I. “Enteramin”den 5-HT’ye: Serotoninin sahneye çıkışı (1930’lar–1950’ler)

1930’larda İtalyan farmakolog Vittorio Erspamer, bağırsak mukozasındaki enterokromafin hücrelerinden biyojenik bir amin izole eder ve buna “enteramin” adını verir. 1948’de Maurice Rapport, Arda Green ve Irvine Page, insan serumundan aynı molekülü saflaştırıp yapısını aydınlatır; damar düz kasını tonize eden bu maddeye “serotonin” (5-hidroksitriptamin; 5-HT) adı verilir. 1953’te Betty Twarog ve Irvine Page, serotonin’in memeli beyninde de bulunduğunu göstererek sinirbilim sahnesini bütünüyle değiştirir. Böylece, depresyon ve kaygı gibi duygudurum bozukluklarına ilişkin biyokimyasal modeller için temel taş yerleşmiş olur.

II. “Rastlantı”nın bilimle buluşması: İlk antidepresanlar ve monoamin kuramı (1950’ler–1960’lar)

1950’lerin ortasında iki klinik gözlem oyunun kurallarını değiştirir: Tüberküloz için verilen iproniazid (bir MAO inhibitörü) hastaların moralini çarpıcı biçimde düzeltir; Roland Kuhn, antipsikotik türevi imipramin’in melankolide benzersiz antidepresan etki gösterdiğini bildirir. Bu iki keşif, monoamin hipotezinin (özellikle noradrenalin ve serotonin ekseninde) filizlenmesini sağlar. 1965’te Joseph Schildkraut katekolamin kuramını sistematize eder; 1967’de Alec Coppen, serotoninin depresyondaki rolünü vurgulayarak klinik-psikofarmakoloji köprüsünü güçlendirir.

III. Geri alım fikrinin doğuşu ve seçicilik arayışı (1960’lar sonu–1970’ler)

Sinaptik aralıktaki nörotransmiterin presinaptik uç tarafından yeniden alımı kavramı, 1960’larda nörokimyanın merkezine yerleşir. Julius Axelrod’un katekolaminler üzerindeki çalışmaları, nörotransmiter düzeyini yükseltmenin bir yolunun geri alımı engellemek olduğunu ikna edici biçimde gösterir. Trisiklikler (TCA’lar) her ne kadar 5-HT geri alımını da baskılasa da, etkileri “kirli”dir: antikolinerjik, antihistaminerjik ve kardiyak iletim etkileri taşırlar. Bilim dünyası artık tek bir hedefi, serotonin taşıyıcısı (SERT/5-HTT) üzerinde yüksek seçicilikle fren yapacak molekülleri aramaktadır.

IV. “Aryloksipropilamin” hattı: Fluoksetin’in doğumu (1970’ler)

1970’lerin başında Eli Lilly’de kimyager Klaus Schmiegel ve Bryan Molloy, farmakolog David T. Wong ve Ray Fuller ile birlikte bir dizi aryloksipropilamin türevi tasarlar. 1972’de sentezlenen fluoksetin (LY110140), in vitro trombosit ve sinaptosom çalışmalarında 5-HT geri alımını seçici biçimde baskılar; NA ve DA üzerinde etki minimaldir. 1975’te patentlenir; klinik programa alınır. Strateji nettir: “etkinlik TCA düzeyinde, fakat yan etki yükü minimal” bir antidepresan.

V. “İlkler”in kırılganlığı: Zimelidin ve Indalpine (erken 1980’ler)

SSRI çağı, ironik biçimde iki erken kayıp ile açılır:

• Zimelidin (Astra), 1982’de Avrupa’da piyasaya girer; kısa sürede Guillain-Barré sendromu ile ilişkilendirilir ve 1983’te geri çekilir.
• Indalpine (Servier), 1982–85 arasında pazarlanır; hematolojik toksisite (agranülositoz) sinyalleri nedeniyle rafa kalkar.
  Bu “erken uyarılar”, seçiciliğin tek başına güvenlilik garantisi olmadığını gösterir; ama yaklaşım doğrudur ve hat inovatif çizgi üzerindedir.

