Yanlış katlanmış proteinler veya hasarlı hücre organelleri gibi hücrenin kendi sitosolik materyalinin parçalandığı hücre içi bir süreçtir.
Mekanizma
Otofajide, hücresel materyal otofagozom adı verilen özel bir organel içine alınır. Bu, lizozomlarla birleşerek otofagolizozomlar olarak bilinen şeyi oluşturur. Otofagozomlardan gelen siyotosolik materyal, lizozomlardaki enzimler tarafından parçalanır.
Otofagozomlar, sözde fagofordan de novo oluşturulur. Bu zar koleksiyonu, çeşitli sözde ATG proteinlerinin görevlendirildiği bir platform görevi görür. Bunlar, otofagozomun oluşumuna, genişlemesine ve kapanmasına yol açan belirli bir sırayla hareket ederler. Bu ATG proteinlerinin yaklaşık 20’si şu anda memeli hücrelerinde bilinmektedir, ancak ilgili işlevler henüz kesin olarak açıklığa kavuşturulmamıştır. Ayrıca fagofor zarlarının nereden geldiği de belirsizdir. Şu anda kaynağın endoplazmik retikulum olduğuna inanılmaktadır.
Regülasyon
Otofaji, her ökaryotik hücrede meydana gelir, ancak normal koşullar altında küçük bir ölçüde. Besin eksikliği varsa, otofaji uyarılır ve daha yoğun bir şekilde ilerler. Burada amino asit eksikliği özellikle önemlidir. Otofaji, TOR kompleksi tarafından düzenlenir. Bu serin / treonin protein kinaz, belirli ATG proteinleri dahil çok çeşitli proteinleri fosforile eder. Yeterli amino asit mevcutsa, TOR kompleksinin aktivitesi, otofagozom oluşumunu baskılar. Bir amino asit eksikliğine ek olarak, hipoksi veya TOR kompleksi yoluyla belirli büyüme faktörlerinin aktivitesi gibi diğer sinyaller otofajiyi kontrol eder.
İşlevi
Otofaji, hücresel kalite kontrolün temel bir parçasıdır ve bir hücrenin işlevselliğini sürdürmek için gereklidir. Yanlış katlanmış proteinlerin veya hasarlı organellerin parçalanması, hücre süreçleri üzerindeki olumsuz etkileri önler ve amino asitler, yağ asitleri veya karbonhidratlar gibi molekülleri anabolizma için hücrenin kullanımına sunar. Yüksek sentez oranına sahip hücreler, örneğin hepatositler gibi çok fazla otofaji yapmak zorundadır.
Otofaji, programlanmış hücre ölümü olan apoptozu etkiler. Mitokondriyal solunum zincirinde bulunan bir protein olan Sitokrom c, apoptozu indükleyen bir faktördür. Protein daha sonra mitokondri hasar gördüğünde sitozole girer. Sitokrom c’nin salınması, otofaji yoluyla zamanında bozunma yoluyla önlenebilir. Organelin hedeflenen parçalanmasına mitofaji de denir.
Otofaji ve apoptoz, farklı şekillerde etkileşime girer. Birlikte, hücreler içinde ve tüm dokularda kalite kontrol sağlarlar.
Ayrıca otofaji, tüm canlıların bağışıklık sisteminde önemli bir rol oynar. Hücreye nüfuz eden patojenler veya yabancı proteinler, hücreler tarafından parçalanabilir ve böylece zararsız hale getirilebilir. Bu nedenle, otofaji, bağışıklık tepkisinde çok önemlidir.
Bazı yaşam formları, bazı metamorfik süreçler için otofajiyi kullanır, örneğin böcekler: Larvadan imago’ya dönüşüm sırasında, doku pupa sırasında önce otofajidir ve sonra yeniden düzenlenir.
Antik Yunancada χηλή(khēlḗ, “toynak”) ve –oid → 19. yüzyılda Fransızcada chéloïde→ cheloid, Yaralanma bölgesinde yara dokusunun sert bir şekilde büyümesidir.
