Beynin Uyku Düğmesi: Drosophila’da Homeostatik Uyku Kontrolünün Deşifresi

10. Ağustos 2016 · arztchen

Uyku, evrimin derinliklerine uzanan, yaşamın kendisi kadar eski bir biyolojik zorunluluktur. Her gece milyarlarca insan başını yastığa koyduğunda, beyinlerinde görünmez ama son derece hassas bir mekanizma devreye girer: uyku homeostatı. Peki bu “anahtar” nerede bulunur ve nasıl çalışır? On yıllardır nörobilimcilerin peşinde koştuğu bu soruya, beklenmedik bir kahraman — meyve sineği Drosophila melanogaster — ışık tutmuştur (Donlea ve ark., 2014).

Nature dergisinde yayımlanan çığır açan bir çalışmada, Pimentel ve meslektaşları (2016), uykuya geçişi tetikleyen moleküler düzeneği çözerek, beynin “uyku düğmesinin” işleyişini ilk kez somut bir mekanizmaya bağlamıştır.

Meyve sineğinin merkezi komleksinde yer alan dorsal fan-shaped body (dFB), uyku homeostazının stratejik bir komuta merkezi işlevi görmektedir. Daha önceki çalışmalar, bu nöron popülasyonunun sinek uyuduğunda aktifleştiğini, uyanıklık döneminde ise sessizleştiğini ortaya koymuştur (Donlea ve ark., 2013). Bu asimetrik aktivite deseni, dFB’nin yalnızca bir pasif gözlemci olmadığını; aksine, uykunun başlangıcını ve sürekliliğini aktif olarak yöneten bir “yürütücü organ” işlevi gördüğüne işaret etmektedir.

İnsanlar da dâhil olmak üzere birçok memelide benzer bir tezat gözlenmektedir: uyanıklıkta pasif kalan bu devre, uykuya dalış eşiğinde ateşlenmeye başlamaktadır. Bu korunan mekanizma, uyku homeostatının evrimsel olarak derin köklerine sahip olduğunun güçlü bir kanıtıdır.

Çalışmanın en çarpıcı bulgusu, dopamin ile uyku homeostatı arasındaki dinamik ilişkinin aydınlatılmasıdır. Araştırmacılar, meyve sineklerinde dopamin seviyelerini genetik ve farmakolojik yöntemlerle manipüle ettiler ve iki yönlü bir mekanizma ortaya çıkardılar:

Dopamin artışı → dFB nöronlarının aktivasyonu → uykuya dalış
Dopamin azalışı → dFB nöronlarının inhibisyonu → uyanıklık

Bu bulgu, dopaminin geleneksel “uyanıklık nörotransmiteri” imajını sorgulatmaktadır. Zira dopamin, bu bağlamda doğrudan uyku başlatıcı bir sinyal olarak işlev görmektedir (Pimentel ve ark., 2016).

Peki dopamin bu nöronları nasıl aktive etmektedir? İşte cevap, hücre zarının kalınlığında gizli olan bir moleküler aktörde yatmaktadır: Sandman olarak adlandırılan iki domenezli potasyum kanalı (TWK-1 ve KCNQ benzeri yapılar).

Normal koşullarda, Sandman kanalları hücre zarının iç yüzeyinde konumlanmış olarak, potasyum iyonlarının hücreden çıkışını engellemektedir. Ancak dopamin sinyali arttığında, bu kanallar zarın dış yüzeyine taşınmaktadır. Bu yer değiştirme, potasyum iyonlarına hücreden çıkış kapısı açmakta ve nöronların uyarılabilirliğini önemli ölçüde azaltmaktadır.

Ancak bu paradoksal görünen süreç — potasyum çıkışı nöron aktivitesini baskılamalıyken, dFB nöronlarının aktifleşmesi — aslında ağ düzeyinde bir etkileşimin sonucudur: dFB nöronlarının kendileri hiperpolarize olurken, bu nöronlardan inhibe edilen uyaran (wake-promoting) devreler serbest kalmakta ve net etki olarak uyku başlatılmaktadır (Pimentel ve ark., 2016).

Birleştirici bir model önerirsek:

Uzun uyanıklık dönemleri boyunca beyinde uyku baskısı (sleep pressure) birikir.
Bu baskı, dopaminerjik sinyal yollarını modüle eder.
Dopamin, Sandman kanallarının zar içindeki konumunu değiştirir.
dFB nöronlarının aktivite paterni dönüşür.
dFB, uyku başlatıcı sinyalleri altındaki uyanıklık devrelerini baskılar.
Organizma uyku durumuna geçer.

Bu model, uyku homeostatının bir “sayacı” gibi çalıştığını öne sürmektedir: ne kadar uzun uyanık kalınırsa, o kadar güçlü uyku sinyali üretilir (Donlea ve ark., 2014).

Miesenböck ve ekibinin dürüst itirafı, bu keşfin bir son değil, bir başlangıç olduğunu hatırlatmaktadır. Homeostatik uyku düğmesinin nasıl çalıştığı artık bilinmektedir; ancak bu düğmenin uyku ihtiyacını nasıl ölçtüğü — yani uyanıklık süresince biriken “uyku borcunun” moleküler kimliği — hâlâ belirsizliğini korumaktadır.

Olası adaylar arasında adenozin, reaktif oksijen türleri veprotein kinaz düzeylerindeki değişimler sayılabilir; ancak henüz hiçbir moleküler aday, homeostatın “ölçüm birimi” olarak kesinlikle doğrulanmamıştır. Bu açık soru, gelecekteki araştırmaların ana hedefini oluşturmaktadır.

Meyve sineğinde uyku homeostatının mekanik temellerinin çözülmesi, nörobilimde önemli bir dönüm noktasıdır. Bu bulgular:

İnsanlardaki uyku bozukluklarının (uykusuzluk, narkolepsi) temel mekanizmalarının anlaşılmasına ışık tutabilir,
Uyku kalitesini artıran farmakolojik hedeflerin geliştirilmesine katkı sağlayabilir,
Uyku ve bellek konsolidasyonu arasındaki bağlantının daha derin bir düzeyde kavranmasını mümkün kılabilir (Donlea ve ark., 2011).

Uykunun tam olarak deşifre edilmesine henüz bir hayli yol olmakla birlikte, artık uyku tuşunun nerede olduğunu ve nasıl çevrildiğini biliyoruz. Beynin bu en gizemli ritüeline dair perde, ilk kez bu kadar aralanmıştır.

Pimentel, D., Donlea, J.M., Talbot, C.B., Song, S.M., Thurston, A.J.F., & Miesenböck, G. (2016). Operation of a homeostatic sleep switch. Nature, 536, 333–337. doi:10.1038/nature19055
Donlea, J.M., Pimentel, D., & Miesenböck, G. (2014). Neuronal Machinery of Sleep Homeostasis in Drosophila. Neuron, 81(4), 860–872. doi:10.1016/j.neuron.2013.12.013
Donlea, J.M., Thimgan, M.S., Suzuki, Y., Gottschalk, L., & Shaw, P.J. (2011). Inducing sleep by remote control facilitates memory consolidation in Drosophila. Science, 332(6037), 1571–1576. doi:10.1126/science.1202249

İlgili Yazılar

DiMetilTriptamin (DMT)

Neden Utanç Duyarız?

Ensefalosel

Göz Önünde Uçuşan Şekiller: Yüzer Noktalar