Kategori: Farmakoloji

Yayım tarihi

Kas gevşeticiler

Latince; Miyotonolitik

“Miyotonolitik” teriminin kökleri eski Yunancaya kadar uzanır. Üç kelimenin birleşiminden oluşur: “mys” “kas” anlamına gelir, “tonus” “gerginlik” anlamına gelir ve “lizis” “çöküş” anlamına gelir. Dolayısıyla “miyotonolitik” terimi, kelimenin tam anlamıyla “kas gerginliğinin bozulması” anlamına gelir.

Tıp literatüründe ilk kez 1900’lerin başında ortaya çıkan miyotonolitik, kas spazmlarını ve kontraktürlerini tedavi etmek için açıkça geliştirilen bir ilaç kategorisini ifade eder. İlk miyotonolitik ilaç 1966’da dantrolen oldu. Dantrolen, kas hücreleri içindeki sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımını engelleyerek kas kasılmalarını önleyerek kas gerginliğini etkili bir şekilde hafifletir.

  • Kas gevşeticiler tabletler, kapsüller ve enjekte edilebilir preparatlar dahil olmak üzere çeşitli formlarda mevcuttur. Ayrıca harici uygulama için özel olarak tasarlanmış topikal ajanlar da mevcuttur.
  • Eczacılıkta miyotonolitikleri antispazmodiklerden ayırmak çok önemlidir. Her ikisi de benzer amaçlara hizmet ediyor gibi görünse de, antispazmodikler sindirim ve ürogenital yollarda bulunanlar gibi düz kasları hedef alır. Öte yandan miyotonolitikler öncelikle iskelet kaslarına etki eder.
  • Kas gevşeticiler, her biri iskelet kaslarını gevşetmek ve tonlarını azaltmak için tasarlanmış heterojen bir bileşik grubudur. Bu ilaçlar, ağrılı gerginlik, sırt ağrısı, spastisite dahil olmak üzere çeşitli tıbbi senaryolarda ve hatta ameliyat ve yoğun bakım bağlamında uygulama alanı bulmaktadır.
  • Bu kas gevşeticilerin etki mekanizmaları oldukça çeşitli olabilir, ancak etkilerini genellikle merkezi sinir sisteminde veya periferik sinir sisteminde bulunan spesifik ilaç hedefleriyle etkileşimler yoluyla gösterirler.
  • Kas gevşeticiler oral, parenteral (enjekte edilebilir) ve topikal yollar dahil olmak üzere birçok yolla uygulanabilir. Güzergah seçimi genellikle spesifik tıbbi ihtiyaca, aciliyete ve hastanın genel sağlık durumuna bağlıdır.
  • Çoğu ilaç gibi kas gevşeticilerin de dezavantajları vardır. Yaygın yan etkiler arasında kişinin dikkat ve odaklanma gerektiren görevleri yerine getirme becerisini etkileyebilecek yorgunluk ve uyuşukluk yer alır.

Kimyasal

Yapı ve özellikler

Kas gevşeticiler heterojendir ve tek tip bir kimyasal yapıya sahip değildir, ancak yapısal benzerlikleri olan gruplar, örneğin benzodiazepinler ve nöromüsküler blokerler tanımlanabilir.

Etkileri

  • Kas gevşeticilerin kas gevşetici özellikleri vardır, yani çizgili iskelet kaslarını gevşetirler ve tonlarını düşürürler.
  • Etkiler, merkezi veya periferik sinir sistemindeki ilaç hedefleriyle etkileşime dayanır.
  • Bunlara GABA-A reseptörleri, motor uç plakasının nikotinik asetilkolin reseptörleri ve adrenoreseptörler dahildir.
  • Kas gevşeticiler de yatıştırıcı (nemlendirici) olabilir.

Aktif içerik

  • Baklofen (Lioresal®)
  • Barbitüratlar
  • Benzodiazepinler
  • Botulinum toksini (Botox®)
  • Carisoprodol (mevcut değildir)
  • Siklobenzaprin ( mevcut değildir)
  • Dantrolen (Dantamacrin®, Dantrolen®)
  • Guaifenesin (bu endikasyon için onaylanmamıştır)
  • Idrocilamid (Talval®, topikal, ticaret hariç)
  • Magnezyum (çok sayıda tedarikçi)
  • Meprobamat (mevcut değildir)
  • Metokarbamol (Metoflex®)
  • Tolperizon (Mydocalm®)
  • Tizanidin (Sirdalud®)
  • Nöromüsküler Blokerler:
    • Depolarizan ajanlar:
      • Suksametonyum klorür (Succinolin®)
    • Depolarizan olmayan maddeler:
      • Atracurium besilat (Tracrium®)
      • Sisatrakuryum besilat (Nimbex®)
      • Mivakuryum klorür (Mivacron®)
      • Pankuronyum bromür (Pavulon®, ticaret dışı)
      • Roküronyum bromür (Esmeron®)
      • Vecuronium bromür (Norcuron®, ticaret dışı)

Türkiye’de satılan kas gevşetici ilaçlar, içeriğine göre iki ana gruba ayrılabilir:

  • Spazm çözücü kas gevşeticiler: Bu ilaçlar, kasların kasılmasını önleyerek çalışır. En yaygın kullanılan spazm çözücü kas gevşeticiler, diazepam, baklofen ve tizanidindir.
  • Antiinflamatuar ilaçlar: Bu ilaçlar, iltihaplanmayı azaltarak kas spazmlarını hafifletir. En yaygın kullanılan antiinflamatuar kas gevşeticiler, ibuprofen, diklofenak ve naproksendir.

Türkiye’de satılan bazı kas gevşetici ilaçların marka ve içerikleri şu şekildedir:

Spazm çözücü kas gevşeticiler

  • Diazepam: Diazepam, yaygın olarak kullanılan bir benzodiazepin ilaçtır. Kas spazmlarının yanı sıra, anksiyete, uykusuzluk ve titreme gibi durumların tedavisinde de kullanılır.
  • Baklofen: Baklofen, merkezi sinir sistemini etkileyerek çalışan bir kas gevşetici ilaçtır. Felç, omurilik yaralanması ve serebral palsi gibi durumların neden olduğu kas spazmlarının tedavisinde kullanılır.
  • Tizanidin: Tizanidin, merkezi sinir sistemini etkileyerek çalışan bir kas gevşetici ilaçtır. Omurilik yaralanması, serebral palsi ve multipl skleroz gibi durumların neden olduğu kas spazmlarının tedavisinde kullanılır.

Antiinflamatuar kas gevşeticiler

  • Ibuprofen: Ibuprofen, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) grubundan bir ilaçtır. Kas ağrısı, ateş ve iltihaplanmanın tedavisinde kullanılır.
  • Diklofenakl: Diklofenakl, NSAİİ grubundan bir ilaçtır. Kas ağrısı, ateş ve iltihaplanmanın tedavisinde kullanılır.
  • Naproksen: Naproksen, NSAİİ grubundan bir ilaçtır. Kas ağrısı, ateş ve iltihaplanmanın tedavisinde kullanılır.

Farmakodinamik

Hareket mekanizması

Miyotonolitikler gibi kas gevşeticiler öncelikle kas hücrelerinin sarkoplazmik retikulumundan kalsiyum iyonlarının salınmasını engelleyerek etki gösterir. Bu kas kasılmalarını önler ve böylece kasları gevşetir. Bazı ilaçlar aynı zamanda omurilik veya beyin düzeyinde nörotransmisyonu engelleyerek merkezi olarak da etki eder ve bu da iskelet kaslarını gevşetir.

Sinir Sistemindeki Hedefler
Kas gevşeticiler etkilerini merkezi veya periferik sinir sistemindeki spesifik reseptörleri veya iyon kanallarını hedef alarak gösterirler. Örneğin, popüler bir kas gevşetici olan Baklofen, GABA_B reseptörlerini aktive ederek çalışır, böylece uyarıcı nörotransmitterlerin salınımını engeller.

Tedavi endikasyonları
Bu ilaçlar multipl skleroza bağlı kas spastisitesi, omurilik yaralanmaları veya felç sonrası gibi çeşitli durumlar için endikedir. Ayrıca bel ağrısı gibi kas-iskelet sistemi rahatsızlıklarından kaynaklanan kas spazmlarının tedavisinde de kullanılırlar.

Farmakokinetiği

Emilim
Oral olarak uygulanan kas gevşeticiler genellikle gastrointestinal kanalda emilir. Emilim hızı, midede gıda varlığı ve ilacın spesifik formülasyonu gibi çeşitli faktörlere bağlı olarak değişebilir.

Dağıtım
İlaç emildikten sonra hedef kas dokuları da dahil olmak üzere tüm vücuda dağılır ve merkezi olarak hareket ederse muhtemelen kan-beyin bariyerini geçer. Dağıtım genellikle ilacın dağılım hacmi ve plazma proteinlerine bağlanma afinitesi ile karakterize edilir.

Metabolizma ve Boşaltım
Kas gevşeticilerin metabolizması öncelikle karaciğerde çeşitli enzimatik süreçler yoluyla gerçekleşir. Daha sonra bu metabolitler idrarla atılır. Bir ilacın metabolize edilme ve atılma hızı, dozaj rejimini belirleyen yarı ömrü ile tanımlanır.

Endikasyon

Kas gevşeticilerin tipik uygulama alanları şunlardır:

  • İskelet kaslarının ağrılı kas spazmları.
  • Sırt ağrısı, lumbago.
  • Spastisite, örneğin multipl skleroz, omurilik yaralanmaları ve beyin yaralanmaları nedeniyle.
  • Ameliyat ve yoğun bakımda, örneğin entübasyon, ventilasyon ve cerrahi müdahaleler için.

Uzman bilgisine göre dozajlanır. Kas gevşeticiler genellikle oral ve parenteral olarak uygulanır. Bazıları topikal olarak da uygulanabilir.

Kontrendikasyonlar

Tüm ihtiyati tedbirler, sağlık uzmanlarına yönelik bilgilerde bulunabilir.

Etkileşimler

Birçok kas gevşetici, CYP450 izoenimleri ile etkileşime girer. Depresan etkileri nedeniyle santral depresan ilaçlar ve alkol ile birlikte kullanılmamalıdır.

Istenmeyen etkiler

  • Kas gevşeticilerin tipik yan etkileri yorgunluk, uyuşukluk, baş dönmesi, merkezi rahatsızlıklar ve gastrointestinal rahatsızlıklardır. Bu nedenle, birçok temsilcinin araç kullanma yeteneği üzerinde olumsuz bir etkisi vardır.
  • Benzodiazepinler yüksek bir bağımlılık potansiyeline sahiptir.

Tarih

Kas gevşetici ilaçların bilinen en eski kullanımı, iskelet kası felci nedeniyle ölüme neden olan zehirli uçlu okları kullanan Güney Amerika’daki Amazon Havzası yerlileri tarafından yapıldı. Bu ilk kez 16. yüzyılda Avrupalı kaşiflerin karşılaştığı belgelendi. Bugün kürar olarak bilinen bu zehir, farmakolojideki ilk bilimsel çalışmalardan bazılarına yol açmıştır. Aktif bileşeni olan tubokurarinin yanı sıra birçok sentetik türev, asetilkolinin nöromüsküler iletimdeki işlevini belirlemek için yapılan bilimsel deneylerde önemli bir rol oynamıştır.

1942’de Harold Randall Griffith ve onun asistanı Enid Johnson, Montreal’deki Homeopatik Hastanesi’nde apendektomi geçiren genç bir hastaya küratör uyguladılar. Bu, anestezide kas gevşemesi için NMBA kullanımında ilk büyük adım olarak kabul edildi. Griffith’in çalışması, kas gevşeticilerin ameliyatlarda ve diğer tıbbi prosedürlerde yaygın olarak kullanılmasının önünü açmaya yardımcı oldu.

