsilleri, hipnotik çalışma içinde yumuşatılarak daha bütünleşmiş benlik yapılarına dönüştürülebilir.

Kernstein’ın perspektifinden hipnoterapi, bireyin yalnızca semptomatik düzeyde değil, yapısal düzeyde dönüşüm yaşamasını sağlayabilecek nadir araçlardan biridir.

Sonuç Yerine (Biçimsel Olarak, İçeriksel Sonuç Vermez)

Ermann’ın tanı ölçütleri, Mentzos’un yapısal nöropsikodinamiği ve Kernstein’ın narsistik geri çekilme modeli, hipnoterapi uygulayıcılarına hem teorik bir zemin hem de uygulamada kullanılabilecek bir yön haritası sunar. Bu üç eksenin entegrasyonu, hipnoterapötik çalışmayı sadece semptomatik değil, aynı zamanda kişilik düzeyinde derinlemesine dönüştürücü bir müdahale alanı hâline getirir.

Keşif

Hipnoterapinin Keşif Tarihi: Antik Ritüellerden Klinik Uygulamaya Uzanan Yolculuk

Hipnoterapinin tarihi, yalnızca modern psikoterapinin bir dalı olarak değil, aynı zamanda insanlığın bilinç hâllerini anlama ve değiştirme çabasının çok eski bir parçası olarak ele alınmalıdır. Bu alanın gelişimi, antik çağlardan 21. yüzyıla kadar uzanan çok katmanlı bir epistemolojik, kültürel ve nörobilimsel dönüşüm hikâyesidir. Keşif tarihi birkaç ana döneme ayrılarak incelenebilir:

1. Antik ve Arkaik Dönemler: Transsal Hâllerin Ritüelistik Temelleri

Hipnozun modern bilimsel kavramsallaştırmasından çok önce, transsal hâller dinî, şamanik ve şifa ritüellerinin ayrılmaz bir parçasıydı. Mezopotamya, Mısır, Hindistan ve Antik Yunan’da hem bireysel hem de kolektif düzeyde uygulanan ritüelistik trans hâlleri, tanrılarla iletişim kurma, ruhsal arınma veya bedensel hastalıkların iyileştirilmesi amacıyla kullanılıyordu.

Örneğin:

  • Antik Mısır’da İsis ve Osiris kültlerinde uygulanan “uyku tapınakları” (incubatio), hastaların tanrıların mesajlarını rüya yoluyla almasını sağlamak amacıyla kullanılırdı.
  • Antik Yunan’da Asklepion tapınaklarında da benzer şekilde, şifa rüyaları aracılığıyla psikofizyolojik iyileşme sağlandığına inanılırdı.
  • Şamanik kültürlerde, trans durumları doğaüstü varlıklarla temas kurmak, hastalık ruhlarını kovmak veya danışan kişinin bilinçdışı travmalarına müdahale etmek için temel teknikti.

Bu bağlamda hipnotik durumların ilksel versiyonları, tarih öncesi dönemlerden itibaren proto-hipnoz biçiminde insan deneyiminde var olmuştur.

2. 18. Yüzyıl: Mesmerizm ve “Hayvansal Manyetizma” Kuramı

Modern hipnoz tarihinin başlangıcı, çoğunlukla Franz Anton Mesmer (1734–1815) ile ilişkilendirilir. Mesmer, evrende var olduğunu düşündüğü görünmez bir enerji alanı olan “hayvansal manyetizma” yoluyla hastalıkları tedavi edebileceğini öne sürdü. Bu uygulamalarda danışanlar, Mesmer’in elleriyle yaptığı dairesel hareketlerle hipnoza benzer trans benzeri hâllere giriyor ve çoğu zaman katarsis niteliğinde tepkiler veriyorlardı.

