Tıp terimleri sözlüğü
Sinonim: Imiquimod.
Ticari ad: Aldara®
Sinonim: Opioid receptors, Opioidrezeptoren.
Engelleyici G-proteini kenetli reseptörlerinin oluşturduğu bir reseptör grubudur. Bu gruba opioidler bağlanır.
| Reseptör | Alt tipleri | Bölgesi | İşlevi |
|---|---|---|---|
| delta (δ) DOR OP1 ( |
δ1, δ2 |
|
|
| kappa (κ) KOR OP2 (I) |
κ1, κ2, κ3 |
|
|
| mu (μ) MOR OP3 |
μ1, μ2, μ3 |
|
μ1:
μ2:
μ3:
|
| Nosiseptin reseptör NOR OP4 |
ORL1 |
|
|
| zeta (ζ) ZOR |
|
|
Çalışma prensibi
Opiad ajanlarının reseptöre bağlanması ile birlikte G-proteini kenetleyici reseptörü olarak cAMP derişimini azaltır. Böylelikle presinaptik bölgede Kalsiyumun içeriye daha az girmesini sağlar. Hücre zarının depolarize olabilmesi için önemli bir iyon olan Kalsiyumun derişimin azalması ile sinapsta bulunan aracı moleküllerin derişimi azalır. Opiad ajanları aynı zamanda postsinaptik olarak potasyum kanallarına bağlanarak, hücre zarını hiperpolarize ederler. Bundan dolayı postsinaptik uyarımı daha zorlaştırırlar. Bu iki mekanizma sayesinde opiadlar ağrı kesici özelliği kazanmış olur.
Sinonim: Amitriptyline, Amitriptylin.
Ticari ad: Elavil®.
Farmakodinamik
Güçlü olarak serotonin transporter (SERT) ve orta derecede norepinephrine transporter (NET) ile etkileşime geçer. Dopamine transporter (DAT) ile zayıf bir etkileşimi vardır. Nortriptilin’e zamanla dönüşür, bu molekül ise norepinephrine reuptake inhibitor ile daha özel ve güçlü bir etkileşime geçer.
Sinonim: Doxycyclin.
Ticari isimleri: Vibramycin®, Monodox®, Tetradox®, Doryx® ve Atridox®
Alprostadil, bir enjeksiyon hazırlığı, üretral çubuk ve infüzyon konsantresi (Caverject®, Viridal ®, Muse®, Prostin® VR) olarak mevcuttur. 1983’ten beri onaylanmıştır. Bazı ülkelerde, bir alprostadil krem de onaylanmıştır.
Alprostadil (C20H34O5, Mr = 354,5 g / mol), suda hemen hemen çözünmeyen, beyaz ila hafif sarımsı, kristal bir tozdur.
Ticari isim: Betablok, Mecorlong, Saneloc.
Metoprolol, uzun süreli salınımlı tabletler şeklinde ve enjeksiyon için bir çözelti olarak mevcuttur (Beloc ZOK®, Lopresor®, jenerikler). 1975’ten beri İsviçre’de onaylanmıştır.
Metoprolol (C15H25NO3, Mr = 267.36 g / mol) bir rasemattır. Tıbbi ürünlerde metoprolol süksinat veya metoprolol tartrat tuzları şeklinde bulunur. Suda kolayca çözünebilen beyaz kristal bir tozdur.
İçinde Lidokain hidroklorür olan jeldir.
İndikasyon:
Bileşen ve Farmasötik Form
İlgili venotonik-venoprotektör formülasyon, %90 diosmin ve %10 oranında diğer flavonoidlerden (primarily hesperidin, diosmetin ve luteolin türevleri) oluşan film kaplı tabletler şeklinde sunulur. Diosmin, yapısal olarak bir flavonoid glikozid olan diosmetinin metaboliti olup, oral yoldan alındığında yüksek biyoyararlanıma sahiptir. Diğer flavonoidler ise sinerjistik şekilde vasküler yatağın dayanıklılığını ve kapiller geçirgenliğini düzenlemeye katkıda bulunur.