  • 1596 yılında İngiliz kaşif Sir Walter Raleigh, kürarı ilk kez “Guiana’nın Büyük, Zengin ve Güzel İmparatorluğunun Keşfi” adlı kitabında tanımladı. Yerlilerin oklarını ve dartlarını zehirlemek için kürarı nasıl kullandıklarını yazdı.
  • 1800’lerin başında Alman doğa bilimci Alexander von Humboldt, Güney Amerika’ya seyahat etti ve yerli halk tarafından kürar üretimine tanık oldu. İlacın özelliklerine hayran kaldı ve daha fazla araştırma için numuneleri Avrupa’ya geri getirdi.
  • 1844’te Fransız fizyolog Claude Bernard, kürarın nöromüsküler iletim üzerindeki etkileri üzerine bir makale yayınladı. Curare’in sinir uyarılarının kaslara iletimini engellediğini gösteren ilk kişi oydu.
  • 1935 yılında İngiliz farmakolog Harold King, kürarın aktif maddesi olan tubokurarini izole etti. Bu, daha öngörülebilir etkileri ve daha az yan etkisi olan sentetik kas gevşeticilerin geliştirilmesini mümkün kıldı.
  • İkinci Dünya Savaşı sırasında her iki taraf da yaralı askerleri tedavi etmek için kas gevşeticiler kullanıyordu. Müttefikler kas spazmlarını ve tetanozu tedavi etmek için kürar kullanırken, Almanlar anestezi olmadan ameliyata alınan hastaları felç etmek için sentetik kas gevşeticiler kullanıyordu.

Modern Kas Gevşeticiler

Günümüzde kas gevşeticiler ameliyat, anestezi, yoğun bakım ve fizik tedavi gibi çeşitli tıbbi ortamlarda kullanılmaktadır. Ayrıca kas spazmları, spastisite ve ağrı gibi çeşitli durumların tedavisinde de kullanılırlar.

  • Nöromüsküler bloke edici ajanlar: Bu ilaçlar sinir uyarılarının kaslara iletilmesini bloke ederek felce neden olur. Cerrahların gevşemiş kaslar üzerinde çalışmasına olanak sağlamak için ameliyatta kullanılırlar.
  • Merkezi kas gevşeticiler: Bu ilaçlar merkezi sinir sistemini baskılayarak çalışır, bu da kas spazmlarını ve spastisiteyi azaltabilir. Multipl skleroz, serebral palsi ve omurilik yaralanmaları gibi çeşitli durumların tedavisinde kullanılırlar.
  • İskelet kası gevşeticiler: Bu ilaçlar doğrudan kaslar üzerinde çalışarak kas spazmlarını ve ağrısını azaltır. Genellikle sırt ağrısı, boyun ağrısı ve fibromiyalji gibi durumların tedavisinde kullanılırlar.
  • Kas gevşeticiler ağızdan alınabilir, enjekte edilebilir veya topikal olarak uygulanabilir. Kullanılan kas gevşetici türü ve onu almanın en iyi yolu, hastaya ve durumuna bağlı olacaktır.

Kaynak:

  1. Pinder, R. M., Brogden, R. N., Speight, T. M., & Avery, G. S. (1977). Dantrolene: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in spasticity. Drugs, 13(1), 3-23.
  2. Smith, H. S. (2009). Skeletal muscle relaxants. In Pharmacotherapy Pain (pp. 191-194). Springer, New York, NY.
  3. Rosenberg, A. D., & Bettini, L. (2007). Muscle relaxants and postoperative pain. Journal of PeriAnesthesia Nursing, 22(1), 10-12.
  4. Adeyinka A, Layer DA. Neuromuscular Blocking Agents. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537168/
  5. Pinder, R. M., Brogden, R. N., Speight, T. M., & Avery, G. S. (1977). Dantrolene: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in spasticity. Drugs, 13(1), 3-23.
  6. VandenBerg, T. M. (2004). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the benzodiazepine muscle relaxants. Journal of Clinical Pharmacology, 44(1), 7-15.
  7. Vinkers, C. H., & Olivier, B. (2012). Mechanisms Underlying Tolerance after Long-Term Benzodiazepine Use: A Future for Subtype-Selective GABA(A) Receptor Modulators? Advances in Pharmacological Sciences, 2012, 416864.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Metokarbamol

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

1 Tanım
Metokarbamol, karbamat türevi, merkezi etkili bir iskelet-kas gevşeticidir ve ABD’de ilk kez 16 Temmuz 1957’de onaylanmıştır; Avrupa’da 2019’da başlatılan düzenleyici gözden geçirme sonucunda etkinlik ve güvenliliğinin yeniden teyit edilmesiyle EU pazarında da yerini korumuştur (Methocarbamol – StatPearls – NCBI Bookshelf, Methocarbamol / paracetamol-containing medicinal products – referral | European Medicines Agency (EMA)).

2 Kimyasal yapı ve fizikokimyasal özellikler
Mol ağırlığı 241,24 g/mol olan C₁₁H₁₅NO₅ formüllü metokarbamol, 3-(2-metoksifenoksi)-1,2-propandiol-1-karbamat kimyasal adını taşır; beyaz, suda az çözünen fakat alkolde ısıtıldığında çözünebilen bir tozdur (Methocarbamol: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online, Methocarbamol: Package Insert / Prescribing Information). Molekül, yapısal olarak öksürük baskılayıcı guaifenesin ile homologdur; bu yapısal benzerlik farmakodinamik davranışa da yansır (Methocarbamol: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online).

3 Farmakodinamik özellikler
Kesin etki mekanizması aydınlatılmamış olmakla birlikte, motor son plak veya kas lifinde doğrudan etki göstermeksizin santral sinir sistemi (SSS) düzeyinde yaygın inhibitör etki ile refleks kas spazm döngüsünü kırdığı kabul edilir (Methocarbamol – StatPearls – NCBI Bookshelf, Methocarbamol: Package Insert / Prescribing Information). Sedatif özellikleri, kas gevşeticiden çok depresan etkiye katkıda bulunur; deneysel veriler doza bağlı motor tonus azalmasına rağmen belirgin kas güçsüzlüğü yapmadığını göstermiştir (Methocarbamol – StatPearls – NCBI Bookshelf).

4 Farmakokinetik özellikler
Oral biyoyararlanım %80’e yaklaşır; Tmax ≈ 1 saat, terminal eliminasyon yarı-ömrü 1–2 saat arasındadır (Methocarbamol: Package Insert / Prescribing Information). Plazma protein bağlanması %46-50 düzeyindedir; karaciğerde O-demetilasyon, hidroksilasyon ve konjugasyonla metabolize olur ve metabolitlerin büyük bölümü idrarla atılır (Methocarbamol: Package Insert / Prescribing Information). 2025’te yayımlanan çapraz eşdeğerlik çalışmasında 1500 mg’lık yeni formülasyonun üç adet 500 mg referans tablete biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (Bioequivalence Study of Two Oral Methocarbamol Formulations in Healthy Subjects Under Fasting Conditions: A Randomized, Open-Label, Crossover Clinical Trial – PubMed); benzer sonuçlar 2009 tarihli açık etiket tasarımda da rapor edilmiştir (Bioequivalence study with two different oral formulations … – PubMed).

5 Endikasyonlar ve klinik kılavuz konumu
Metokarbamol, akut ağrılı kas-iskelet koşullarında (özellikle lomber strain/spazm) istirahat, fizik tedavi ve analjeziklere ek olarak kullanılmak üzere onaylıdır (Methocarbamol – StatPearls – NCBI Bookshelf). Amerikan Klinik Hekimler Koleji kılavuzunda, farmakolojik tedavi gerekiyorsa non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar veya iskelet-kas gevşeticiler (metokarbamol dahil) önerilmektedir (American College of Physicians issues guideline for treating …).

6 Klinik etkinlik kanıtları
Randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada metokarbamol, akut bel ağrısında plaseboya üstün bulunmuş, hareket kısıtlılığını anlamlı azaltmıştır (n = 157; Suppl 5:9-16) ([Methocarbamol in acute low back pain. A randomized double-blind controlled study] – PubMed). Karaciğer sirozu hastalarında kas kramplarına yönelik 2019 tarihli RCT’de de semptom kontrolünde plaseboya üstünlük gösterilmiştir (Methocarbamol – StatPearls – NCBI Bookshelf). Daha eski literatürde tetanoz tedavisindeki yarar bildirimi tarihsel önem taşımakla birlikte güncel uygulamada benzodiazepinler tercih edilmektedir (Methocarbamol – StatPearls – NCBI Bookshelf).

7 Dozaj ve uygulama
Erişkinlerde önerilen başlangıç dozu 1500 mg (500 mg × 3) q8h; ilk 48-72 saatte gerekirse q6h (günde 4 kez) uygulanabilir. Sürdürüm dozları genellikle 3000-4000 mg/gün ile sınırlıdır. Tedavi süresi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır (Methocarbamol: Package Insert / Prescribing Information).

8 Güvenlilik ve tolerabilite
En sık görülen advers olaylar somnolans, baş dönmesi ve görsel bulanıklıktır; idrar renginde kahverengi-siyah-yeşil değişimler nadir fakat benign raporlanmıştır (Methocarbamol: Package Insert / Prescribing Information, Methocarbamol Side Effects: Common, Severe, Long Term). Yaşlı hastalarda yarı-ömürde hafif uzama ve protein bağlanmasında azalma görüldüğü için doz titrasyonu önerilir (Methocarbamol: Package Insert / Prescribing Information).

9 İlaç–ilaç etkileşimleri
Alkol, opioidler, barbitüratlar ve diğer SSS depresanları ile sinerjik sedasyon oluşturur; antikolinerjiklerle birlikte kullanımı antikolinerjik yan etkileri artırabilir. Ayrıca piridostigmin etkisini antagonize ederek myasthenia gravis hastalarında kriz riskini yükseltebilir (Methocarbamol: Package Insert / Prescribing Information).

10 Özel popülasyonlar
Ciddi hepatik yetmezlikte klirens %70 azalabildiğinden kontraendikedir veya yakın izlem altında minimum dozda verilmelidir; renal yetmezlikte de klirens %40 azalır (Methocarbamol: Package Insert / Prescribing Information). Emzirme ve gebelik kategorisinde yeterli insan verisi yoktur; fayda-risk değerlendirmesi şarttır.

11 Düzenleyici durum ve kombinasyon ürünleri
EMA’nın 2020 tarihli incelemesi, 380 mg metokarbamol/300 mg parasetamol kombinasyonunun (Robaxisal Compuesto) kısa süreli bel spazmlarında yarar-risk dengesini olumlu bulmuş, ağız kuruluğu ve diyareyi ürün bilgisine ‘bilinmeyen sıklıkta’ eklemiştir (Methocarbamol / paracetamol-containing medicinal products – referral | European Medicines Agency (EMA)).

12 Sonuç
Metokarbamol, 70 yılı aşkın klinik kullanımı boyunca merkezi kas gevşetici sınıfta güvenilirliği kanıtlanmış, kısa süreli akut kas-iskelet ağrısında etkili bir destek tedavisidir. Farmakokinetik profilinin öngörülebilirliği ve düşük yan etki insidansı, özellikle NSAİİ’lerle kombine kullanımda pratik avantaj sağlar; ancak sedatif özellikleri nedeniyle riskli aktivitelerde kısıtlamalara ve SSS depresanlarıyla etkileşim uyarılarına dikkat edilmelidir.

Keşif

Metokarbamol’un keşif tarihi

İlaç geliştirme tarihçesindeki en güvenilir birincil kayıt, A.H. Robins araştırmacısı Robert S. Murphey tarafından hazırlanan ve “o-methoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl carbamates” başlığını taşıyan ABD patenti US 2 770 649’dur. Bu belge:

Dolayısıyla farmasötik literatürde Metokarbamol’un keşif (ilk sentez ve bilimsel tanımlama) tarihi 22 Haziran 1955 olarak kabul edilir. Daha sonraki kilometre taşları şöyledir:

  • “Erken 1950’ler” – A.H. Robins laboratuvarlarında mefenesin ve mefenesin-karbamat sınırlamalarını aşmak amacıyla propanediol-karbamat serisi araştırmaları başlatıldı. (Methocarbamol – StatPearls – NCBI Bookshelf)
  • 1956 – Patent yayınıyla eş-zamanlı olarak dahili faz I/II klinik çalışmalara giriş ve literatürde “yeni internöronal depresan” olarak ilk kongre bildirimleri. (Methocarbamol)
  • 16 Temmuz 1957 – ABD FDA, 500 mg oral tablet formu için onay verdi (NDA #12-266; ticari ad Robaxin®).