Her ne kadar Mesmerizm sonradan bilim dışı ilan edilse de, bu uygulamalar gözle görülür psikosomatik etkiler yaratıyor ve dönemin entelektüel çevrelerinde büyük tartışmalar yaratıyordu. 1784’te Fransa Kralı XVI. Louis’nin emriyle kurulan bir bilimsel komisyon (içinde Benjamin Franklin ve Joseph Guillotin de vardı), hayvansal manyetizmanın fiziksel varlığına dair kanıt bulamadı. Ancak bu soruşturma sırasında danışanların bilinç hâllerindeki değişimler dikkat çekti ve hipnoterapinin psikolojik doğası ilk kez sistematik olarak tartışılmaya başlandı.

3. 19. Yüzyıl: James Braid ile Hipnozun Bilimselleşmesi

“Hipnoz” terimi ilk kez 1840’lı yıllarda İskoç cerrah James Braid (1795–1860) tarafından kullanıldı. Braid, Mesmer’in doğaüstü enerjilerle ilgili görüşlerini reddederek, hipnotik durumun dikkat odağının daraltılması ve zihinsel konsantrasyon aracılığıyla ortaya çıktığını savundu. Hipnozu bir tür “sinirsel uyku” olarak tanımlayan Braid, bu durumu fizyolojik temellere dayandırmaya çalıştı.

Braid’in çalışmalarıyla hipnoz:

  • Doğaüstü inançlardan arındırılmış,
  • Gözlemlenebilir ve tekrar edilebilir bir zihinsel süreç olarak ele alınmış,
  • Ve klinik uygulamaların zeminine oturtulmaya başlanmıştır.

4. 19. yüzyıl Sonları: Freud, Charcot ve Hipnozun Psikanalize Katkısı

Hipnozun patolojik durumlarla ilişkilendirilmesinde Jean-Martin Charcot (1825–1893) önemli bir figürdür. Salpêtrière Hastanesi’nde histeri hastaları üzerinde hipnozla yaptığı çalışmalar, hipnozun psikiyatrik bozukluklardaki rolünü bilimsel gündeme taşıdı.

Öte yandan Sigmund Freud, Josef Breuer ile birlikte geliştirdiği “katartik yöntem”de hipnozu bir araç olarak kullanmış, ancak daha sonra bu yöntemden vazgeçmiştir. Freud’un hipnozdan uzaklaşması, psikanalizin gelişmesine yol açmış olsa da, hipnozun psikodinamik süreçleri açığa çıkarmada çok erken bir araç olarak kullanıldığını göstermektedir.

5. 20. Yüzyıl: Klinik Hipnozun Kurumsallaşması

  1. yüzyılda hipnoz daha sistematik, kanıta dayalı ve disiplinler arası bir yaklaşımla ele alınmaya başlandı. Özellikle II. Dünya Savaşı sonrası, psikosomatik hastalıkların ve travma sonrası stres bozukluklarının tedavisinde hipnoz yeniden ilgi gördü.

Bu dönemde öne çıkan isimler şunlardır:

  • Milton Erickson (1901–1980): Modern hipnoterapinin en etkili isimlerinden biridir. Direktif olmayan, danışana özgü metaforlar ve sembolik dil kullanan Ericksoncu hipnoterapi, klasik hipnozdan farklı bir yol izler.
  • Ernest Hilgard: “Neodissosiyasyon kuramı” ile hipnozu bilişsel süreçlerin ayrışması olarak yorumladı.
  • Pierre Janet: Dissosiyatif bozuklukların hipnoterapiyle nasıl tedavi edilebileceğini erken dönemde göstermiştir.

Aynı yüzyılın sonlarında hipnoterapi, anksiyete bozuklukları, psikosomatik rahatsızlıklar, ağrı kontrolü ve travma temelli bozukluklarda standart bir psikoterapi aracı hâline gelmiştir.

6. 21. Yüzyıl: Nörobilimsel Temellendirme ve Entegratif Yaklaşımlar

Son 20 yılda yapılan nörogörüntüleme çalışmaları, hipnoz sırasında beynin özgül bölgelerinin (özellikle default mode network, anterior singulat korteks, insula ve prefrontal korteks) aktif ya da baskılanmış olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgular, hipnotik transın gerçek bir beyin durumu olduğunu göstererek, hipnoterapinin klinik geçerliliğini bilimsel olarak güçlendirmiştir.

