Botulinum

💉 Göz Altı Bölgesi İçin Klinik Botox Dozajları (Ünite cinsinden):

• Alt göz kapağı kasları (orbicularis oculi): Genellikle her göz altına 1–3 U uygulanır.
• Toplam iki göz için başlangıç dozu genellikle 2–6 U aralığındadır.
• Deneyimli uygulayıcılar tarafından, gerektiğinde bu doz artırılabilir; ancak göz kapağı düşüklüğü (ptozis) riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır.

🧪 Formülasyon Hakkında Bilgi:

• 1 flakon Botox® (OnabotulinumtoxinA) genellikle 100 U içerir ve enjeksiyon öncesi steril %0,9 sodyum klorür ile sulandırılır.
• Sulandırma sonrası enjeksiyon hacmi mililitre (mL) cinsinden olabilir, ancak etken madde dozu daima ünite (U) ile hesaplanır.
• Bu preparatlarda 1 mg botulinum toksini yaklaşık olarak 40 milyon ünite (U) gücünde olabilir — yani miligram düzeyinde dozajlar yalnızca laboratuvar ortamında ve toksikoloji çalışmalarında geçerlidir.

Botulinum Toksininin Keşfi ve Bilimsel Tarihçesi

Botulinum toksini, tıp ve toksikoloji tarihinde hem ölümcül gücü hem de terapötik potansiyeliyle eşsiz bir biyolojik ajandır. Tüm hikâye, 18. yüzyıl sonlarında Avrupa’nın küçük bir köyünde başlar.

1793 yılında, Almanya’nın Baden-Württemberg eyaletindeki Wildbad köyünde, yerel bir yemek olan kan sosisiyle doldurulmuş domuz midesi tüketildikten sonra 13 kişi hastalanmış, 6’sı ölmüştür. Bu olay, kayıtlara geçen ilk ciddi gıda kaynaklı botulizm salgınlarından biridir. Takip eden yıllarda, özellikle Württemberg bölgesinde benzer vakalar artınca, 1802 yılında tütsülenmiş kan sosislerine karşı halk sağlığı uyarıları yapılmış ve “sosis zehirlenmesi” adıyla sistematik vaka raporları toplanmaya başlanmıştır.

Bu gizemli hastalığın bilimsel olarak ele alınması 1817-1822 yılları arasında, Alman doktor Justinus Kerner tarafından gerçekleştirildi. Kerner, klinik gözlemler ve hayvan deneylerine dayanarak, semptomların detaylı bir tanımını yapmış, toksinin oksijensiz (anaerobik) ortamda bozulmuş sosislerde geliştiğini ve sinir sistemini etkileyerek felce neden olduğunu göstermiştir. Ayrıca, bu maddenin biyolojik menşeli olduğunu ve çok düşük dozlarda dahi ölümcül etki gösterebildiğini belirtmiştir. En dikkat çekici öngörüsü ise, bu “sosis toksininin” terapötik potansiyel taşıdığı yönündeki çıkarımıdır; böylece botulinum toksininin ilaç olarak kullanılabileceği fikrini ilk dile getiren kişi olmuştur. Kerner, 1870 yılında Latince botulus (“sosis”) kelimesinden türettiği “botulizm” terimini de bilim dünyasına kazandırmıştır.

1895 yılına gelindiğinde, Belçikalı mikrobiyolog Émile van Ermengem, Ellezelles köyündeki bir cenaze yemeğinden sonra üç kişinin ölümüyle sonuçlanan botulizm salgınını araştırarak, toksine neden olan mikroorganizmayı izole etmeyi başardı. Bu organizmaya Bacillus botulinus adını verdi. Van Ermengem, yaptığı laboratuvar çalışmalarıyla hastalığa bakterinin değil, onun ürettiği toksinin neden olduğunu bilimsel olarak ispatladı.

Bu bulgulara rağmen, botulizmin sadece et ve balık gibi hayvansal ürünlerden kaynaklandığı düşünülüyordu. Ancak bu görüş, 1904 yılında Almanya’nın Darmstadt kentinde konserve beyaz fasulye tüketimi sonrası ortaya çıkan bir botulizm vakasıyla geçerliliğini yitirdi. 1910’da Alman mikrobiyolog J. Leuchs, hem Ellezelles hem de Darmstadt’taki salgınların farklı suşlardan kaynaklandığını ve bu suşların toksinlerinin serolojik olarak ayırt edilebildiğini gösterdi.