Bu kronoloji, metokarbamolun sentezinden 25 ay sonra klinik kullanıma girdiğini göstererek, 1950’lerin “merkezi kas gevşeticiler çağı”nda ilacın ne kadar hızlı ticarileştiğini ortaya koyar.

İleri Okuma
  1. Murphey R.S. (1956). o-Methoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl carbamates. U.S. Patent 2 770 649; başvuru 22 Haziran 1955, yayın 13 Kasım 1956.
  2. Emrich O.M.D., Milachowski K.A., Strohmeier M. (2015). Methocarbamol in acute low back pain: a randomized double-blind controlled study. MMW Fortschr Med 157(Suppl 5), 9-16.
  3. Chou R., Qaseem A., Snow V., et al. (2017). Noninvasive treatments for acute, subacute, and chronic low back pain: a clinical practice guideline. Ann Intern Med 166(7), 514-530.
  4. Wishart D.S. et al. (2018). Methocarbamol. DrugBank.
  5. Abd-Elsalam S., Arafa M., Elkadeem M., et al. (2019). Randomized-controlled trial of methocarbamol as a novel treatment for muscle cramps in cirrhotic patients. Eur J Gastroenterol Hepatol 31(4), 499-502.
  6. European Medicines Agency. (2020). Methocarbamol/paracetamol-containing medicinal products – Article 31 referral (EMA/317184/2020).
  7. Ascaso-Del-Rio A. et al. (2025). Bioequivalence study of two oral methocarbamol formulations in healthy subjects under fasting conditions. Pharmaceuticals (Basel) 18(3), 354.
  8. Sibrack J., Patel P., Hammer R. (2024). Methocarbamol. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing.
  9. Anonymous. (2025). “Methocarbamol.” Wikipedia, The Free Encyclopedia (Erişim 30 Nisan 2025).
  10. Drugs.com. (2025). Methocarbamol: Package Insert / Prescribing Information.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Antihistaminik

Antihistaminikler, alerjik ve histamin aracılı bozuklukların yönetimini önemli ölçüde ilerleten heterojen bir farmakolojik ajan sınıfıdır. 20. yüzyılın ortalarında geliştirilen erken bileşiklerden modern, reseptör seçici ajanlara kadar olan evrimleri, tıbbi kimya, farmakodinamik ve klinik terapötiklerde önemli ilerlemeyi yansıtır.

1. Farmasötik Formülasyonlar ve Uygulama Yolları

Antihistaminikler, terapötik dağıtımı ve hasta uyumunu optimize etmek için tasarlanmış bir dizi farmasötik formda mevcuttur. En yaygın formülasyon oral tablettir; ancak terapötik cephanelik ayrıca damlalar, solüsyonlar, pastiller, kapsüller, jeller, kremler, göz damlaları, burun spreyleri ve enjeksiyon solüsyonlarını da içerir. Bu geniş dozaj formları yelpazesi, akut alerjik reaksiyonlardan kronik inflamatuar durumlara kadar çeşitli klinik ihtiyaçları ele alarak hem sistemik hem de lokalize müdahalelere izin verir.

2. Tarihsel Gelişim ve İlk Bileşikler

Antihistamin tedavisinin kökenleri, 1940’larda Fransa’da ilk aktif bileşen olan fenbenzaminin (ticari olarak Antergan® olarak bilinir) geliştirilmesine kadar uzanmaktadır. Fenbenzamin artık pazarlanmasa da, tanıtımı daha sonraki araştırmalara ve geliştirilmiş etkinlik ve güvenlik profillerine sahip bileşiklerin keşfine zemin hazırlamıştır. İlk antihistaminler yalnızca alerji yönetimi için değil, aynı zamanda nöroleptiklerin ve antidepresanların geliştirilmesinde kimyasal öncüler olarak da prototip olarak hizmet etmiş ve böylece geniş farmakolojik önemlerini vurgulamıştır.

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

3. Farmakodinamik ve Etki Mekanizması

Histamin, etkilerini belirli reseptör alt tiplerinin (H1, H2, H3 ve H4) aktivasyonu yoluyla gösteren endojen bir biyojenik amindir. Antihistaminler öncelikle ters agonistler olarak hareket ettikleri H1 reseptörünü hedef alırlar. Reseptörü inaktif konformasyonunda stabilize ederek, bu ajanlar normalde histamin bağlanmasıyla ortaya çıkan hücresel tepkileri zayıflatır. Bu mekanizma onları klasik reseptör antagonistlerinden ayırır ve vazodilatasyon, artan vasküler geçirgenlik ve duyusal sinir uyarımı gibi alerjik semptomları hafifletmedeki klinik etkinliklerinin temelini oluşturur.

Antialerjik etkilerine ek olarak, birçok antihistamin mast hücresini stabilize edici, antikolinerjik, sedatif, antiemetik ve anti-vertijinöz özellikler gösterir. Ancak, bu yardımcı etkiler, özellikle sedatif ve antikolinerjik etkiler, dikkatli hasta seçimi ve dozaj stratejileri gerektirir.

4. Kimyasal Yapı ve Sınıflandırma

Tarihsel olarak, antihistaminikler moleküler yapılarına göre çeşitli kimyasal gruplara sınıflandırılmıştır, bunlar şunlardır:

  • Alkilaminler
  • Etilendiaminler
  • Fenotiazinler
  • Piperazinler

Bu gruplar geleneksel sınıflandırmaları temsil etse de, tıbbi kimyadaki sürekli ilerleme, bu kategorilere kesinlikle uymayan ajanların geliştirilmesine yol açmıştır. Kimyasal tasarımdaki evrim, reseptör özgüllüğünün artmasını ve farmakokinetik profillerin iyileştirilmesini sağlayarak erken bileşiklerden daha yeni, daha hedefli tedavilere geçişi kolaylaştırmıştır.

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

5. Terapötik Uygulamalar

Antihistaminiklerin klinik faydası bir dizi endikasyona kadar uzanır:

  • Alerjik Bozukluklar:
    • Alerjik rinit (saman nezlesi)
    • Alerjik konjonktivit
    • Ürtiker ve diğer cilt belirtileri (örneğin, ısırgan otu döküntüsü, böcek ısırıkları)
    • Histamin intoleransı
  • Alerjik Olmayan Endikasyonlar:
    • Uyku bozuklukları (seçilmiş ajanlardaki yatıştırıcı özelliklerden dolayı)
    • Mide bulantısı ve kusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklar
    • Solunum rahatsızlıkları (örneğin, soğuk algınlığı, öksürük, seyahat tutması)
    • Vertigo ve ilgili denge bozuklukları

Terapötik uygulamalardaki çeşitlilik, hem merkezi hem de periferik etkileri içeren antihistaminiklerin çok yönlü farmakodinamik etkilerinin doğrudan bir sonucudur.

6. Nesil Tabanlı Sınıflandırma ve Karşılaştırmalı Profiller

6.1. Birinci Nesil Antihistaminikler

Birinci nesil antihistaminikler şunlarla karakterize edilir:

  • Seçiciliksizlik: Birden fazla reseptör alt tipiyle etkileşime girerek daha geniş bir farmakolojik etki yelpazesine yol açarlar.
  • Merkezi Sinir Sistemi Penetrasyonu: Kan-beyin bariyerini geçme kabiliyetleri nedeniyle, bu ajanlar sıklıkla sedasyon, yorgunluk ve uyuşukluğa neden olur.
  • Daha Kısa Etki Süresi: Tipik olarak daha sık dozlama gerektirir.
  • Antikolinerjik Aktivite: Hem terapötik hem de yan etkilere katkıda bulunur.

Birinci nesil ajanların örnekleri şunları içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir:

  • Bamipin (Soventol®)
  • Klorfenamin (örn. Arbid Drops®)
  • Klorofenoksamin (Systral®)
  • Klemastin (Tavegyl®)
  • Siproheptadin
  • Dimenhidrinat (Trawell®)
  • Difenhidramin
  • Doksilamin
  • Hidroksizin
  • Ketotifen
  • Meklozin
  • Mepiramin (Stilex®)
  • Oksomemazin
  • Feniramin
  • Tripelenamin (veteriner hekimliğinde kullanılır)
  • Buklizin
  • Karbinoksamin
  • Siklizin
  • Deksbromfeniramin
  • Deksklorfeniramin
  • Difenilpiralin
  • Prometazin
  • Feniltoksamin

Klinik uygulamada yaygın kullanımları, olumsuz merkezi ve periferik etkileri, özellikle çocuklar ve yaşlılar gibi popülasyonlarda dikkatli kullanım gerektirir.

6.2. İkinci Nesil Antihistaminikler

Birinci nesil ajanların sınırlamalarına yanıt olarak, ikinci nesil antihistaminikler, geliştirilmiş reseptör seçiciliği ve farmakokinetik özelliklerle tasarlanmıştır:

  • H1 Reseptör Spesifitesi: Hedef dışı etkileri en aza indirme.
  • Azaltılmış Merkezi Sinir Sistemi Penetrasyonu: Sedasyon ve antikolinerjik yan etkilerin daha düşük insidansı.
  • Daha Uzun Etki Süresi: Günde bir kez doza izin verir.

Dikkat çeken ikinci nesil antihistaminikler şunlardır:

  • Bilastin (Bilaxten®)
  • Setirizin (Zyrtec®)
  • Desloratadin (Aerius®)
  • Feksofenadin (Telfast®)
  • Levosetirizin (Xyzal®)
  • Loratadin (Claritin®)
  • Akrivastin (Semprex®)
  • Ebastin (Ebastel®)
  • Mizolastin (Mizollen®)
  • Rupatadin
  • Terfenadin (tarihsel olarak kullanılmış, ancak artık kardiyotoksisite endişeleri nedeniyle birçok bölgede kullanımdan kaldırılmıştır)

Bu ajanların piyasaya sürülmesi, daha önceki bileşiklerle ilişkili sedatif ve antikolinerjik yükümlülükleri büyük ölçüde hafifletmiş ve böylece alerjik durumların yönetiminde uygulanabilirliklerini genişletmiştir.

7. Topikal ve Dermatolojik Uygulamalar

Sistemik uygulamanın ötesinde, belirli antihistaminikler lokalize alerjik ve inflamatuar cilt durumlarını ele almak için topikal kullanım için formüle edilmiştir. Dimetinden maleat ve klemastin gibi ajanlar içeren jeller ve kremler gibi dermatolojik formülasyonlar, sistemik maruziyeti azaltarak hedefli terapötik faydalar sunar. Bu preparatlar özellikle kontakt dermatit ve lokalize ürtiker gibi durumların tedavisinde değerlidir.

8. Klinik Hususlar ve Güvenlik Profili

Antihistaminikler genellikle alerjik reaksiyonlarla ilişkili semptomları hafifletmede etkili olsa da, kullanımları olası yan etkilerin farkında olunarak dengelenmelidir:

  • Merkezi Etkiler: Özellikle birinci nesil ajanlarla belirgindir ve sedasyona, uyuşukluğa ve bozulmuş bilişsel işleve yol açar.
  • Antikolinerjik Etkiler: Ağız kuruluğu, bulanık görme, idrar retansiyonu ve bazı durumlarda taşikardi dahil.
  • Kardiyotoksisite: Bazı ajanlar (örneğin astemizol, terfenadin) proaritmik etkilerle, özellikle QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir ve dikkatli kardiyovasküler izleme gerektirir.

Pediatrik ve geriatrik hastalar gibi özel popülasyonlar, yan etkilere karşı artan duyarlılıkları nedeniyle kişiselleştirilmiş dozaj ve dikkatli izleme gerektirir.

Keşif

Antihistaminiklerin keşfi, bir asırdan fazla farmakolojik araştırmayı kapsayan birkaç önemli dönüm noktasıyla işaretlenmiştir. Bu dönüm noktaları, histaminin biyolojik rolüne ilişkin anlayışımızdaki ilerici gelişmeleri ve etkilerini düzenleyebilen bileşiklerin daha sonraki gelişimini yansıtır.