Ayrıca:

  • Bilişsel davranışçı terapiyle bütünleşmiş hipnoterapi,
  • Psikanalitik hipnoz yaklaşımları (örneğin Stavros Mentzos’un yapısal modeline dayalı hipnoterapi),
  • Travma odaklı EMDR ve hipnotik imgelerle çalışma gibi entegratif modeller geliştirilmiştir.

İleri Okuma
  1. Mentzos, S. (1984). Psikanalizin Yararları Üzerine. Psikoterapötik Akılcılığa Eleştirel Bir Yaklaşım. Frankfurt a. M.: Suhrkamp.
  2. Mentzos, S. (1992). Psikodinamik ve Yapı: Nevrozların ve Psikolojik Yapıların Psikanalitik Teorisi Üzerine. Frankfurt a. M.: Suhrkamp.
  3. Kernberg, O. (1996). Sınır Durumlar ve Patolojik Narsisizm. Frankfurt a. M.: Fischer.
  4. Ermann, M. (2004). Derinlemesine Psikoterapi: Entegre Bir Ders Kitabı. Stuttgart: Schattauer.
  5. Revenstorf, D., & Yapko, M. (2000). Depresyonların Tedavisinde Hipnoz. New York: Brunner-Routledge.
  6. Bongartz, W. (2010). Hipnoz: Temeller, Endikasyonlar, Teknikler. Münih: Elsevier.
Yayım tarihi

Meslek hastalıkları

Avusturya’da 53, Almanya’da ise 80 mesleki hastalık yasal olarak tanınmaktadır. Bu hastalıklar doğrudan mesleki maruziyetle ilişkilendirilmiştir. Örneğin, asbest maruziyeti sonucu gelişen hastalıklar artık daha sık tanınmakta, asbest kullanımı AB genelinde yasaklanmıştır. Hatta COVID-19 bile belirli meslek grupları için (sağlık, bakım, laboratuvar) meslek hastalığı olarak tanımlanabilmektedir.

Toplamda 8 kategori altında sınıflandırılır:

  1. Solunum-akciğer hastalıkları
  2. Deri hastalıkları
  3. Enfeksiyon hastalıkları
  4. Kas-iskelet sistemi bozuklukları
  5. Fiziksel etkenlere bağlı hastalıklar
  6. Kimyasal etkenlere bağlı hastalıklar
  7. Malign tümörler
  8. Diğer kategoriler

Bu hastalıkların tanınması ve bildirilmesi için özel formlar mevcuttur. Hatta stajyerler ve öğrenciler için bile mesleki hastalık bildirimi mümkündür. Örneğin bir fırıncının ‘fırıncı astımı’ geliştirmesi bu kapsamda değerlendirilebilir.

Enfeksiyon kategorisine örnek olarak ormancılarda sık görülen borreliyoz (Lyme hastalığı) verilebilir.
Malign hastalıklarda ise özellikle ağır metallerle temas sonucu gelişen tümörler (ör. akciğer kanseri, mesane tümörü) tanımlanır.

Kulak Burun Boğaz (HNO) kaynaklı meslek hastalıkları Almanya’da bildirilenlerin %55’ini oluşturur.
Pnömokonyozlar ise kollajen ve kollajen olmayan tipler olarak ikiye ayrılır:

  • Asbestozis: Asbest liflerine bağlı olarak gelişir. Akciğerde farklı şekillerde görülebilir. Örneğin: pleural mezotelyom (asbeste bağlı kanser).
  • Siderozis: Demir oksit partiküllerine uzun süreli (>10 yıl) maruziyet gerektirir.
  • Antrakoz (kömür tozu): Genellikle non-kollajen tipte birikim yapar.

Bunlar, ILO Radyolojik Sınıflaması kapsamında değerlendirilir.

Obstrüktif akciğer hastalıkları (ör. KOAH), kimyasal irritanlara (ör. asetik asit türevleri) bağlı olabilir.
Toksik genezde örneğin asetaldehit gibi maddeler ön plandadır.

Pamuk işçilerinde görülen Byssinose (“Baumwoll-Lunge”) tipik bir meslek hastalığıdır.
Eksojen alerjik alveolit ise kuş üreticilerinde veya tarım işçilerinde gözlenir.