Keloid, yaralanmalardan ve ameliyatlardan sonra hatta kendiliğinden ortaya çıkabilen aşırı fibroblast büyümesinin neden olduğu iyi huylu bir tümördür. Basitçe söylemek gerekirse, genetik bir yatkınlığa dayanan rahatsız edici bir iyileşme sürecidir.
Keloid ve hipertrofik skar arasında, skar bölgesiyle sınırlı bir ayrım yapılır.
Etiyoloji
Keloid oluşumunun nedenleri henüz tam olarak araştırılmamıştır. Fibroblastların aktivitesi, diğer şeylerin yanı sıra, sitokinler ve inflamatuar hücrelerden ve epidermal keratinositlerden gelen büyüme faktörlerinden etkilenir. Bu faktörlerin rahatsız edici bir etkileşimi, açıkça dermal kollajenin sentezi ve parçalanması arasındaki dengeyi değiştirir.
Klinik
Keloid, cilt seviyesinin üzerinde yükselen şişkin şekilli bir doku büyümesi olarak görünür. Renk soluk pembeden koyu kırmızıya kadar değişebilir, kıvam sert elastik ila sert arasındadır.
Tercih edilen yerler göğüs, sırt ve omuz bölgesidir. Normalde estetik bozukluk dışında herhangi bir şikayet olmaz; bazen kaşıntı, hassasiyet ve disestezi oluşabilir.
Tedavi
Keloidlerin tedavisi zordur, bu nedenle tatmin edici bir sonuç elde etmek için birçok terapötik yaklaşım sıklıkla ‘denenir’. Köklü klinik sonuçlar yalnızca birkaç prosedür için mevcuttur. Acı çekme seviyesi ve dolayısıyla hastanın tedaviye hazır olma durumu estetik bozukluğun derecesine bağlıdır. Aşağıda listelenen yöntemler genellikle birleştirilir.
Cerrahi tedavi
Bir keloidin primer yara kapanması ile eksizyonu, skar bölgesinde yenilenmiş keloid oluşumu söz konusu olduğundan, eski bir yöntemdir. Bu nedenle operasyon, nüksetmeyi önlemek için takip tedavisi ile (örn. Kortikosteroid veya interferon enjeksiyonu) birleştirilir. Diğer yöntemler, keratinositlerden hücre nakli veya bölünmüş deri kullanımıdır.
Kortikosteroidlerin lokal, intralezyonel damlatılması (örn. Triamsinolon asetonid), keloidlerin tedavisinde en yaygın yöntemdir.
Etki, fibroblastlarda kollajen üretimindeki azalmaya dayanmaktadır.
Biraz daha az etkili bir alternatif, kortikosteroid kremler, merhemler veya plasterlerle harici tedavidir.
Kortikosteroidlere ek olarak, bazen 5-florourasil veya bleomisin gibi sitostatikler de kullanılır.
Lazer tedavisi
Lazer tedavisinde keloid, aktiviteye göre 2 alt gruba ayrılır ve buna göre tedavi edilir:
Olgunlaşmamış keloid; Kızarıklık olduğu sürece, sadece uzun atımlı kızılötesi lazerlerle (755-1064 nm) vazokonstriktif tedavi düşünülebilir.
Olgun keloid; Koşullar stabil ve kızarıklık içermeyen en az 2 ay ise CO2 lazer ile cilt yenileme yapılabilir. Bu sadece çıkıntıları ortadan kaldırmakla kalmaz, aynı zamanda keloidin tabanını da küçültür. Lazer tedavisinden sonra, glukokortikoidler intralezyonal olarak da uygulanabilir.
Lokal soğuk uygulaması, etkisi keloiddeki mikrosirkülasyonu değiştirmeye dayanan karmaşık ve uzun süren bir prosedürdür. Birkaç seansta lezyon temas veya püskürtme yöntemi kullanılarak dondurulur ve kademeli olarak azaltılır. Bir dezavantaj, soğuk uygulamadan sonra iyileşme süresinin uzun olması ve cildin istenmeyen depigmentasyonudur.
Diğer bir tedavi seçeneği kompresyon tedavisidir. Keloid üzerindeki lokal basınç, uzun bir tedavi süresinden sonra yaranın düzleşmesine neden olur.