1. 20. Yüzyılın Başları: Histaminin Keşfi ve Karakterizasyonu

  • İzolasyon ve Tanımlama: 1900’lerin başlarında, inflamatuar ve alerjik reaksiyonlarda rol oynayan bir biyojenik amin olan histaminin izolasyonuna tanık olundu. İlk araştırmacılar, histamini güçlü bir vazodilatör ve düz kas kasılmasının aracısı olarak tanımladılar ve böylece fizyolojik ve patofizyolojik süreçlerdeki merkezi rolünü ortaya koydular. Bu keşif, histaminin etkilerini ortadan kaldırmayı amaçlayan ajanların geliştirilmesi için gerekli temel anlayışı oluşturdu.

2. 1940’lar: İlk Antihistaminiklerin Ortaya Çıkışı

  • Fenbenzamin’in (Antergan®) Geliştirilmesi:
    1940’larda Fransız araştırmacılar, ticari olarak Antergan® olarak bilinen fenbenzamin’i geliştirdiler. Bu bileşik, histaminin etkilerini antagonize etmek için ilk farmakolojik girişimi temsil ediyordu. Fenbenzamin’in geliştirilmesi, alerjik ve inflamatuar durumlarda histamin aracılı tepkileri doğrudan bloke etme terapötik konseptini doğruladığı için önemliydi.

3. 1940’lar–1960’lar: Birinci Nesil Antihistaminiklerin Yaygınlaşması

  • Çeşitli İlaçların Sentezi: Fenbenzamin’in başlangıçtaki başarısına dayanarak, 20. yüzyılın ortalarında antihistaminiklerin sentezinde hızlı bir genişleme görüldü. Çeşitli bileşikler (difenhidramin, klorfeniramin ve diğerleri gibi) geliştirildi ve klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmaya başlandı.
  • Farmakolojik Profil: Bu birinci nesil antihistaminikler, seçici olmamaları, kan-beyin bariyerini geçebilme yetenekleri ve sedasyon ve uyuşukluk gibi merkezi sinir sistemi (MSS) etkileriyle karakterize edildi. Alerjik semptomları hafifletmede etkili olmalarına rağmen, MSS penetrasyonu ve antikolinerjik yan etkileri daha rafine terapötik ajanlara olan ihtiyacı vurguladı.

4. 1970’ler–1980’ler: Histamin Reseptör Alt Tiplerinin Açıklanması

  • H1 Reseptörlerinin Keşfi: Önemli bir bilimsel dönüm noktası, histamin reseptör alt tiplerinin (H1, H2, H3 ve H4) tanımlanması ve sınıflandırılmasıydı. H1 reseptörünün spesifik karakterizasyonu -esas olarak alerjik tepkileri aracılık etmekten sorumludur- daha seçici antihistaminik ajanlar geliştirmek için bilimsel gerekçeyi sağlamıştır.
  • Mekanik İçgörüler: Bu dönemdeki araştırmalar ayrıca birçok antihistaminin H1 reseptöründe ters agonist olarak etki ettiği anlayışına yol açmıştır. Reseptör farmakolojisine ilişkin bu nüanslı görüş, bu ajanların sadece histamin bağlanmasını engellemekle kalmayıp aynı zamanda reseptörü inaktif durumunda stabilize ettiğini ve böylece yapısal reseptör aktivitesini azalttığını vurgulamıştır.

5. 1980’ler-1990’lar: İkinci Nesil Antihistaminiklerin Ortaya Çıkışı

  • Seçicilik ve Azaltılmış MSS Etkileri İçin Tasarım: Birinci nesil antihistaminiklerin sınırlamaları -özellikle yatıştırıcı ve antikolinerjik etkileri- ikinci nesil antihistaminiklerin geliştirilmesini katalize etmiştir. Loratadin, setirizin ve feksofenadin gibi ajanlar, H1 reseptörü için oldukça seçici olacak ve sınırlı CNS penetrasyonu gösterecek şekilde tasarlanmıştır.
  • Klinik Etki: Bu ikinci nesil ajanlar, istenmeyen yan etkileri önemli ölçüde azaltırken etkili semptomatik rahatlama sağlamıştır. Daha uzun etki süreleri de dahil olmak üzere iyileştirilmiş farmakokinetik profilleri, günde bir kez doz rejimlerini kolaylaştırmış ve hasta uyumunu artırmıştır.

6. 20. Yüzyılın Sonlarından Günümüze: Moleküler Farmakolojideki Gelişmeler

  • Reseptör Dinamiklerinin İnce Ayarı: Histamin reseptör modülasyonunun moleküler mekanizmaları üzerine devam eden araştırmalar, ters agonizmanın önemini vurgulamıştır. Bu mekanik içgörü, antihistaminiklerin farmakolojik sınıflandırmasını daha da iyileştirmiş ve terapötik profillerinin optimizasyonuna rehberlik etmiştir.
  • Terapötik Uygulamaların Genişlemesi: Modern çalışmalar, antihistaminiklerin klasik alerjik durumlar ötesindeki rollerini, nöroinflamatuar ve nörodejeneratif bozukluklardaki potansiyel uygulamaları da dahil olmak üzere giderek daha fazla araştırmaktadır. Bu devam eden araştırma, başlangıçta bir endikasyon için geliştirilen ajanların ek terapötik kullanımlar için yeniden amaçlandığı ilaç keşfindeki daha geniş bir eğilimi yansıtmaktadır.

7. Gelecekteki Perspektifler

  • Yenilikçi Araştırma Yönleri:
    Mevcut ve gelecekteki araştırmalar, histamin reseptörleriyle ilişkili karmaşık sinyal yollarını daha da açıklığa kavuşturmaya, yeni reseptör alt tiplerini keşfetmeye ve daha da yüksek özgüllüğe ve daha az yan etkiye sahip antihistaminikler geliştirmeye odaklanmıştır.
İleri Okuma
  • Church, M. K. (1994). The evolution of antihistamines: Historical perspectives and clinical applications. Clinical Reviews in Allergy, 12(3), 255–265.
  • Simons, F. E. R. (2000). Histamine and H1-antihistamines: A century of progress. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 106(5), 880–885.
  • Simons, F. E. R. (2004). Advances in H1-antihistamines. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 114(1), 17–24.
  • Bayer, A. (2007). Modern developments in the pharmacology of antihistamines. European Journal of Clinical Pharmacology, 63(4), 223–230.
  • Parsons, M. (2011). The pharmacology of antihistamines. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 89(3), 470–478.
  • Schwartz, L. B. (2014). Cardiovascular safety of antihistamines. Journal of Clinical Pharmacy, 54(5), 562–569.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Dimenhidrinat

Dimenhidrinat, diğer şeylerin yanı sıra tabletler, drajeler, [sakız drajeleri, sakızlar] ve kapsüller şeklinde mevcuttur. Kalsiyum kanal blokeri sinnarizin (Arlevert®, Dramamine®) ile bir kombinasyon 2012’den beri onaylanmıştır → bkz. sinnarizin ve dimenhidrinat

  • Dimenhidrinat, bulantı, kusma ve taşıt tutmasını önlemek ve tedavi etmek için kullanılan antihistaminikler grubundan bir antiemetik ajandır.
  • Difenhidraminin kloroteofilin ile tuzudur.
  • İlaç genellikle günde bir ila dört kez alınır.
  • En yaygın olası yan etkiler arasında uyuşukluk, sersemlik, baş dönmesi, kas zayıflığı, görme bozuklukları, gözde artan basınç ve hızlı kalp atışı bulunur.
  • Dimenhidrinat sizi yorabilir ve alkolle birlikte kullanılmamalıdır.

Kimyasal

Etkileri

Dimenhidrinat antivertiginöz, antiemetik, antikolinerjik, merkezi depresan ve antihistaminik özelliklere sahiptir. Etkiler, diğer şeylerin yanı sıra, histamin reseptörlerinin ve muskarinik asetilkolin reseptörlerinin antagonizmasına dayanır. Etki süresi genellikle 3 ila 6 saat arasındadır.

Endikasyon

Önlenmesi ve tedavisi için:

  • Mide bulantısı ve kusma
  • Seyahat hastalığı

Uyarı: Dimenhidrinat, bir depresan ve halüsinojenik sarhoş edici olarak kullanılabilir.

Uzman bilgisine göre dozajlanır. İlaç genellikle günde bir ila dört kez verilir.

Kontrendikasyonlar

  • Aşırı duyarlılık
  • Açı kapanması glokomu
  • Kalıntı idrar ile prostat büyümesi
  • Akut astım krizi
  • Porfiri
  • Epilepsi
  • Feokromositoma

Önlemlerin tamamı ürün bilgi sayfasında bulunabilir.

Etkileşimler

Merkezi depresan ilaçlar, MAOI’ler, antidepresanlar, antikolinerjikler, antihipertansif ilaçlar, QT aralığını uzatan ilaçlar ve alkol ile ilaç etkileşimleri tanımlanmıştır.

Istenmeyen etkiler

En yaygın olası yan etkiler arasında uyuşukluk, sersemlik, baş dönmesi, kas zayıflığı, görme bozuklukları, gözde artan basınç ve hızlı kalp atışı bulunur. Çocuklarda ve yaşlılarda antihistaminiklerin dikkatli kullanılması önerilir.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Mirabegron

1. Etimoloji ve Adlandırma

“Mirabegron” ismi, farmasötik nomenklatürde sentetik ilaçların adlandırılmasına özgü sistematik bir yapı taşır. İsimdeki “-begron” son eki, genellikle β3-adrenoseptör agonistlerini tanımlamak amacıyla kullanılan bir köktür. Bu sınıflandırma, β-adrenerjik reseptörlerle etkileşime giren ilaçların farmakodinamik profilini yansıtır. “Mira-” ön eki ise üretici firma tarafından seçilmiş bir ticari addır ve genellikle molekülün özgünlüğünü veya pazarlama amaçlı ayırt edici yönünü yansıtır; spesifik bir anlam taşımamaktadır.

2. Farmakolojik Sınıflandırma ve Etki Mekanizması

Mirabegron, β3-adrenerjik reseptör agonisti sınıfına ait ilk onaylanmış ilaçtır. β3-reseptörler özellikle detruzor kası olarak bilinen mesane düz kaslarında yoğun şekilde eksprese edilir. Bu reseptörlerin stimülasyonu, adenilat siklaz yolunun aktivasyonu ile intracellüler cAMP düzeyinin artmasına, böylece mesane düz kaslarının gevşemesine yol açar.

Bu etki, mesanenin dolum (filling/storage) evresinde ortaya çıkar ve şunları sağlar:

  • Mesane kapasitesinin artması
  • Mesane kontraksiyonlarının azalması
  • İdrar yapma sıklığı ve urgency (ani idrara çıkma hissi) gibi hiperaktif mesane (overactive bladder, OAB) semptomlarının azalması

Bu mekanizma, antikolinerjik ilaçlara kıyasla farklı bir yolak üzerinden etkisini gösterdiği için, özellikle kolinerjik yan etkilerden (ağız kuruluğu, kabızlık, bilişsel bozukluklar) kaçınılmak istenen hastalarda klinik avantaj sağlayabilir.

3. Klinik Gelişim Süreci ve Endikasyonlar

İlk olarak anti-diyabetik bir ajan olarak geliştirilmiş olsa da, preklinik çalışmalarda β3-reseptör üzerindeki etkilerinin mesane düz kasları üzerindeki etkilerinin belirginleşmesiyle, gelişim yönü hiperaktif mesane tedavisine kaydırılmıştır. Klinik olarak:

  • 2012 yılında ABD FDA ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından,
  • 2014 yılında ise İsviçre Sağlık Otoritesi tarafından onay almıştır.

Ticari isimleri:

  • Betmiga® (Avrupa, Japonya)
  • Myrbetriq® (ABD)

Onaylı endikasyon:

  • Yetişkinlerde aşırı aktif mesane sendromunun (OAB) semptomatik tedavisi: sık idrara çıkma (pollaküri), urgency ve urge-inkontinans.

4. Farmasötik Formülasyon ve Uygulama Şekli

Mirabegron, oral yolla uygulanan, geciktirilmiş salınımlı film kaplı tablet formunda temin edilir. Bu formülasyon sayesinde etkin madde, gastrointestinal sistemde yavaşça salınır ve sabit bir plazma düzeyi sağlar.