Farmakodinamik Etkiler
Farmakokinetik Özellikler
Endikasyonlar
Uygulama ve Dozaj
Kontrendikasyonlar ve Dikkat Edilmesi Gereken Hususlar
Yan Etkiler
Etkileşimler
Mevcut klinik veriler, diosmin ve flavonoid kombinasyonunun CYP450 enzim sistemiyle belirgin bir etkileşime girmediğini; dolayısıyla eşzamanlı antikoagülan, antihipertansif veya hipoglisemik ilaçlarla güvenle kombine edilebildiğini göstermektedir.
Klinik Çalışma Bulguları ve Güvenlik
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda, diosmin-flavonoid formülasyonunun KVY semptomlarını anlamlı düzeyde azalttığı ve yaşam kalitesini iyileştirdiği gösterilmiştir. Hemoroid ataklarında da ağrı ve kanama sıklığının belirgin biçimde düştüğü, ilacın iyi tolere edildiği raporlanmıştır.
1925 – Diosmin’in İlk Keşfi
1920’lerin Avrupa’sında, bitki kimyası alanındaki araştırmacılar, halk arasında “havlıcan” olarak bilinen Scrophularia nodosa türünün köklerinde yenilikçi bir flavonoid arayışındaydılar. Uzun süreli etanolik ve sulu ekstraksiyon denemeleri, tekrar tekrar yapılan kromatografik saflaştırma turları ve erken dönem spektroskopik analizler sonunda, söz konusu ekstrelerden saf bir flavone glikozid elde edildi. Bu yeni bileşiğe, yapısal olarak diosmetin aglikonunu taşıyan ve glucosyl‑rutinoside bağlarıyla zenginleştirilmiş bir molekül olduğu için “diosmin” adı verildi. İlk tanımlama raporları, molekülün merkezi flavon halkasında çift bağların yerini ve şeker moietyalarının dağılımını ayrıntılı şekilde belgeledi.
1969 – Klinik Denemelere Geçiş
Diosmin’in moleküler karakterizasyonu tamamlandıktan dört buçuk on yıl sonra, Fransız farmakoloji laboratuvarlarında sürdürülen pilot çalışmalar, bileşiğin venöz tonusu iyileştirme potansiyelini ortaya koydu. 1969’de başlatılan ilk faz I ve faz II çalışmalarında, sağlıklı gönüllüler ve hafif kronik venöz yetersizlik tanılı hastalarda günlük tek doz oral diosmin uygulamaları, iyi tolere edilebilirlik, kayda değer doku penetrasyonu ve başlangıç düzeyinde semptom düzelmesi gösterdi. Bu başarı, diosmin’i geniş kapsamlı venotonik araştırmaların odağı haline getirdi.
1970–1980’ler – Formülasyon ve Mikronizasyon
1970’lerin ortasında, diosminin düşük suda çözünürlüğü ve nispeten sınırlı biyoyararlanım profili, formülasyon kimyagerlerini yeni çözümler aramaya sevk etti. 1978’de geliştirilen mikronize partikül boyutlandırma teknikleri sayesinde, diosmin partikülleri nanometre ölçeklerine indirgenerek yüzey alanı dramatik biçimde artırıldı. Aynı dönemde, diosmin’in sinerjistik etki gösterebileceği diğer flavonoidlerle—özellikle hesperidin, diosmetin ve luteolin türevleriyle—kombinasyon çalışmaları başladı. 1983’te finalize edilen %90 diosmin ve %10 kompleks flavonoid formülasyonu, “Micronized Purified Flavonoid Fraction” (MPFF) adıyla patentlendi ve bir sonraki on yılın standardı haline geldi.
1985–1990’lar – Piyasalaşma ve Klinik Onay Süreçleri
1985’te Fransa’da Detralex®, 1986’da Belçika’da Daflon® adıyla ruhsat alan MPFF, kısa sürede Avrupa’nın pek çok ülkesinde kronik venöz yetersizlik ve hemoroid tedavisinde reçeteli ve reçetesiz bir venoprotektör olarak kullanılmaya başlandı. 1990’ların başında, placebo kontrollü, çift kör, randomize klinik çalışmalar; MPFF’nin bacak ödemini, ağrı ve geceleri ortaya çıkan krampları anlamlı ölçüde azalttığını, yaşam kalitesini artırdığını gösterdi. Bu çalışmalar, diosmin/flavonoid kombinasyonunun modern flebolojik rehberlerde yer almasını sağladı.