VI. “Prozac anı”: Fluoksetin’in küresel sahneye çıkışı (1987–1990’lar)

1987’de fluoksetin ABD’de onay alır ve kısa sürede bir paradigma hâline gelir:

• Etkinlik: MDB’de TCA’larla kıyaslanabilir; anksiyete bozukluklarına da genişler.
• Tolere edilebilirlik: Antikolinerjik ve kardiyak yan etkiler dramatik biçimde daha düşüktür.
• Pratiklik: Günlük tek doz, uzun yarı ömür; kesilme sendromu riski görece az.
  Kültürel damar da hareketlenir: 1990’larda “Prozac kuşağı” tartışmaları, klinik psikofarmakolojiyi akademi dışı kamusal alana taşır. Bu, SSRI’ların yalnız klinik değil toplumsal bir fenomen olduğunun işaretidir.

VII. Sınıfın “yerleşmesi”: Fluvoksamin, Sertralin, Paroksetin, Sitalopram (1990’lar)

1990’larda SSRI ailesi tamamlanır ve farklı “kişilikler” belirginleşir:

• Fluvoksamin (Solvay): Avrupa ve Japonya’da erken kabul görür; ABD’de 1994’te özellikle OKB endikasyonuyla ön plana çıkar.
• Sertralin (Pfizer): 1991’den itibaren “nötr-aktif” profili, komorbiditelerle uyumlu kullanımıyla yaygınlaşır.
• Paroksetin (Beecham/Ferrosan): Güçlü CYP2D6 inhibitörüdür; kesilme sendromu ve cinsel YK görece yüksek, ama anksiyete endikasyonlarında etkilidir.
• Sitalopram (Lundbeck): 1970’lerde keşfedilmiş racemat; 1990’larda yaygınlaşır; QTc izlemiyle birlikte “temiz” etkileşim profili sunar.
• Essitalopram (S-enantiyomer; 2000’ler): SERT’e afinitesi ve klinik doz-yanıt netliğiyle sınıfta rafine bir seçenek olarak yer alır.

VIII. Hedefin mikromekaniği: SERT, reseptör adaptasyonları ve plastisite (1990’lar–2000’ler)

1990’larda SERT geninin (SLC6A4) klonlanması, hedef biyolojisini moleküler düzleme taşır. SSRI’ların akut etkisi sinaptik 5-HT’yi artırmaktır; fakat klinik etki gecikir çünkü dorsal raphe’deki 5-HT1A oto-reseptörleri başlangıçta ateşlemeyi frenler. Haftalar içinde desensitize olurlar; prefrontal-limbik devrelerde BDNF artışı, sinaptik yeniden düzenlenme ve ağ dengelemesi ortaya çıkar. 2000’lerle birlikte PET (örn. [¹¹C]-DASB) ile SERT işgali ve bölgesel dağılım nicel izlenebilir hâle gelir; farmakodinamiğin klinik korelatları görüntülenir.

IX. Endikasyon haritasının genişlemesi: OKB, anksiyete, PMDD

SSRI’ların tarihsel yükselişi, endikasyon spektrumunu da şekillendirir:

• OKB: Deneyim, yüksek doz ve uzun süre gerekliliğini ortaya koyar; fluvoksamin, sertralin ve paroksetin öncüdür.
• Anksiyete bozuklukları (YAB, panik, sosyal anksiyete): Düşük dozdan yavaş titrasyon ilkesi, “aktivasyon” yan etkisini dengeleyerek sınıfın kabulünü artırır.
• PMDD: Sürekli ya da luteal faz aralıklı dozlama yaklaşımları, 1990’ların sonundan itibaren kılavuzlara yerleşir.

X. Tartışmalar ve emniyet kilometre taşları (2000’ler)

Bilim ilerledikçe ihtiyatlılık da artar:

• Çocuk-ergenlerde intihar düşüncesi uyarısı (2004): Düzenleyici uyarılar, özellikle tedavinin erken haftalarında yakın izlemi standarda dönüştürür.
• Gebelik ve neonatal dönem: Geç trimester maruziyette yenidoğan adaptasyon güçlüğü/PPHN sinyalleri, risk-yarar tartısına sistematik yaklaşımı teşvik eder.
• Farmakogenetik: CYP2D6/2C19 varyantları ve 5-HTTLPR polimorfizmi gibi belirteçler, yanıt ve tolerabilite farklılığını açıklamada araç hâline gelir; klinik uygulamadaki yeri tedricen netleşir.
• Toplumsal söylem: Etkinlik-plasebo tartışmaları ve “aşırı reçete” eleştirileri, daha titiz endikasyon ve ölçme-değerlendirme kültürünü güçlendirir.