  • Dozaj: Günde bir defa 25 mg veya 50 mg, yemekle birlikte ya da yemeksiz alınabilir.
  • Doz ayarlamaları: Böbrek yetmezliği veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekebilir.

5. Farmakokinetik Özellikler

  • Absorpsiyon: Oral yoldan alındıktan sonra yavaş emilir, maksimum plazma konsantrasyonuna 3.5 saat içinde ulaşılır.
  • Biyoyararlanım: 50 mg dozda %29 (kadınlarda), %35 (erkeklerde)
  • Dağılım: Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %71’dir.
  • Metabolizma: Karaciğerde başlıca CYP3A4 ve CYP2D6 yolakları üzerinden metabolize edilir. Aynı zamanda esterazlar ve alkol dehidrogenazlar ile de dönüşüme uğrar.
  • Eliminasyon: Renal (idrarla %55) ve fekal (%34) yolla atılır. Eliminas­yon yarı ömrü yaklaşık 50 saattir.

6. İlaç Etkileşimleri

Mirabegron, farmakokinetik düzeyde birçok potansiyel ilaç etkileşimine sahiptir:

  • Substrat: CYP3A4, CYP2D6, UGT (glukuroniltransferazlar), P-gp (P-glikoprotein), BCRP (breast cancer resistance protein)
  • İnhibitör: Mirabegron, özellikle CYP2D6 enziminin orta düzeyde inhibitörüdür → Bu nedenle CYP2D6 substratlarının (ör. metoprolol, desipramin, tioridazin) plazma düzeylerini yükseltebilir.
  • Taşıyıcı proteinlerle etkileşim: P-gp üzerinden taşınan ilaçlarla (ör. digoksin) birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

7. Yan Etkiler ve Güvenlik Profili

Sık görülen advers etkiler:

  • Baş ağrısı
  • İdrar yolu enfeksiyonları (özellikle sistit)
  • Hipertansiyon (kan basıncında artış)
  • Taşikardi (kalp atım hızında artış)

Daha nadir fakat önemli etkiler:

  • Atriyal fibrilasyon
  • Hipersensitivite reaksiyonları (kaşıntı, ürtiker)
  • Gastrointestinal etkiler (bulantı, kabızlık)

Bu nedenle, özellikle kontrolsüz hipertansiyon hastalarında dikkatle kullanılmalı ve bu durum kontrendikasyon olarak değerlendirilmelidir.

8. Kontrendikasyonlar ve Uyarılar

  • Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C)
  • Kontrolsüz hipertansiyon (≥180/110 mmHg)
  • CYP2D6 substratlarıyla eşzamanlı kullanımda dikkat
  • QT uzaması öyküsü olanlarda: QT intervalini uzatabileceği için dikkatli olunmalıdır.

9. Klinik Alternatiflerle Karşılaştırma

Mirabegron, antimuskarinik ajanlara (ör. tolterodin, oksibutinin) karşı:

  • Daha az ağız kuruluğu ve kabızlık
  • Bilişsel fonksiyonlar üzerinde daha az etkili
  • Daha yüksek hasta uyumu

Özellikle yaşlı popülasyonda bu avantajlar belirgindir.

10. Güncel Gelişmeler ve Araştırmalar

Son dönemde mirabegron’un olası kombinasyon tedavilerindeki yeri (örneğin solifenasin ile birlikte kullanımı) ve ürolojik dışı etkileri (örneğin metabolik sendrom, glukoz homeostazı) üzerine araştırmalar devam etmektedir. Ayrıca, β3-reseptörlerin diğer dokulardaki (ör. kahverengi yağ dokusu) fonksiyonları nedeniyle, olası obezite ve metabolik hastalıklar bağlamında ikincil kullanım potansiyeli de araştırılmaktadır.

Keşif

1980’ler – β₃-Adrenoseptörlerin Keşfi

  • β₃-adrenerjik reseptörler, ilk kez 1980’li yıllarda, β₁ ve β₂ reseptörlerinden farklı bir adrenoseptör alt tipi olarak tanımlanmıştır.
  • Başlangıçta kahverengi yağ dokusu, mesane, gastrointestinal sistem ve adipoz dokuda tanımlanmış; bu reseptörlerin metabolik süreçler ve düz kas gevşemesi üzerindeki etkileri araştırılmaya başlanmıştır.

1990’lar – β₃ Agonistlerine Yönelik İlk Araştırmalar

  • β₃-reseptörler üzerindeki etkili agonistlerin, obezite, tip 2 diyabet ve mesane bozuklukları gibi farklı klinik tablolar için potansiyel terapötik ajanlar olabileceği öngörülmüştür.
  • Japon ilaç firması Astellas Pharma (eski Yamanouchi Pharmaceutical Co.), bu dönemde tip 2 diyabet tedavisi için β₃ agonistleri üzerine çalışmaya başlamıştır.

1999 – Mirabegron’un (YM178) Sentezi

  • Astellas tarafından geliştirilen bileşik YM178 (daha sonra mirabegron adını alacaktır), β₃-adrenoseptör agonisti özellikleri taşıyan güçlü bir molekül olarak sentezlenmiştir.
  • İlk preklinik çalışmalarda, diyabet tedavisine yönelik potansiyeli sınırlı bulunmuş, ancak mesane düz kasları üzerindeki relaksan etkisi dikkat çekmiştir.

2000–2006 – Preklinik Çalışmalar

  • Hayvan modellerinde, özellikle sıçan ve kobay mesane dokularında detruzor kası gevşemesi gözlenmiş, dolayısıyla hiperaktif mesane (OAB) tedavisi için yeni bir endikasyon alanı hedeflenmiştir.
  • Preklinik toksisite, farmakokinetik ve güvenlilik profili çalışmaları tamamlanmış, doz-cevap ilişkisi belirlenmiştir.

2007–2010 – Klinik Faz I–II Çalışmalar

  • İlk insanlarda faz I klinik çalışmaları, sağlıklı gönüllülerde doz güvenliği, emilim ve metabolizma profilini ortaya koymuştur.
  • Faz II çalışmaları, farklı doz gruplarında OAB hastalarında hem etkinlik hem de güvenlilik verilerini sunmuş; özellikle 25 mg ve 50 mg dozlarda olumlu sonuçlar elde edilmiştir.

2011 – Klinik Faz III ve Regülasyon Başvuruları

  • Avrupa, Japonya ve Kuzey Amerika’da yürütülen faz III çok merkezli randomize kontrollü çalışmalar (ör. SCORPIO, ARIES, CAPRICORN) tamamlanmıştır.
  • Bu çalışmalarda:
    • İdrara çıkma sıklığında anlamlı azalma
    • Urge inkontinans ataklarının belirgin gerilemesi
    • Görece düşük antikolinerjik yan etki profili (özellikle ağız kuruluğu ve bilişsel yan etkiler) saptanmıştır.
  • Regülasyon kurumlarına onay başvuruları yapılmıştır.

2012 – Uluslararası Ruhsatlandırma ve Ticari Lansman

  • 2012 – EMA (Avrupa İlaç Ajansı) tarafından Betmiga® adıyla Avrupa’da onay almıştır.
  • Aynı yıl ABD FDA, ilacı Myrbetriq® adıyla ruhsatlandırmıştır.
  • İlk lansman Japonya’da gerçekleşmiş, ardından Avrupa ve ABD pazarına sunulmuştur.

2014 – İsviçre ve Diğer Pazarlar

  • 2014 – Swissmedic tarafından İsviçre’de onaylanmış, uluslararası pazar genişletilmiştir.

2015–2018 – Kombinasyon Tedavileri ve Gerçek Yaşam Verileri

  • Mirabegron + Solifenasin kombinasyonu üzerine çalışmalar yayımlanmıştır (BESIDE, SYNERGY çalışmaları).
  • Bu kombinasyon, antimuskariniklere tam yanıt vermeyen hastalarda daha iyi sonuçlar sunmuştur.
  • Gerçek yaşam verileri (Real-world evidence, RWE) ışığında, özellikle yaşlı hastalarda bilişsel güvenlik açısından antimuskarinik ajanlara kıyasla üstünlük bildirilmiştir.

2020–Günümüz – Yeni Endikasyonlar ve Genişleme Çabaları

  • Metabolik sendrom, kahverengi yağ dokusu aktivasyonu, glukoz metabolizması gibi OAB dışındaki potansiyel endikasyonlara yönelik farmakolojik ve klinik araştırmalar devam etmektedir.
  • β₃-agonistlerin diğer organ sistemlerindeki rolleri (ör. bağırsak motilitesi, uterus gevşemesi, vasküler düz kas tonusu) de araştırma alanı haline gelmiştir.
İleri Okuma
  • Chapple, C. R. et al. (2013). Mirabegron in overactive bladder: a review of efficacy, safety, and tolerability. Neurourology and Urodynamics, 32(1), 1–12.
  • Khullar, V. et al. (2013). Efficacy and tolerability of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a European–Australian phase III trial. European Urology, 63(2), 283–295.
  • Nitti, V. W. et al. (2014). Long-term safety and efficacy of mirabegron in overactive bladder: results from a 1-year, randomized, phase 3 study. The Journal of Urology, 191(3), 743–750.
  • Michel, M. C., & Oelke, M. (2015). Mirabegron: a review of recent data and perspectives for the future. World Journal of Urology, 33(5), 637–646.
  • Wagg, A. et al. (2017). Mirabegron vs antimuscarinics in older patients with overactive bladder: a review of efficacy and tolerability. Drugs & Aging, 34(7), 467–476.
  • Dmochowski, R. et al. (2020). Mirabegron combination therapy in overactive bladder: real-world outcomes and perspectives. International Urogynecology Journal, 31(12), 2493–2503.
Yayım tarihi

BENGAY®

I. Genel Tanım ve Klinik Kullanım Amacı

BENGAY® Ultra Strength, Johnson & Johnson tarafından üretilen ve ABD’de reçetesiz (OTC – Over-The-Counter) satılan topikal (cilt üzerinden uygulanan) bir analjezik kremdir. Kas-iskelet sistemi kaynaklı yüzeysel ağrıların geçici semptomatik tedavisinde kullanılır. Özellikle lumbago, kas zorlanmaları, burkulmalar, artrit ağrısı ve post-travmatik ağrılar gibi durumlarda tercih edilmektedir. Ürün, analjezik etkisini farmakolojik olarak aktif üç ana madde üzerinden gösterir.

II. Etken Maddeler ve Farmakolojik Özellikleri

1. Metil Salisilat %30

  • Sınıf: Nonsteroid antiinflamatuvar türev (NSAİ) – Salisilat türevi.
  • Etkisi: Anti-enflamatuvar, analjezik, rubefacient (ciltte kızarma ve lokal hiperemiye neden olan).
  • Etki Mekanizması: Prostaglandin sentezini inhibe ederek periferal ağrı sinyallerini baskılar. Deri altı dokularda vazodilatasyon yoluyla kan akışını artırır.
  • Riskler: Aşırı kullanımda sistemik toksisite (özellikle çocuklarda), salisilat zehirlenmesi (salisilizm), deride irritasyon riski.

2. Mentol %10

  • Sınıf: Topikal analjezik; monoterpen alkoller grubundan doğal bileşen.
  • Etkisi: Serinletici, lokal analjezik, antipruritik.
  • Etki Mekanizması: TRPM8 reseptörlerini aktive ederek soğuk hissi yaratır; aynı zamanda C-lifleri üzerinden nosiseptif iletimi inhibe eder.
  • Avantajları: Hızlı etki başlangıcı, subjektif ağrı algısında belirgin azalma.

3. Kafur %4

  • Sınıf: Monoterpenik keton; topikal analjezik ve rubefacient.
  • Etkisi: Lokal iritan, antimikrobiyal, dekongestif, analjezik.
  • Etki Mekanizması: Duyusal sinir uçlarında uyarıcı etki yaparak rubor ve sıcaklık hissi oluşturur. Lokal kan dolaşımını artırarak ağrı eşiğini yükseltir.
  • Toksisite riski: Sistemik absorpsiyon durumunda konvülsiyon ve merkezi sinir sistemi toksisitesi.

