Bevacizumab, her biri işlevi ve sınıflandırmasıyla ilgili belirli bir anlama sahip olan birkaç bileşenden oluşturulmuştur:
- beva-: Bu önekin kökeni bilinmemektedir veya açıkça belgelenmemiştir.
- -ci-: Bu önek, ilacın hedefine (vasküler endotelyal büyüme faktörü, VEGF) atıfta bulunarak kardiyovasküler sistemle bir bağlantıyı belirtir.
- -zu-: Antikorun “insanlaştırılmış” olduğunu, yani orijinal hayvan formundan insan antikorlarına daha benzer olacak şekilde değiştirildiğini belirtir.
- -mab: Antikor ilaçlarının isimlendirilmesinde kullanılan standart bir ek olan “monoklonal antikor” anlamına gelir.
Yani, “bevacizumab” esasen kardiyovasküler (ci) sistemi hedefleyen insanlaştırılmış bir monoklonal antikor (mab) anlamına gelir ve “beva-” önekinin kökeni belirsizdir.
Bevacizumab (Avastin®), kanser tedavisinde kullanılan çığır açan bir monoklonal antikor ve anjiyogenez inhibitörüdür.
Etki Mekanizması
Hedef: Endotel hücrelerindeki VEGFR-1 ve VEGFR-2 reseptörleriyle etkileşime girerek anjiyogenezi destekleyen önemli bir ligand olan VEGF-A‘ya (Vasküler Endotel Büyüme Faktörü A) bağlanır.
Bevacizumab aslında VEGF-A’nın kendisini nötralize ederek reseptör aktivasyonunu önler. Bu ayrım, mekanizmasını anlamak için kritik öneme sahiptir.
Anjiyogenez İnhibisyonu: Bevacizumab, VEGF-A’yı bloke ederek yeni kan damarı oluşumu için gerekli sinyal yollarını bozar ve tümörleri oksijen ve besinlerden mahrum bırakır. Bu, tümör uykuda kalmasına (büyüme/metastazın durdurulması) veya gerilemesine neden olabilir.
Klinik Uygulamalar
- Onaylanmış Kullanımlar: Genellikle kemoterapi ile birlikte metastatik kolorektal, akciğer, yumurtalık, serviks ve glioblastoma multiforme kanserlerini içerir.
- Sonuçlar: Genel sağkalım faydaları kanser türüne ve evresine göre değişse de, öncelikle ilerlemesiz sağkalımı uzatır.
Önemli Hususlar
Yan Etkiler:
- Hipertansiyon, kanama, bozulmuş yara iyileşmesi ve VEGF’nin normal fizyolojik süreçlerdeki rolünden (örn. vasküler bakım) kaynaklanan proteinüri.
- Nadir ancak ciddi riskler: Gastrointestinal perforasyon, arteriyel tromboembolizm.
- Direnç: Tümörler alternatif pro-anjiyojenik yollar (örn. FGF, PDGF) yoluyla direnç geliştirebilir ve bu da uzun vadeli etkinliği sınırlayabilir.
- Uygulama: Monoklonal antikor yapısını (IgG1 sınıfı) yansıtan intravenöz infüzyon.
Önem
- Yenilik: Judah Folkman tarafından önerilen “anti-anjiyogenez” hipotezini doğrulayan ilk hedefli tedavilerden biri.
- Sınırlamalar: Tedavi edici değildir ve faydaları diğer tedavilerle kombinasyona bağlıdır. Devam eden araştırmalar, yanıtı tahmin etmek ve direnci aşmak için biyobelirteçleri araştırmaktadır.
Keşif
Avastin olarak pazarlanan rekombinant humanize monoklonal antikor olan Bevacizumab’ın tarihi, özellikle anti-anjiyojenik tedaviler alanında onkolojide önemli bir bölümdür.
Kökenler ve Bilimsel Temel
Bevacizumab’ın keşfi, anjiyogenez için kritik bir protein olan vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) tanımlanmasıyla içsel olarak bağlantılıdır – yeni kan damarlarının oluşumu. 1980’lerde, Napoleone Ferrara ve Genentech, Inc.’deki meslektaşları, VEGF’yi izole edip klonlayarak, hem normal hem de patolojik kan damarı büyümesinin temel bir düzenleyicisi olduğunu kabul ettiler (Nature Reviews Drug Discovery). Bu keşif, Judah Folkman’ın anjiyogenezi engellemenin tümör büyümesini kontrol edebileceği yönündeki 1971 hipotezini temel alarak kanser tedavisinde anjiyogenezi hedeflemenin temelini attı.