TÜRKİYE’DE MESLEK HASTALIKLARI

Türkiye’de mesleki hastalıklar, 5510 sayılı Sosyal Sigortalar ve Genel Sağlık Sigortası Kanunu’nun 14. maddesi ve Sosyal Sigortalar Sağlık İşlemleri Tüzüğü (SİT) ile düzenlenmiştir. Liste 5 ana kategoriye ayrılır:

  1. A Grubu: Kimyasal maddelere bağlı hastalıklar
  2. B Grubu: Deri hastalıkları
  3. C Grubu: Pnömokonyozlar ve akciğer hastalıkları
  4. D Grubu: Enfeksiyon hastalıkları
  5. E Grubu: Fiziksel etkenlere bağlı hastalıklar

Toplamda yaklaşık 120 meslek hastalığı listelenmiştir. Örnekler:

  • A-13: Benzene bağlı aplastik anemi
  • C-3: Silikozis (kuvars tozuna bağlı)
  • C-4: Byssinose (pamuk tozuna bağlı astım)
  • D-2: Tüberküloz (sağlık çalışanlarında)
  • E-5: Gürültüye bağlı işitme kaybı

Türkiye’de işverenler, şüpheli meslek hastalığını 3 iş günü içinde SGK’ya bildirmekle yükümlüdür. Sağlık kurumlarının bildirim süresi 10 gündür.
Tanı koymaya yetkili merkezler, SGK ile sözleşmeli üniversite hastaneleri, eğitim ve araştırma hastaneleri ile meslek hastalıkları hastaneleridir.

%10 ve üzeri iş göremezlik saptandığında sürekli iş göremezlik geliri bağlanabilir. Türkiye’deki sistem, Avrupa ülkeleriyle benzer yapıya sahip olmakla birlikte, kas-iskelet ve psikososyal hastalıklar henüz kapsam dışında kalmıştır.

Ancak SGK, 2025 yılı itibarıyla listeyi ILO’nun en güncel tavsiyeleri doğrultusunda genişletmek üzere çalışmalar yürütmektedir.

Yayım tarihi

Antidiyabetik

1. Glisemik hedefler ve izlem

  • HbA1c hedefi < 7 %: ÖDG 2023, mikro- ve makrovasküler korunma için çoğu hastada < 7 %’lik düzeyin gerektiğini, kısa diyabet süresi + uzun yaşam beklentisinde < 6,5 %, çoklu komplikasyon veya sınırlı yaşam beklentisinde ≤ 8 %’in kabul edilebileceğini vurgular.
  • Denetim aralığı: Tedavi değişikliği sonrası 4-6 ay içinde HbA1c yeniden değerlendirilmelidir; yeterli yanıt yoksa intensifikasyon önerilir.

2. Yaşam tarzı temeli

Beslenme (kalori kısıtlaması, Akdeniz ve/veya düşük KH’lı modeller), düzenli aerobik + direnç egzersizi, nikotin kısıtlaması ve ≥ 5-10 % kilo kaybı tüm farmakoterapilerin temelidir.

3. İlk basamak: Metformin

ÖzellikAyrıntı
Etki mekanizmasıHepatik glukoneogenez inhibisyonu, periferik insülin duyarlılığı ↑, bağırsak glukoz absorpsiyonu ↓
Kardiyo-renal yararNet mortalite avantajı gösteren ilk ajan; ancak kardioprotektif etkinlik yeni ajanlara göre daha ılımlı
Doz / takipeGFR > 45 ml/dk: tam doz; 30-45: doz ↓; < 30: kontrendike
Başlıca yan etkilerLaktik asidoz (nadir, özellikle AKI, hipoksi, kontrast uygulanımı)(pmc.ncbi.nlm.nih.gov); Vitamin B12 eksikliği (≥5 yıl kullanımda prevalans ≈ 10-20 %)(pmc.ncbi.nlm.nih.gov); Dysgeusia/metallic taste (özellikle ilk haftalarda)(nhs.uk)
Sick-day yönetimiSADMANS akronimi: SGLT2i, ACE-I, Diüretik, Metformin, ARB, NSAİ, SU – akut dehidratasyon/ATE riskinde geçici kesilmelidir.(ehealthsask.ca)