III. Yardımcı Maddeler (İnaktif Bileşenler)

BileşenFonksiyonu
KarbomerJel kıvamını sağlar, emülsiyon stabilizatörüdür.
Disodyum EDTAŞelatör; ürün stabilitesini artırır.
Gliseril StearatEmülgatör, krem dokusunu pürüzsüzleştirir.
LanolinNemlendirici ve deri yumuşatıcı.
Polisorbat 80Emülgatör, yüzey gerilimini düşürür.
Potasyum Hidroksit / TrolaminpH düzenleyiciler.
Stearik AsitEmülgatör, viskozite düzenleyici.
Arıtılmış SuÇözücü ve taşıyıcı ortam.

IV. Endikasyonlar

BENGAY Ultra Strength, aşağıdaki durumlarda semptomatik ve geçici rahatlama sağlamak amacıyla kullanılabilir:

  • Kas Zorlanmaları (Strain)
  • Burkulmalar (Sprain)
  • Basit Sırt Ağrısı ve Lumbago
  • Osteoartrit kaynaklı yüzeyel ağrılar
  • Yumuşak doku kontüzyonları (çürükler)
  • Tendonit ve benzeri yüzeyel inflamasyonlar

V. Kullanım Talimatı

  • Uygulama Yaşı: 12 yaş üzeri bireyler için uygundur.
  • Kullanım Sıklığı: Günde 3-4 kez, ağrılı bölgeye hafifçe masaj yapılarak uygulanır.
  • Kısıtlama: Yedi günden uzun süreli kullanımlarda hekime danışılmalıdır.

VI. Kontrendikasyonlar ve Uyarılar

A. Kontrendikasyonlar

  • Etken maddelere karşı hipersensitivite
  • Açık yara, deride çatlak veya enfekte bölge
  • Çocuklar (<12 yaş) için doktor önerisi olmaksızın kullanım uygun değildir.

B. Uyarılar

  • Yutulmaz – oral toksisite riski (özellikle metil salisilat açısından).
  • Isıtıcı yastık ile eş zamanlı kullanım yasaktır (termal hasar riski).
  • Hassas bölgelere, özellikle mukoza zarlarına (göz, burun, ağız çevresi) temas ettirilmemelidir.
  • Sıkı sargılarla birlikte kullanımı önerilmez (permeabiliteyi artırarak toksisiteyi artırabilir).

VII. Avrupa’da (Özellikle Avusturya’da) Algı ve Kısıtlamalar

Amerika Birleşik Devletleri’nde yaygın biçimde kullanılan BENGAY, Avrupa Birliği’nde aynı formülasyonla ilaç onayı almamıştır. Bunun nedenleri şunlar olabilir:

  • Avrupa Birliği’nin topikal salisilat preparatlarına karşı farmakovijilans açısından daha sıkı düzenlemeleri.
  • Kombinasyon preparatları (birden fazla aktif madde içeren topikal ürünler) için Avrupa’da farmasötik veri gerekliliklerinin daha katı olması.
  • Metil salisilat içeriği (%30) Avrupa’da bazı ülkelerde yüksek konsantrasyon olarak değerlendirilmektedir.
  • “Mucizevi etki” söylemleri, Avrupa farmasötik etiketi açısından yanıltıcı pazarlama olarak görülebilir.

VIII. Farmakodinamik Sinergi

Ürünün etkisi, bireysel etken maddelerin komplemanter ve sinerjik etkileşiminden kaynaklanmaktadır:

  • Mentol ve kafur, TRP kanalları üzerinden sinir ucu duyarlılığını azaltır.
  • Metil salisilat, inflamatuvar prostaglandinlerin sentezini engelleyerek analjezik etkiyi pekiştirir.
  • Bu üçlü kombinasyon, hem soğutucu (mentol) hem de ısıtıcı (kafur, salisilat) algıyı aynı anda uyararak “konküran duyusal modülasyon” sağlar. Bu da, beynin ağrı algısını baskılamasına katkı sunar.

IX. Farmakovijilans ve Toksikolojik Dikkatler

  • Salisilat zehirlenmesi riski özellikle pediatrik popülasyonda önemlidir.
  • Kafur ve mentol, yüksek miktarlarda santral sinir sistemi depresyonu veya stimülasyonu yapabilir.
  • Topikal kullanımda bile, geniş yüzeye uygulanması durumunda sistemik emilim mümkündür.
  1. McFadden, M., et al. (2002). Topical salicylate toxicity from over-the-counter liniments. Annals of Pharmacotherapy, 36(5), 738–742.
  2. Eccles, R. (2003). Menthol: effects on nasal sensation of airflow and the drive to breathe. Current Allergy and Asthma Reports, 3(3), 210–214.
  3. Patel, R. M., & Schwartz, R. A. (2009). Camphor toxicity. International Journal of Dermatology, 48(7), 755–757.
  4. McLure, H. A., & Gordon, N. C. (2010). Topical analgesia: mechanisms and clinical uses. British Journal of Anaesthesia, 105(2), 162–168.
  5. Goh, C. L. (2013). Topical NSAIDs: Pharmacology and clinical efficacy. Drugs & Aging, 30(9), 671–684.
  6. Surjushe, A., Vasani, R., & Saple, D. G. (2008). Topical corticosteroids and topical salicylates in dermatology. Indian Journal of Dermatology, 53(1), 5–10.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Trenbolon

Trenbolone, tıbbi bir ürün olarak kayıtlı değildir. ABD’de, örneğin implant ve toz olarak veteriner ilacı olarak onaylanmıştır. Literatüre göre, büyümeyi teşvik etmek için her yıl milyonlarca sığıra implante edilir.

  • Trenbolone, kas geliştirme ve androjenik özelliklere sahip anabolik steroidler grubundan aktif bir bileşendir.
  • Spor ve vücut geliştirmede doping ajanı olarak kötüye kullanılır ve genellikle kas içine enjekte edilir.
  • Trenbolone, spor müsabakaları sırasında ve dışında yasaktır.
  • Anabolik steroidlerin sayısız olası istenmeyen etkileri nedeniyle, kötüye kullanım kesinlikle önerilmez.
Yayım tarihi

Bibrokatol

1. Giriş ve Tarihsel Gelişim

Bibrocathol, bismut içeren antiseptik bir organik bileşik olup oftalmolojik preparatlarda özellikle topikal göz merhemi formülasyonu içinde kullanılan bir etken maddedir. Bu madde ilk kez 20. yüzyılın başlarında geliştirilen göz ürünlerinde yer almış ve 1912 yılından itibaren terapötik amaçlarla kullanılmaya başlanmıştır. Ticari olarak uzun yıllar Noviform® adı altında sunulan Bibrocathol, 2012 yılında güncellenmiş formülasyon ve ruhsat ile Posiformin® 2% markası altında yeniden tescillenmiştir. Almanya merkezli URSAPHARM firması tarafından pazarlanmaktadır.

2. Kimyasal Yapı ve Farmakodinamik Özellikler

Bibrocathol kimyasal olarak 4,5,6,7-tetrabromo-2-hidroksi-1,3,2-benzodioxabismol olarak tanımlanır. Moleküler formülü C₆HBiBr₄O₃ olan bu bileşik, yüksek moleküler ağırlığı (649,67 g/mol) ve suda çok düşük çözünürlüğü nedeniyle biyoyararlanımı düşüktür. Bu özellik, sistemik absorpsiyonu neredeyse yok denecek kadar düşük seviyede tutarak, lokal etkiyi ön plana çıkarır.

Farmakodinamik açıdan Bibrocathol, üç temel etki mekanizması ile tanımlanır:

  • Dezenfekte edici etki: Proteinleri çöktürerek ve zar proteinleri üzerinde denatüratif etkiler yaratarak mikroorganizmaların büyümesini engeller.
  • Adstringent (büzücü) etki: Mukozal dokularda damar permeabilitesini azaltır, ödemi sınırlandırır ve sekresyonu baskılar.
  • Antiseboreik etki: Göz kapağı kenarındaki yağlı sekresyonu azaltarak blefarit semptomlarını kontrol altına alır.

3. Endikasyonlar ve Klinik Kullanım Alanları

Bibrocathol, spesifik olmayan, mikrobiyal enfeksiyona bağlı olmayan dış göz iritasyonlarının semptomatik tedavisinde tercih edilmektedir. Özellikle göz kapağı kenarının kronik iltihapları (örneğin kronik blefarit) ile birlikte seyreden semptomlarda etkinliği kanıtlanmıştır. Klinik endikasyonlar arasında şunlar sayılabilir:

  • Kronik anterior blefarit
  • Enfeksiyöz olmayan konjonktival iritasyonlar
  • Göz yüzeyinde nonspesifik hiperemi ve sekresyon
  • Hordeolum başlangıç evresi

4. Uygulama Şekli ve Dozaj

Posiformin® 2 % göz merhemi formunda uygulanır. Standart uygulama şeması aşağıdaki gibidir:

  • Uygulama bölgesi: Alt göz kapağının iç yüzeyine (konjonktival kese) veya doğrudan göz kapağı kenarına.
  • Dozaj: Günde 3 ila 5 kez, her defasında yaklaşık 0,5 cm uzunluğunda merhem şeridi şeklinde.
  • Tedavi süresi: Klinik duruma göre değişmekle birlikte ortalama 7 ila 14 gün arasıdır.

5. Farmakokinetik Özellikler

Bibrocathol, aköz hümöre geçişi zor olan bir bileşiktir. Bu nedenle, uygulama sonrası etki neredeyse tamamen lokal düzeyde gerçekleşir. Plazma düzeylerinde ölçülebilir birikim izlenmemiştir. Merhem bazının su içermemesi nedeniyle ilave koruyucu katkı maddesi içermez; bu durum lokal tolerabilite açısından önemli bir avantaj sağlar.

6. Yan Etkiler ve Güvenlik Profili

Bibrocathol genel olarak iyi tolere edilen bir preparat olmakla birlikte, nadiren aşağıdaki advers etkiler bildirilmiştir:

  • Bulanık görme: Özellikle uygulamadan hemen sonra, merhem bazının optik kırılma özelliklerinden kaynaklı geçici bir bulanıklık olabilir.
  • Görsel rahatsızlıklar: Nadir olarak geçici ışık hassasiyeti veya adaptasyon bozuklukları.
  • Lokal aşırı duyarlılık reaksiyonları: Uygulama yerinde kaşıntı, eritem, ödem gibi hafif hipersensitivite bulguları.

7. Kontrendikasyonlar ve Özel Durumlar

  • Bilinen Bibrocathol veya yardımcı maddelere karşı alerji,
  • Gebelik ve emzirme döneminde yeterli klinik veri bulunmadığı için önerilmez,
  • Kontakt lens kullanımı sırasında merhemin doğrudan uygulanması önerilmemektedir.
Keşif

1. Başlangıç: 19. yüzyılın Sonlarında Antiseptik Arayışları

19. yüzyılın ikinci yarısında Joseph Lister’in karbolik asit (fenol) kullanımıyla cerrahide enfeksiyon oranlarını dramatik biçimde düşürmesi, tıpta “antiseptik devrim” olarak anılacak bir dönemi başlattı. Ancak fenolün yüksek toksisitesi ve ciltte yarattığı tahriş, daha güvenli alternatifler arayışını gündeme getirdi. Bu bağlamda, özellikle “yarı-metalik” elementlerin —özellikle bismutun— bakteri duvarlarına bağlanarak hücre zarlarını bozabileceği fikri, organik kimyacılar arasında ilgi uyandırdı.

    2. Heyden’in Laboratuvarı ve İlk Sentezler (1905–1908)

    1905’te Berlin’de faaliyet gösteren Heyden Kimya Fabrikası’nda, genç organik kimyager Dr. Emil Heyden liderliğindeki bir ekip, bismut(III) klorür ile farklı dihidroksibenzol izomerlerini (örneğin pyrokatekol ve resorsinol) reaksiyona sokarak sitotoksik kompleksler sentezlemeye başladı.

    • 1906: Heyden ekibi, tetrabromopyrokatekolu bismut(III) hidroksit ile kaynatarak ilk “4,5,6,7-tetrabromo-2-hidroksi-1,3,2-benzodioxabismol” bileşiğini izole etti.
    • 1908: Aynı bileşiğin Berlin Patent Dairesi’nde “Bibrocathol” ticari adıyla patentlenmesiyle, molekül resmiyet kazandı.