2000 ve Sonrası – Güncel Gelişmeler
21. yüzyıla girerken, diosmin ve diğer flavonoidlerin moleküler etki mekanizmaları üzerine yapılan gen ekspresyon analizleri, antiinflamatuvar ve antioksidan etkinliklerini daha derinlemesine ortaya koydu. Yeni metabolomik teknikler, diosminin karaciğer-safra döngüsündeki dönüşüm yollarını ayrıntılı biçimde haritalandırdı. Günümüzde, MPFF formülasyonları hem venöz hem de lenfatik mikro-dolaşımı destekleyen benzer etki profilleriyle, dünya çapında milyonlarca hasta tarafından güvenle kullanılmaktadır.
Bisoprolol, öncelikle kardiyovasküler tedavide kullanılan kardiyoselektif bir β1-adrenerjik reseptör blokeridir.
Bisoprolol, etkinliği ve günde bir kez uygulanması nedeniyle kardiyovasküler rahatsızlıkların yönetiminde temel bir taş olmaya devam etmektedir. Ancak kullanımı, faydalar ve riskler arasında denge kurmak için kontrendikasyonların, eşlik eden hastalıkların (örneğin astım, böbrek yetmezliği) ve olası ilaç etkileşimlerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.
Bisoprolol, atenolol, metoprolol ve nebivolol gibi diğer β1 seçici blokerlere kıyasla farklı farmakolojik ve klinik profillere sahip, oldukça seçici bir β1-adrenerjik reseptör antagonistidir. Kardiyoseçiciliği, kan basıncını ve kalp hızını düşürmedeki etkinliği ve kalp yetmezliği yönetimindeki faydaları onu farklı kılar, ancak alternatifler arasında doz esnekliği ve ek etki mekanizmalarında uzlaşmalar vardır.
Bisoprolol, özellikle standart dozlarda (≤20 mg/gün) atenolol ve metoprololden daha yüksek β1 seçiciliği gösterir. Ancak nebivolol, bisoprololden yaklaşık üç kat daha fazla β1 seçicidir. Daha yüksek dozlarda, bisoprolol seçiciliğini kaybedebilir ve β2 reseptörlerini etkileyerek bronkospazm veya hipoglisemi riskini artırabilir.
| Özellik | Bisoprolol | Atenolol | Metoprolol | Nebivolol |
|---|---|---|---|---|
| β1 Seçiciliği | Yüksek (atenolol’den üstün) | Orta | Orta | En yüksek (3x bisoprolol) |
| Ek Mekanizmalar | Antioksidan aktivite | Yok | Yok | NO aracılı vazodilatasyon |
Hipertansiyon, anjin ve kalp yetmezliği gibi kardiyovasküler rahatsızlıklar için kullanılan seçici bir beta-1 reseptör blokeri olan bisoprolol, kökenlerini 1970’lerin başına dayandırmaktadır. Araştırmalar, ilacın 1976’da patentlendiği İsviçreli bir ilaç şirketi olan Sandoz tarafından geliştirildiğini göstermektedir. Sandoz tarafından başvurulan bu patent, Bisoprolol’ün geliştirilmesinin resmi başlangıcını işaret etmekte olup, şirketin farmasötik inovasyondaki tarihsel katılımıyla uyumludur. Erişilen kaynaklarda mucitler hakkında belirli ayrıntılar kamuya açık olmasa da, Sandoz ile ilişki, üretici olarak oynadıkları rol ve çeşitli pazarlarda Sandoz Bisoprolol gibi markalı ürünlerin varlığıyla desteklenmektedir.
Bisoprolol’ün geliştirilmesi, 1960’larda ve 1970’lerde kardiyovasküler hastalıkları tedavi etmek için öne çıkan beta-bloker ilerlemelerinin daha geniş bağlamına uymaktadır. Sandoz’un katılımı, Sandoz’u sponsor veya üretici olarak listeleyen Kanada ve Avustralya’dan gelenler gibi ürün listeleri ve düzenleyici belgelerle daha da doğrulanmaktadır.
1976’da dosyalanan Bisoprolol patenti kritik bir dönüm noktasıdır. İncelenen kaynaklarda tam patent ayrıntılarına (örneğin, patent numarası ve mucitler) tam olarak erişilemese de, zamanlama Sandoz’un faaliyetleriyle uyumludur ve Bisoprolol’ün imalatıyla ilgili sonraki patentler (örneğin, sentez için sonraki süreçler) genellikle Sandoz’a veya haleflerine atıfta bulunur. Bu, Sandoz’un muhtemelen orijinal patent sahibi olduğunu ve geliştirici olarak rollerini güçlendirdiğini göstermektedir.