XI. Medikal kimyadan yapısal biyolojiye: Bağlanma cebinin görünürleşmesi (2010’lar–günümüz)

Taşıyıcı ailesinin (SLC6) arkeal/bakteriyel homologları ve ardından memeli taşıyıcılarında elde edilen kristalografi/cryo-EM verileri, SSRI’ların ortosterik bağlanma cebini, allosterik modülasyonu ve translokasyon döngüsünü atomik ölçekte betimlemeye başlar. Paroksetin/sertralin gibi moleküllerin bağlanma modları, rasyonel ilaç tasarımı için yeni ipuçları sunar; enantiyomer ayrımı (sitalopram/essitalopram) gibi klinik fenomenlerin yapısal temeli berraklaşır.

XII. Klinik pratiğin olgunlaşması: “Bir sınıf, birçok profil”

Bugün SSRI’ların tarihine geriye dönüp bakıldığında üç çizgi iç içe görülür:

1. Hedef doğrulaması: Serotonin ve geri alım biyolojisi;
2. Tasarım-geliştirme: Aryloksipropilamin omurgasıyla seçicilik;
3. Gerçek yaşam: Endikasyon genişlemesi, yan etki yönetimi ve hasta tercihi.
   Fluoksetin’in “Prozac anı” ile açtığı kapıdan, sertralin-essitalopram gibi moleküller farklı farmakokinetik/etkileşim profilleriyle geçer; klinisyen, etkinlik eşdeğerliği zeminde tolerabilite ve komorbidite değişkenleriyle kişiselleştirme yapar. Tarih, böylece yalnızca bir keşifler dizisi değil, aynı zamanda kanıt-temelli ölçülülük kültürünün yerleşmesinin hikâyesine dönüşür.

• 1948 — Rapport, M. M., Green, A. A., Page, I. H. Serotonin: IV. Isolation and characterization. J Biol Chem, 176:1243–1251.
• 1957 — Kuhn, R. Über die Behandlung depressiver Zustände mit einem Imipramin-Derivat. Schweiz Med Wochenschr, 87:1135–1140.
• 1965 — Schildkraut, J. J. The catecholamine hypothesis of affective disorders. Am J Psychiatry, 122:509–522.
• 1967 — Coppen, A. The biochemistry of affective disorders. Br J Psychiatry, 113:1237–1264.
• 1974 — Wong, D. T., Horng, J. S., Bymaster, F. P., Hauser, K. L., Molloy, B. A selective inhibitor of serotonin uptake: Lilly 110140 (fluoxetine). Life Sci, 15:471–479.
• 1983 — Wernicke, J. F. et al. Fluoxetine clinical pharmacology and efficacy. J Clin Psychiatry, 44:5–10.
• 1994 — Ramamoorthy, S. et al. Antidepressant- and cocaine-sensitive human serotonin transporter: molecular cloning. Proc Natl Acad Sci USA, 91:8934–8938.
• 2003 — Caspi, A. et al. Influence of life stress on depression: moderation by 5-HTTLPR. Science, 301:386–389.
• 2008 — Stahl, S. M. Stahl’s Essential Psychopharmacology (3. baskı). Cambridge University Press.
• 2018 — Cipriani, A. et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressants. Lancet, 391:1357–1366.
• 2021 — Nestler, E. J., Hyman, S. E., Malenka, R. C. Molecular Neuropharmacology (3. baskı). McGraw-Hill.
• 1996 — Baldessarini, R. J. Chemotherapy in Psychiatry. Harvard University Press.
• 2000 — Schatzberg, A. F., Nemeroff, C. B. Textbook of Psychopharmacology. APA.
• 2008 — Ferguson, J. M. SSRI Antidepressant Medications: Adverse Effects and Tolerability. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 10(Suppl 6):22–27.
• 2010 — Baldwin, D. S. et al. Evidence-based pharmacological treatment of GAD. Int J Neuropsychopharmacol, 13(5):667–693.
• 2013 — Cipriani, A. et al. Comparative efficacy and acceptability of antidepressants. Lancet, 382: 951–962.
• 2014 — Baldwin, D. S., Stein, D. J. Treatment of anxiety disorders. Dialogues Clin Neurosci, 16(3):281–298.
• 2017 — National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in adults: recognition and management (güncellemelerle).
• 2018 — Cipriani, A. et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressants. Lancet, 391:1357–1366.
• 2021 — Stahl, S. M. Stahl’s Essential Psychopharmacology (5. baskı). Cambridge University Press.
• 2023 — American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder (güncel sürüm).