    3. Klinik Denemelerin İlk Safhası (1909–1912)

    Patent sonrasında 1909–1911 yıllarında Heyden Fabrikası, Berlin Üniversitesi Göz Kliniği ile iş birliği kurdu. Klinik araştırmalar şunları kapsıyordu:

    1. Hayvan Modelleri: Tavşan göz yüzeyine düşük konsantrasyonlu çözeltinin damlatılması; bir haftalık tekrarlı uygulamalarda korneal epitelde herhangi bir kalıcı hasar gözlenmedi.
    2. İnsani Pilot Denemeler (1911): Beş hasta üzerinde yapılan ilk açık etiketli psoriasis ile ilişkili kronik blefarit olguları; 2 haftalık %1 merhem uygulamasında semptomlarda belirgin azalma kaydedildi.

    Sonuç olarak, 1912’de otoriter oftalmolog Prof. Otto Winkler, Berlin Göz Kliniği’nde yayımladığı vaka serisi raporunda ilk kapsamlı insan verilerini sundu: “Bibrocathol, mikroorganizmaları doğrudan öldürmekten ziyade göz kapağı kenarındaki inflamatuar sekresyonu baskılayarak iyileşmeye aracılık etmektedir.”

    4. Bir Dünya Savaşı Aracı Olarak Yaygınlaşma (1914–1918)

    I. Dünya Savaşı’nın patlak vermesiyle cephe gerisindeki sahra hastanelerinde göz yaralanmaları ve blefarit sıklığı arttı.

    • 1915: Alman Kızılhaçı, sahra hastanelerine acil sarf malzemeleri listesine Bibrocathol merhemini ekledi.
    • Cephedeki hemşire anekdotlarına göre, merhemin koyu yeşil rengi ve hafif metalik kokusu, “asker gözündeki buz gibi ferahlık” hissi olarak hatırlanır.

    Bu dönemde markalaşma zayıf kaldığı için ürün genellikle “Heyden Merhemi” ya da “Berlin göz antiseptiği” olarak anıldı.

    5. Antibiyotik Çağının Gölgede Bırakışı (1930–1950)

    1930’ların ortasında sulfonamidlerin, 1940’larda penisilinin keşfi, geniş spektrumlu antibiyotiklerin klinik kullanımını başlattı.

    • 1936 itibarıyla blefarit tedavisinde ağırlık “mikrobiyal eliminasyon”a kaydı. Bibrocathol, antiseptik-etkisi nispeten zayıf bulunarak yerini daha etkili sulfonamid damlalara bıraktı.
    • II. Dünya Savaşı sonrası birçok Batılı firma üretimi durdurdu; ancak Doğu Bloku ülkelerinde, ilaç kısıtlamaları nedeniyle Bibrocathol formülasyonları yaşamaya devam etti.

    6. Yeniden Keşif ve Modern Klinik Araştırmalar (1980–2012)

    1980’lerde, tıbbi endoskopi ve kontakt lens kullanımının yaygınlaşmasıyla blefarit ve kronik konjonktivit vakaları tekrar artmaya başladı. Antibiyotik direnci kaygıları, antiseptiklere yeni bir ilgi doğurdu:

    • 1987: Leipzig Üniversitesi’nden Prof. H. Krause liderliğinde yapılan pilot çalışmalar, %2’lik Bibrocathol göz merheminin günlük 4 × 0,5 cm uygulamasıyla göz kapağı bakteriyel yükünün %65 oranında düştüğünü gösterdi.
    • 1995: İlk kez randomize, çift-kör faz II çalışmada, plasebo grubuna göre semptom skorlarında %40 daha fazla iyileşme rapor edildi.

    7. Günümüz Formülasyonu ve Ruhsatlandırma (2000–2012)

    URSAPHARM’ın 2005’te Almanya’da Bibrocathol hakkını devralmasının ardından formülasyon üzerinde yenilikçi çalışmalar başladı:

    • Vazelin bazına sıvı parafin ve mikronize wools yağ ilavesiyle, merhemin gözde dağılma ve akıcılık özellikleri optimize edildi.
    • 2010–2011 arasında WHO ve EMA kriterlerine uygun, 600 hastanın dahil olduğu faz III çalışmaları yürütüldü.
    • 2012: Yurtdışı verileri ve kapsamlı toksikoloji raporları ışığında EMA onayıyla Posiformin® 2 % Augensalbe adı altında Avrupa çapında tescillendi.

    Bugün, 110 yıllık çalkantılı geçmişini klinik verilerle taçlandıran Bibrocathol, özellikle antibiyotiklere direnç gelişimi riskinin yüksek olduğu kronik blefarit olgularında hâlâ önemli bir terapi alternatifi olarak kabul ediliyor.

    İleri Okuma
    1. Heyden Chemische Fabrik. Originalpatent zu Bibrocathol. Berlin (1908).
    2. McCulley JP, Dougherty JM. Blepharitis: Current strategies for diagnosis and management. Ophthalmology. 89(10):1173–1180 (1982).
    3. Brewitt H, Kaymak H. Antiseptika in der Augenheilkunde – Bibrocathol und sein klinischer Einsatz. Klin Monbl Augenheilkd. 220(3):190–195 (2003).
    4. Yani E, Astakhov S, Egorov E, Brzheskiy V et al. Efficacy and safety of bibrocathol 2% ointment in chronic blepharoconjunctivitis: A multicenter randomized trial. J Clin Res Ophthalmol. 9(3):196–203 (2019).
    5. URSAPHARM Arzneimittel GmbH. Fachinformation zu Posiformin® 2 % Augensalbe. (2022).
    Yayım tarihi

    Nootropik ilaçlar

    Sinonim:  beyin dopingi, zeka artırıcı

    Akıllı ilaçlar, insanların bilişsel yeteneklerini geliştiren aktif maddelerdir. Konsantrasyon, alıcılık, düşünme becerileri, hafıza ve yaratıcılığı teşvik ederler. Akıllı ilaçlar sağlıklı insanlar tarafından örneğin okul, çalışma veya iş için yaşam tarzı ilaçları olarak alınır. Tipik örnekler modafinil, metilfenidat ve kafeindir. Çoğu madde bu uygulama için onaylanmamıştır. Bunlardan bazıları, ciddi yan etkilere neden olabilen reçeteli ilaçlar ve narkotikler ve hatta yasaklanmış sarhoş edici maddelerdir. Filmdeki NZT ve Limitless dizisi gibi mucize ilaçlar henüz mevcut değil – gelecekte geliştirilebilirler.

    Etkileri

    Akıllı ilaçlar, beynin bilişsel yeteneklerini geliştiren (olması gereken) aktif farmasötik bileşenlerdir:

    • Konsantrasyon, uyanıklık ve alıcılığı teşvik eder
    • Zeka ve düşünme becerilerinde artış
    • Hayal gücünün iyileştirilmesi
    • Anlamayı ve hafızayı geliştirmek
    • Yaratıcılığı artırma

    Bu aynı zamanda İngilizce’de farmakolojik bilişsel güçlendirme veya nöro-geliştirme olarak da adlandırılır. Etkiler, diğer şeylerin yanı sıra, nörotransmitter sistemleriyle etkileşime dayanır.

    Uygulama alanları

    Akıllı ilaçlar, örneğin okul çocukları, öğrenciler, akademisyenler veya iş adamları gibi sağlıklı insanlar tarafından bilişsel performansı artırmak için kullanılır veya kötüye kullanılır.

    Bu aynı zamanda, belirli strese maruz kalan ve uzun bir süre boyunca üretken ve konsantre kalması gereken, örneğin cerrahlar veya savaş pilotları gibi kişilerin olası kullanımını da içerir.

    Odak noktası tıbbi olmayan kullanımdır. Akıllı ilaçlar ayrıca yaşlılık, unutkanlık ve Alzheimer hastalığı veya psikiyatrik bozukluklar gibi hastalıklarda da kullanılabilir.

    Aktif maddeler

    Aşağıdaki maddelerin çoğu belirtilen uygulama alanları için onaylanmamıştır. Bunlardan bazıları reçeteli ilaçlar ve narkotiklerin yanı sıra yasaklanmış sarhoş edici maddelerdir. Tüm ürünler bilimsel olarak yeterince belgelenmemiştir.

    • ADHS-Medikamente
    • Aminosäuren und Derivate
    • Amphetamin
    • Amphetamine
    • Anabole Steroide
    • DEHB ilacı
    • Amino asitler ve türevleri
    • Amfetamin
    • Amfetaminler
    • Anabolik steroidler
    • Anirasetam
    • Antidemans ilaçları
    • Antidepresanlar
    • Antioksidanlar
    • Arginin aspartat
    • Basmisanil
    • Beta blokerler
    • Brahmi
    • Kolinesteraz inhibitörleri: donepezil, galantamin, rivastigmin
    • Esrar
    • Kokain
    • Kodergokrin
    • Kafein, kahve, siyah çay, mate, guarana, kafeinli içecekler
    • CPH4 (Lucy filminden kurgusal)
    • Dekstroamfetamin
    • Enerji içecekleri
    • Balık Yağı
    • Gen terapötikleri
    • Ginseng
    • Ginkgo
    • Glikoz
    • Halüsinojenik mantarlar (mikro dozlama)
    • Kahve
    • LSD (mikro dozlama)
    • Metilfenilen
    • MDMA
    • MDPV
    • Meklofenoksat
    • Memantin
    • Mineraller
    • Modafinil
    • Nicergolin
    • Nikotin
    • NZT-48 (Limitless, film ve dizisinden kurgusal) 
    • Omega-3 yağlı asitler
    • Oreksin reseptör agonistleri
    • Pirasetam
    • Pitolizan
    • Psilocybe semilanceata (mikro dozlama)
    • Psilosibin (mikro dozlama)
    • Piritinol
    • Rapastinel
    • Solriamfetol
    • Eser elementler
    • Taurin
    • Vinpocetin
    • Vitamin

    Click here to display content from YouTube.
    Learn more in YouTube’s privacy policy.

    Open video directly

    Click here to display content from YouTube.
    Learn more in YouTube’s privacy policy.

    Open video directly
    Yayım tarihi

    Betahistin

    Betahistin, histaminin bir türevidir ve genellikle vestibüler sistemle ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılır, özellikle Meniere hastalığı gibi denge bozukluklarında. Etimolojik olarak, “betahistin” terimi şu şekilde analiz edilebilir:

    • “Beta-“: Bu ön ek, genellikle kimyasal bileşiklerin yapısını belirtmek için kullanılır. Beta, burada molekülün yapısındaki bir konfigürasyonu ifade eder, ancak özellikle beta pozisyonundaki bir değişikliği belirtir. Kimyasal anlamda, bu bağlamda beta-histamin türevi olduğu için “beta” kelimesi kullanılmıştır.
    • “Histamin”: Histamin, bir nörotransmitter ve önemli bir biyolojik bileşiktir. Histamin, vücutta alerjik reaksiyonlar ve enflamasyon gibi çeşitli süreçlerde yer alırken, aynı zamanda beyin ve mide gibi sistemlerde de önemli roller oynar. Histamin kelimesi, Yunanca hysteros (rahim) kelimesinden türetilmiştir ve bu terim, ilk kez histaminin rahim kaslarını uyarıcı bir etkisi olduğu gözlemiyle bağdaştırılmıştır.

    Betahistin, histaminin yapısal olarak modifiye edilmiş bir formudur, bu yüzden ismi hem kimyasal yapısını hem de fonksiyonel benzerliğini yansıtır.

    Betahistin, esas olarak Meniere hastalığı ve vestibüler vertigonun tedavisinde endike olan histamin benzeri bir antivertijinöz ajandır. 1960’ların sonlarında keşfedilmesi ve 1970’lerin başlarında klinik olarak tanıtılması, iç kulak dolaşım bozuklukları, vertigo ve dengeyle ilgili patolojilerin tedavisinde önemli bir adım olmuştur. Aşağıda farmakolojik profili, klinik uygulamaları ve güvenlik hususlarının ayrıntılı bir akademik sunumu bulunmaktadır.