1917’de organizmanın sınıflandırması gözden geçirilerek Clostridium botulinum adını aldı; çünkü “Bacillus” yalnızca aerobik bakteri cinslerini ifade etmekteydi, oysa Clostridium anaerobik özellikteydi. 1919’da Georgina Burke, antitoksin reaksiyonlarını kullanarak Clostridium botulinum’un A ve B tiplerini tanımladı ve bu, toksin sınıflamasının temelini oluşturdu.

1920’li ve 1930’lu yıllarda konserve endüstrisinin büyümesiyle birlikte botulizm büyük bir halk sağlığı problemi hâline geldi. Bu süreçte İsviçre kökenli-Amerikalı veteriner hekim Karl Friedrich Meyer, San Francisco’daki Hooper Vakfı’nda organizmanın büyümesini engelleyen ve toksin üretimini baskılayan yöntemler geliştirdi. Meyer’in teknikleri sayesinde Kaliforniya konserve endüstrisi önemli ölçüde güvence altına alındı.

II. Dünya Savaşı sırasında, ABD ordusu botulinum toksinini biyolojik silah olarak değerlendirmek amacıyla Maryland’deki Fort Detrick’te araştırmalar yürüttü. Bu dönemde Carl Lamanna ve James Duff, toksinin saflaştırılması ve kristalizasyonu için gerekli teknikleri geliştirerek temel laboratuvar protokollerini oluşturdu.

Savaş sonrası dönemde, bu toksin üzerinde çalışan en etkili isimlerden biri Edward J. Schantz oldu. Schantz, Lamanna ve Duff’ın tekniklerini temel alarak ilk klinik kullanıma uygun toksin preparatını üretti ve bu ürünü akademik çevrelere araştırma amacıyla sundu.

Tüm bu çalışmaların üzerine, 20. yüzyılın ortalarında toksinin sinir sistemi üzerindeki etkisi daha ayrıntılı olarak çözüldü: Botulinum toksini, sinir uçlarındaki asetilkolin salınımını bloke ederek kas kasılmasını engelliyor, böylece felce yol açıyordu. Bu mekanizma, hem toksinin ölümcül etkisini hem de çeşitli kas hastalıkları ve estetik uygulamalardaki terapötik kullanımını açıklayan temel fizyolojik süreçtir.

1. Kerner, J. (1822). Das Fettgift oder die Fettsäure und ihre Wirkung auf den thierischen Organismus. Tübingen: Osiander’sche Buchhandlung.
2. van Ermengem, E. (1897). Über einen neuen anaeroben Bacillus und seine Beziehungen zum Botulismus. Zeitschrift für Hygiene und Infektionskrankheiten, 26, 1–56.
3. Leuchs, J. (1910). Weitere Untersuchungen über die Ursachen der Fleischvergiftung (Botulismus). Zeitschrift für Hygiene, 65, 1–56.
4. Meyer, K. F. (1928). Botulism and its control. California and Western Medicine, 29(4), 252–257.
5. Schantz, E. J., Johnson, E. A. (1992). Properties and use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine. Microbiological Reviews, 56(1), 80–99.
6. Jankovic, J., Brin, M. F. (1995). Therapeutic uses of botulinum toxin. New England Journal of Medicine, 333(17), 1186–1194.
7. Aoki, K. R. (2001). A comparison of the safety margins of botulinum neurotoxin serotypes A and B. Drugs in R&D, 2(2), 153–166.
8. Dressler, D. (2002). Pharmacology of botulinum toxin drugs. European Journal of Neurology, 9(Suppl 1), 10–13.
9. Simpson, L. L. (2004). Identification of the major steps in botulinum toxin action. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 44, 167–193.
10. Carruthers, J. D., Carruthers, A. (2005). Botulinum toxin type A: History and current cosmetic use in the upper face. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery, 24(2), 71–78.
11. Pickett, A., Perrow, K. (2011). History and evolution of botulinum neurotoxins: a glance at the past and a look to the future. Toxicon, 54(5), 628–635.
12. Chen, S. (2012). Botulinum neurotoxin as a molecular tool for biology and medicine. Toxins, 4(11), 1198–1222.
13. Dressler, D., Adib Saberi, F. (2015). Botulinum toxin: mechanisms of action. European Neurology, 73(1-2), 3–9.
14. Nigam, P. K., Nigam, A. (2010). Botulinum toxin. Indian Journal of Dermatology, 55(1), 8–14.