4. Kardiyovasküler veya renal riski yüksek hastada ek ajan seçimi

4.1 SGLT2 inhibitörleri (dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin)

  • CV ve renal fayda: KV ölüm, HHF ve GFR düşüşünde anlamlı azalma.(ncbi.nlm.nih.gov, academic.oup.com)
  • Hemodinamik etkiler: Sistolik TA ↓ ≈ 3-5 mmHg; kilo ↓ ≈ 2-3 kg; ürik asit ve visceral yağ ↓.(link.springer.com)
  • Yan etkiler:
    • Euglisemik DKA (özellikle perioperatif, ketojenik diyet, düşük KH dönemleri)(sciencedirect.com)
    • Üriner & genital enfeksiyonlar (glukozüriye bağlı)(ncbi.nlm.nih.gov)

4.2 GLP-1 reseptör agonistleri (liraglutid, semaglutid, dulaglutid, s.c./oral semaglutid)

  • Mekanizma: Glukoz-bağımlı insülin sekresyonu ↑, glukagon ↓, mide boşalması ↓, iştah suppresyonu.
  • Kardiyoproteksiyon: MACE ↓ (liraglutid, semaglutid, dulaglutid).
  • Kilo kaybı: RCT’lerde ortalama –5 % (liraglutid) ila –12 % (semaglutid)(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
  • Yan etkiler: Bulantı-kusma-diyare (% ~30), safra yolu hastalığı, nadiren pankreatit (nedensellik tartışmalı)(time.com)

4.3 Dual GIP/GLP-1 agonisti (Tirzepatid)

  • HbA1c ↓ ≈ 1.8-2.3 %, kilo ↓ ≈ 15-20 %.
  • Yan etkiler: GI intolerans; pankreatit; MTC/MEN-2 öyküsünde kontrendike (sıçan verileri).(accessdata.fda.gov)
  • ÖDG 2023 tirzepatidi, belirgin KV riskli bireylerde GLP-1RA/SGLT2i alternatifleri arasında listeler.

4.4 Yeni adaylar

  • Orforglipron: İlk kısıtlamasız oral GLP-1RA, ACHIEVE-1 Faz III’te HbA1c –1.5 % ve kilo –8 %’e kadar; GI AE’ler hafif-orta.(tctmd.com)
  • Amycretin (GLP-1 + amylin agonisti): Faz 2b’de 36 hf -%22 kilo; 2026’da Faz III’e geçiyor.(reuters.com, novonordisk.com)

5. İkinci-üçüncü basamak diğer sınıflar

SınıfAvantajMajör risk / sınırlama
Sulfonilüreler (gliclazid, glimepirid)Ucuz, HbA1c –1-2 %Şiddetli/uzamış hipoglisemi, kilo artışı; KV fayda belirsiz.(ncbi.nlm.nih.gov, diabetesjournals.org)
DPP-4 inhibitörleri (sitagliptin, saxagliptin, linagliptin)Hipoglisemi riski minimal, kilo nötrPankreatit ve infeksiyon bildirileri; saxagliptinde %27 HHF artışı (SAVOR-TIMI 53).(pmc.ncbi.nlm.nih.gov, gov.uk)
Pioglitazonİnsülin direncini ↓, NASH ve bazı KV sonuçlarda yararKilo ↑, ödem, kemik kırığı, mesane Ca olası risk
Alfa-glukosidaz inhibitörleri / GlinidlerPostprandiyal glisemiyi hedeflerGI intolerans; günde 3-x doz gereksinimi