1993’te Atılım: Kavram Kanıtı
1993’te Ferrara’nın laboratuvarının VEGF’yi hedefleyen bir monoklonal antikorun farelerde canlıda tümör büyümesini önemli ölçüde baskılayabileceğini göstermesiyle önemli bir an yaşandı (Nature Reviews Drug Discovery). Bu bulgu, VEGF’yi engellemenin tümörlerin büyümesi için gerekli olan kan tedarikini engelleyebileceğini göstererek anti-VEGF stratejilerinin potansiyelini doğruladı. Bu araştırma, Bevacizumab’ı terapötik bir ajan olarak geliştirmek için deneysel bir temel sağladığı için çok önemliydi.
Bevacizumab’ın Geliştirilmesi
1993 bulgularının ardından, Bevacizumab orijinal fare monoklonal antikorunun insanlaştırılmış bir çeşidi olarak geliştirildi. Süreç, VEGF bağlayıcı bölgeyi korurken geri kalanını immünogeniteyi azaltmak için insan antikor bileşenleriyle değiştirmeyi içeriyordu ve bu da onu klinik kullanıma uygun hale getiriyordu. İlaç, monoklonal antikorların üretiminde standart bir yöntem olan endüstriyel fermantasyon sistemleri kullanılarak Çin hamster yumurtalık hücrelerinde üretildi. Bu insanlaştırma ve üretim süreci, Bevacizumab’ın hastalara güvenli bir şekilde uygulanabilmesini sağlayarak klinik uygulamaya doğru önemli bir adım attı.
2004’te FDA Onayı: Onkolojide Bir Dönüm Noktası
Bu araştırmanın doruk noktası, Bevacizumab’ın 2004 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nden (FDA) klinik olarak kullanılan ilk anjiyogenez inhibitörü olarak onay almasıyla gerçekleşti (Nature Reviews Drug Discovery). Dünya çapında kanser ölümlerinin önde gelen nedenlerinden biri olan metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisi için standart kemoterapiyle birlikte kullanılması onaylandı (FDA Onay Duyurusu (2004)). Bu onay, VEGF’nin tümör anjiyogenezinin önemli bir aracısı olduğu ve bloke edilmesinin insan kanserini etkili bir şekilde tedavi edebileceği fikrini doğruladı.
Endikasyonların Genişlemesi
İlk onayından bu yana, Bevacizumab’ın endikasyonları birkaç başka kanser türünü de kapsayacak şekilde genişledi. Şu anda küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, glioblastoma, renal hücreli karsinom, serviks kanseri, over kanseri ve diğerleri için kullanılmaktadır ve onkolojideki geniş uygulanabilirliğini yansıtmaktadır. Avrupa’da, Ocak 2005’te kolorektal kanser için Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından onaylanmış, çeşitli kanserler için daha fazla onay alınmış ve en son Mayıs 2024’te Lytenavaadı altında neovasküler (ıslak) yaşa bağlı makula dejenerasyonu için onaylanmıştır.
Bilimsel ve Klinik Etki
Bevacizumab’ın geliştirilmesi yalnızca yeni bir tedavi seçeneği sağlamakla kalmamış, aynı zamanda kanser tedavisinde anjiyogenezi hedeflemenin önemini de vurgulamıştır. Folkman’ın hipotezini doğruladı ve anti-anjiyojenik ilaçlarla ilgili daha fazla araştırma için yollar açtı. İlacın mekanizması VEGF’ye bağlanmayı, endotel hücrelerindeki reseptörleriyle etkileşime girmesini engellemeyi ve böylece kötü huylu hücre büyümesi ve kan damarı oluşumu için kritik olan mikrovasküler büyümeyi ve anjiyogenezisi engellemeyi içerir (StatPearls – Bevacizumab).
İleri Okuma
- Ferrara, N., Houck, K., Jakeman, L., & Leung, D. W. (1989). Molecular and biological properties of the vascular endothelial growth factor family of proteins. Endocrine Reviews, 10(1), 25–36.
- Leung, D. W., Cachianes, G., Kuang, W. J., Goeddel, D. V., & Ferrara, N. (1989). Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science, 246(4935), 1306–1309.
- Kim, K. J., Li, B., Winer, J., Armanini, M., Gillett, N., Phillips, H. S., & Ferrara, N. (1993). Inhibition of vascular endothelial growth factor–induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo. Nature, 362(6423), 841–844.
- Presta, L. G., Chen, H., O’Connor, S. J., Chisholm, V., Meng, Y. G., Krummenacker, J., & Ferrara, N. (1997). Humanization of an anti–vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors. Cancer Research, 57(20), 4593–4599.
- Hurwitz, H., Fehrenbacher, L., Novotny, W., Cartwright, T., Hainsworth, J., Heim, W., Berlin, J., Baron, A., Griffing, S., Holmgren, E., Ferrara, N., Fyfe, G., Rogers, B., Ross, R., & Kabbinavar, F. (2004). Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. New England Journal of Medicine, 350(23), 2335–2342.