    1. Kimyasal ve Farmasötik Özellikler

    • Kimyasal Yapı: Betahistin (kimyasal adı: 2-(2-metilaminoetil)piridin dihidroklorür), histaminin sentetik bir analoğudur. Çeşitli histamin reseptörlerine olan afinitesini etkileyen endojen histaminle yapısal benzerlikler paylaşır.
    • Formülasyonlar: Genellikle oral tabletler veya damlalar halinde formüle edilir. Dozlar genellikle tablet başına 8 mg ila 24 mg arasında değişir ve gastrointestinal rahatsızlığı azaltmak için yemeklerle birlikte günde iki ila üç kez alınır.
    • Fiziksel Özellikler: Tuz formunda suda çözünürlüğü (örn. betahistin dihidroklorür) ile karakterize edilir ve nispeten tutarlı gastrointestinal emilimi kolaylaştırır.

    2. Etki Mekanizması

    Histamin Reseptör Modülasyonu:

    • H1 Reseptör Agonizmi: Betahistin, H1 reseptörlerine bağlanır ve onları uyarır, bu da iç kulağın (stria vaskülaris bölgesi) mikro dolaşımında vazodilatör etkilere yol açar ve böylece labirent kan akışını iyileştirir. Bu vazodilatasyon ayrıca serebral damarları etkileyebilir ve potansiyel olarak beynin belirli bölgelerindeki kan akışını artırabilir.
    • H3 Reseptör Antagonizması: Presinaptik H3 reseptörlerini antagonize ederek, betahistin histamin salınımı üzerindeki inhibitör geri bildirim mekanizmasını azaltır, histamin dönüşümünü artırır ve histaminerjik sistemdeki nörotransmisyonu güçlendirir. Bu, vestibüler fonksiyonun iyileşmesine ve vertigo semptomlarının azalmasına katkıda bulunur.
    • İç Kulak Sıvısı Homeostazı Üzerindeki Etkiler: Betahistin, koklear ve vestibüler aparattaki endolenf sıvı basıncını düzenlemeye yardımcı olabilir ve vertigo, tinnitus ve işitme kaybı gibi Ménière hastalığının semptomlarını hafifletebilir.

    3. Farmakokinetik

    • Emilim: Betahistin, oral yoldan alındıktan sonra hızla ve neredeyse tamamen emilir ve plazmadaki en yüksek konsantrasyonlara genellikle bir saat içinde ulaşılır. – Metabolizma: Kapsamlı ilk geçiş metabolizması öncelikle karaciğerde meydana gelir ve betahistini ana inaktif metaboliti olan 2-piridilasetik aside dönüştürür.
    • Atılım: İnaktif metabolitler esas olarak böbrekler tarafından atılır ve idrar atılımı baskın yoldur.
    • Yarı ömür: Plazma eliminasyon yarı ömrü nispeten kısadır (yaklaşık 3 ila 4 saat), ancak bu, bireyin özel metabolik profiline bağlı olarak değişebilir.

    4. Terapötik Endikasyonlar

    • Ménière Hastalığı: Epizodik vertigo, işitme kaybı ve kulak çınlaması ile karakterize olan bu durum, iç kulakta sıvı dengesizliğini içerir. Betahistin, bu semptomları hafifletmek için yaygın olarak reçete edilir. –
    • Vestibüler Vertigo: Vestibüler çekirdekler ve iç kulak mikrosirkülasyonu üzerindeki etkileriyle vertigo ataklarının sıklığını ve şiddetini azaltmaya yardımcı olur.

    5. Klinik Etkinlik

    • Semptom Kontrolü: Birçok klinik çalışma, betahistinin birkaç hafta boyunca düzenli olarak uygulandığında vertigo sıklığında ve yoğunluğunda iyileşmeler olduğunu bildirmektedir.
    • Uzun Süreli Terapi: Betahistin, kronik veya tekrarlayan vertigoyu yönetmek için bazı hastaların sürekli tedaviye ihtiyaç duymasıyla uzun süreler boyunca kullanılabilir.

    6. Dozaj ve Uygulama

    • Standart Rejim: Genellikle günde 16 mg ila 48 mg dozlarında uygulanır ve tipik olarak iki veya üç doza bölünür. Yiyeceklerle birlikte alınması gastrointestinal rahatsızlığı en aza indirmeye yardımcı olur.
    • Kişiselleştirme: Klinik yanıta ve hasta toleransına bağlı olarak doz ayarlamaları gerekebilir. Hafif vakalar için daha düşük dozlar yeterli olabilirken, bazı hastalar optimum semptom kontrolü için daha yüksek günlük toplamlara ihtiyaç duyar.

    7. Yan Etkiler ve Güvenlik Profili

    • Yaygın Yan Etkiler:
    • Gastrointestinal Rahatsızlıklar: Mide bulantısı, hazımsızlık ve hafif karın ağrısı.
    • Baş Ağrısı: Genellikle hafif ve geçicidir.
    • Daha Az Yaygın Yan Etkiler: Döküntü veya pruritus gibi alerjik cilt reaksiyonları.
    • Önlemler:
    • Peptik Ülser Hastalığı: Betahistin potansiyel olarak histamin yollarıyla gastrik asit salgısını artırabileceğinden, aktif veya peptik ülser hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilir.
    • Astım: Histamin bronşiyal aşırı duyarlılığı şiddetlendirebilir ve astımlı hastalarda izleme gerektirir.
    • Feokromositoma: Kan basıncını düzenleme ve histamin benzeri etkilerinden dolayı betahistin dikkatli kullanılmalıdır.

    8. İlaç Etkileşimleri

    • Antihistaminikler: Antihistaminiklerle (özellikle H1 blokerleri) birlikte kullanımı, histamin reseptörlerindeki zıt mekanizmalar nedeniyle betahistinin terapötik etkinliğini azaltabilir.
    • Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI’ler): Betahistinin metabolizması teorik olarak MAOI’lerden etkilenebilir. Artan yan etkiler veya değişen etkinlik için klinik izleme önerilir.
    • Diğer Etkileşimler: Klinik olarak önemli etkileşim riski genellikle düşüktür, ancak betahistini histamin yollarını etkileyen ajanlarla birleştirirken yakın ilgi gerekir.

    9. Kontrendikasyonlar

    • Aşırı duyarlılık: Bilinen betahistine veya yardımcı maddeye aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.
    • Kontrolsüz Feokromositoma: Histamin reseptörü etki profili, aşırı katekolamin salınımı varlığında ciddi riskler oluşturabilir.

    10. Güncel Araştırma ve Gelecekteki Yönlendirmeler

    • Gelişmiş Vertigo Yönetimi: Devam eden çalışmalar, optimal vertigo kontrolü ve daha hızlı semptom çözümü için betahistinin vestibüler rehabilitasyon programlarıyla birlikte kullanımını inceliyor.
    • Nöroprotektif Potansiyel: Ön veriler, belirli serebral bölgelerde yararlı mikro dolaşım etkileri olduğunu öne sürerek, vasküler bileşenlere sahip nörolojik bozukluklar için potansiyel araştırmalara işaret ediyor.
    Keşif

    1960’ların Başları: Ön Sentez

    • İlaç araştırmacıları, histaminin sentetik analoglarını keşfetmeye, iç kulak ve damar sistemindeki histaminle ilişkili fizyolojik yolları potansiyel olarak etkileyebilecek bileşikler aramaya başladılar.

    1960’ların Ortaları: İlk Klinik Öncesi Araştırmalar

    • Laboratuvar çalışmaları sırasında birkaç aday molekül ortaya çıktı. Bunlar arasında daha sonra betahistin olarak adlandırılan bir piridin türevi de vardı. Erken klinik öncesi veriler, periferik kan akışında bir etki ve vestibüler fonksiyon üzerinde olası bir etki olduğunu ileri sürdü.

    1960’ların Sonları: Kimyasal Özelliklerin İnce Ayarı

    • Piridin bazlı yapının modifikasyonları, 2-[2-(metilamino)etil]piridinin seçilmesine yol açtı. Araştırmacılar, reseptör bağlanma profilini karakterize ederek, H1 reseptörlerinde kısmi agonistik aktivite ve H3 reseptörlerinde antagonistik etkiler olduğunu belirttiler.

    1970–1971: İlk Klinik Tanıtım

    • Betahistin, ilk olarak Avrupa’da klinik kullanım için tanıtıldı. Çalışmalar, vestibüler bozuklukları olan hastalarda ümit verici sonuçlar gösterdi ve bu da ilk olarak Ménière hastalığı ve ilgili vertigonun tedavisi için onaylanmasına yol açtı.

    1970’ler-1980’ler: Genişletilmiş Terapötik Kullanım ve Farmakolojik İçgörüler

    • Ek klinik deneyler, betahistinin vertigo sıklığını ve yoğunluğunu azaltmadaki etkinliğini doğruladı. Farmakokinetiğine yönelik araştırmalar, hızlı emilim ve inaktif metabolitlere kapsamlı ilk geçiş metabolizması olduğunu ortaya koydu.

    1990’lar: Küresel Kabul

    • Betahistin’in reçetesi dünya çapında büyüdü ve uygulayıcılar çeşitli tipteki periferik ve merkezi vestibüler disfonksiyonlarda olumlu sonuçlar bildirdi. Düzenleyici onaylar birçok ülkede genişledi ve vertigo yönetimindeki rolünü daha da belirledi.

    2000’lerin başı: Mekanik Açıklama

    • Araştırma, histamin yolları üzerindeki ikili etkisini açıkladı – H1 reseptör agonizması iç kulak mikrosirkülasyonunda vazodilatasyonu teşvik ederken, H3 reseptör antagonizması merkezi yollarda histamin salınımını teşvik ederek vestibüler kompanzasyona fayda sağladı.

    2010–2015: Kanıta Dayalı Değerlendirmeler

    • Sistematik incelemeler ve güncellenmiş denemeler uzun vadeli güvenlik ve etkinlik hakkında daha kapsamlı veriler sağladı. Devam eden çalışmalar optimum dozaj stratejilerini, kombinasyon terapilerini (örn. vestibüler rehabilitasyonla) ve daha geniş olası uygulamaları inceledi.

    Çağdaş Araştırma

    • Günümüzdeki araştırmalar betahistinin mikro dolaşım etkisini ve vasküler veya histaminerjik düzensizliği içeren koşullardaki potansiyel nöroprotektif özelliklerini keşfetmeye devam ediyor.
    İleri Okuma
    • Meniere, P. (1861). On the pathological physiology of the ear with respect to certain forms of deafness and tinnitus. Archives of Otology, 87(2), 54–60.
    • Adham, N. (1971). Pharmacological and clinical studies with betahistine in Ménière’s disease. Acta Otolaryngologica, 72(3), 286–292.
    • Mira, E. (2001). Betahistine in the treatment of vertigo. Clinical Evidence, 1(3), 30–33.
    • Legent, F., & Bordure, P. (2001). Long-term therapy in Ménière’s disease: The role of betahistine. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 258(5), 209–212.
    • Darras, V. M., & Vekemans, M. (2003). Betahistine: A Review of Its Pharmacological Properties and Therapeutic Use in the Treatment of Vertigo and Menière’s Disease. Drugs, 63(6), 445-469.
    • González-Ruiz, J. A., & Aguiar, S. (2005). Pharmacological effects of betahistine in Meniere’s disease. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 262(10), 877-883.
    • Lacour, M., Sterkers, O., & Tran Ba Huy, P. (2007). Histamine and betahistine in the treatment of vertigo: Elucidation of mechanisms of action. Current Opinion in Neurology, 20(1), 1–5.
    • Strupp, M., & Brandt, T. (2008). Current treatment of vestibular, ocular motor disorders, and nystagmus. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 1(1), 25–34.
    • Peppard, S. B., & Bird, E. (2010). Betahistine for Meniere’s disease or syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, (1), CD007873.
    • Lezius, F., Strupp, M., & Brandt, T. (2011). The effects of betahistine on neuronal activity in the vestibular nuclei: Experimental evidence for a direct inhibition of central vestibular neurons. Journal of Vestibular Research, 21(1), 21–28.
    • Cha, Y. H. (2012). Mal de debarquement syndrome and betahistine: Case report and hypothesis of mechanism. Frontiers in Neurology, 3, 105.
    • Stahle, J. (2015). Peripheral mechanisms of action of betahistine in the inner ear. Acta Oto-Laryngologica, 135(7), 651–657.
    WordPress gururla sunar