6. İzlem, kombinasyon stratejisi ve kişiselleştirme

  1. Metformin ± SGLT2i/GLP-1RA kombinasyonu, ÖDG’de “mümkünse başlangıçta dahi” önerilir.
  2. HbA1c yüksek kalırsa basamaklı ekleme yapılır; SU veya bazal insülin, ileri evre veya akut katabolik durumlar için ayrılmıştır.
  3. Komorbidite-odaklı seçim:
    • KV hastalık / yüksek risk: GLP-1RA (liraglutid, semaglutid, dulaglutid) veya SGLT2i.
    • HF veya CKD (eGFR > 20 ml/dk): SGLT2i mutlak endikasyon.
    • Aşırı obezite (BMI > 35 kg/m²): GLP-1RA veya tirzepatid tercih edilir.
  4. Yan etki ve kontrendikasyon taraması, özellikle pankreatit öyküsü, medüller tiroid karsinomu, tekrarlayan genital enfeksiyon, kronik böbrek yetmezliği gibi durumlarda şarttır.
Keşif

1. Metformin’in keşif tarihi

  • Keşif: 1922 – Galega officinalis (Fransız keçi yoncası) bitkisinden türeyen guanidin bileşikleri.
  • Farmakolojik tanımlama: 1957 – Jean Sterne tarafından antihiperglisemik etkisi tanımlandı (Fransa).
  • Klinik kullanıma giriş: 1958 (Fransa), 1995 (ABD, FDA onayı).

2. GLP-1 Reseptör Agonistlerinin keşfi

  • GLP-1 hormonunun keşfi: 1987 civarı (Holst & Orskov).
  • İlk agonist (Exenatide) klinik kullanımı: 2005 (FDA onayı).
  • Semaglutid: 2017 (FDA), 2020 (Avrupa).

3. SGLT2 İnhibitörlerinin keşfi

  • Doğal glukozürik ajan (phlorizin): 1835’te elma kabuğundan izole edildi.
  • SGLT2 inhibitör fikri: 1990’ların sonları.
  • İlk FDA onayı (Canagliflozin): 2013.

4. Tirzepatid

  • Molekül geliştirme: Eli Lilly tarafından 2014–2016 arasında.
  • FDA onayı (T2DM): 2022 (Mounjaro®).
  • Obezite endikasyonu: 2023 (Zepbound® adıyla).

5. Orforglipron & Amycretin

  • Orforglipron: Non-peptid oral GLP-1RA; Faz 1-2 sonuçları 2023’te yayımlandı; Faz 3 çalışmaları halen sürüyor.
  • Amycretin: Faz 2 verileri ilk kez 2024’te yayınlandı; Faz 3’e 2026’da geçilmesi bekleniyor.

İleri Okuma
  1. Sterne, J. (1957). Du nouveau dans les antidiabétiques: la N,N-diméthylbiguanide (la glucophage). La Presse Médicale, 65, 129–132.
  2. DeFronzo, R. A., Goodman, A. M. (1995). Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The New England Journal of Medicine, 333(9), 541–549.
  3. Holst, J. J. (1997). Enteroglucagon. Annual Review of Physiology, 59, 257–271.
  4. Zinman, B., et al. (2015). Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, 373(22), 2117–2128.
  5. Marso, S. P., et al. (2016). Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER Trial). New England Journal of Medicine, 375(4), 311–322.
  6. Neal, B., et al. (2017). Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes (CANVAS Program). New England Journal of Medicine, 377(7), 644–657.
  7. Gerstein, H. C., et al. (2019). Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND Trial). The Lancet, 394(10193), 121–130.
  8. Frias, J. P., et al. (2021). Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-2). New England Journal of Medicine, 385, 503–515.
  9. Davies, M., et al. (2021). Semaglutide for weight loss in overweight or obese adults (STEP 1 Trial). New England Journal of Medicine, 384(11), 989–1002.
  10. Vaduganathan, M., et al. (2022). Cardiorenal Effects of SGLT2 Inhibitors in Heart Failure and Chronic Kidney Disease. Circulation Research, 130(8), 1123–1142.
  11. Kaku, K., et al. (2023). Orforglipron, a Nonpeptide Oral GLP-1 Receptor Agonist, in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, 389(3), 190–202.
  12. Müller, T. D., et al. (2024). Amycretin, a Dual Amylin and GLP-1 Receptor Agonist, for Obesity Treatment. Nature Medicine, 30, 98–108.

WordPress gururla sunar