Bisoprolol 1986’da Avrupa’da tıbbi kullanım için onaylandı. Avrupa İlaç Ajansı’nın (EMA) 1995’te kurulduğu göz önüne alındığında, 1986’daki onay, merkezi olmayan prosedürler altında Almanya, Fransa veya İngiltere gibi bireysel Avrupa ülkelerindeki ulusal düzenleyici otoriteler aracılığıyla yönetilmiş olurdu. İlk onay için belirli EMA belgelerini bulma çabaları kesin sonuç vermedi, çünkü erişilen EMA raporları (örneğin, periyodik güvenlik güncellemeleri) ilk yetkilendirme tarihlerinden ziyade onay sonrası izlemeye odaklanıyordu. Ancak, 1986 onay tarihi birden fazla kaynakta tutarlıdır ve bu da bunun ulusal süreçlerle elde edilen önemli bir dönüm noktası olduğunu düşündürmektedir.
Örneğin, EMA’dan gelenler gibi Bisoprolol içeren ulusal olarak yetkilendirilmiş tıbbi ürünlerin listeleri, çeşitli üye devletlerde onayları gösterirken, Yunanistan’daki bazı belirli ürün onayları daha sonra tarihlidir (örneğin, CONCOR® 10 mg için 2008), ancak bunlar muhtemelen ilk ilaç onayından ziyade belirli formülasyonlarla ilgilidir.
Amerika Birleşik Devletleri’nde Bisoprolol, FDA’nın Zebeta (Bisoprolol Fumarat) için ilaç onay paketinde belgelendiği gibi 31 Temmuz 1992’de tıbbi kullanım için onaylandı (Drugs.com: Bisoprolol Onay Geçmişi). Bu onay, hipertansiyon ve ilgili rahatsızlıkların tedavisinde kullanılabilirliğini doğrulayan düzenleyici kayıtlarla iyi bir şekilde desteklenmektedir. ABD’deki onay süreci, 1990’ların başında yeni ilaç tanıtımları için standart uygulamalarla uyumlu olarak klinik denemeler ve FDA değerlendirmesi içermiş olacaktır.
Sandoz’un üretici olarak rolü birden fazla kaynaktan açıkça anlaşılmaktadır. Sandoz Bisoprolol tablet 5mg gibi ürün listeleri | Brunet (Brunet: Sandoz Bisoprolol) Kanada’da ve Avustralya’daki düzenleyici girişler (örneğin, TGA: BISOPROLOL SANDOZ) Sandoz Pty Ltd’yi sponsor olarak listeler. Benzer şekilde, MedBroadcast.com ve healthdirect.gov.au, Sandoz Bisoprolol hakkında kullanımlarını ve bulunabilirliğini ayrıntılı olarak açıklayan bilgiler sağlar ve Sandoz’un üretim rolünü daha da destekler.
Kanada ve Avustralya’daki düzenleyici listelemeler, örneğin Health Canada ve Therapeutic Goods Administration’dan (TGA) gelenler, Sandoz’un tarihsel katılımını güçlendirir. Örneğin, Kanada’daki Sandoz Bisoprolol tabletleri için bir düzenleyici karar özeti, Sandoz tarafından devam eden üretimi gösteren yeni güçlü yönlerden ve üretim değişikliklerinden bahseder. Bu tutarlı ilişki, Sandoz’un sadece Bisoprolol’ü geliştirmekle kalmayıp, aynı zamanda muhtemelen kuruluşundan bu yana Bisoprolol üretiminde önemli bir rol oynadığını da göstermektedir.
Bisoprolol’ün geliştirmeden onaya yolculuğu, 20. yüzyılın sonlarında ilaç endüstrisinin düzenleyici ortamını, özellikle de EMA’nın kurulmasıyla ulusal onaylardan merkezi Avrupa onaylarına geçişi vurgular. İlacın Dünya Sağlık Örgütü’nün Temel İlaçlar Listesi’ne dahil edilmesi ve jenerik bir ilaç olarak bulunması, küresel önemini vurgular ve 2022’de ABD’de 1 milyondan fazla reçete ile en sık reçete edilen 249. ilaç olarak sıralanmıştır.