Basınç tedavisi genellikle özel noktalarda plastik maskeler veya çıtçıtlarla desteklenen kompresyon bandajları ile yapılır.
Terapötik etki oldukça yavaş ortaya çıkar ve tedavi süresi 6-24 ay olabileceğinden hasta uyumu önemlidir.
Yöntem aynı zamanda ameliyatlardan sonra keloidleri önlemek için uygun bir şekilde kullanılır.
Basınç tedavisinin bir çeşidi, yara dokusunu silikon tabakalar veya silikon jel ile kaplamaktır. Tıkanma ve hidrasyon etkilerinin etki mekanizmaları olduğu varsayılır. Etkinlikleri tartışılmaktadır.
Diğer tedavi seçenekleri başarısız olursa, iyonlaştırıcı radyasyon da kullanılabilir. Bu terapi seçeneği için zaman penceresi keloid oluşumundan sonraki ilk 6 aydır, çünkü radyasyon duyarlılığı keskin bir şekilde azalır.
Miller-Dieker Sendromu (MDS) da dahil olmak üzere Lissensefali, normal girus eksikliği (agiri) veya daha az sayıda, daha geniş girus (pakigiri) nedeniyle düz bir beyin yüzeyi ile karakterize nadir bir doğuştan beyin bozukluğudur. Erken fetal gelişim sırasında (gebeliğin 2. ve 4. ayları arasında) nöronal göçün başarısız olmasından kaynaklanır. Bu bozukluk önemli beyin malformasyonlarına ve ciddi nörolojik bozukluklara yol açar.
Neden
MDS çoğunlukla kromozom 17 (17p13.3) üzerindeki *PAFAH1B1* (eski adıyla LIS1) geni gibi uygun nöronal göç için kritik genlerin silinmesini içeren bir mikrodelesyondan kaynaklanır. Diğer vakalar kortikal gelişimden sorumlu genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Viral enfeksiyonlar, toksik maruziyetler ve genetik mutasyonlar gibi faktörler de MDS’nin başlamasına katkıda bulunur.
Klinik Özellikler:
Nörolojik ve Beyin Malformasyonları**:
Lissensefali (pürüzsüz beyin yüzeyi)
Agiri (girus yokluğu) ve pakigiri (anormal derecede geniş girus)
Kalınlaşmış serebral korteks
Diğer Belirtiler**:
Ciddi zihinsel ve bilişsel bozukluk
Psikomotor gerilik
Epilepsi ve spastik nöbetler
Ciddi konuşma bozuklukları
Görsel ve işitsel bozukluklar
Dispne (nefes darlığı) ve tekrarlayan pnömoni dahil solunum sorunları
Beslenme ve yutma güçlükleri
Kas sertliği ve spastisite
Kalp, böbrek ve diğer iç organ malformasyonları da yaygındır.
Teşhis
Klinik Değerlendirme**: Tanı tipik olarak mikrosefali, hipotoni (kas tonusunun azalması) ve yüz dismorfizmi (ayırt edici yüz özellikleri) gibi görünür fiziksel semptomlara dayanarak konur.
Görüntüleme**: Beyin malformasyonlarını ve yapısal anomalileri, özellikle de girus yokluğunu tanımlamak için MR ve BT taramaları kullanılır.
Genetik Test: Kromozomal mikroarray ve hedefe yönelik genetik testler (örneğin LIS1 ve YWHAE için) 17p13.3 kromozomundaki delesyonları veya mutasyonları doğrular.
Tedavi ve Prognoz
Tedavi Yok**: MDS yapısal bir beyin malformasyonu olduğundan, altta yatan durumun tedavisi yoktur. Tedavi, semptomları yönetmeye ve yaşam kalitesini artırmaya odaklanır.
Semptom Yönetimi**:
Nöbetleri kontrol etmek için antiepileptik ilaçlar
Tekrarlayan pnömoni için solunum desteği ve tedaviler
Motor fonksiyon bozukluğu ve spastisiteyi ele almak için fiziksel ve mesleki terapiler
Ciddi yutma güçlüğü olanlar için beslenme tüpleri de dahil olmak üzere beslenme desteği
Prognoz**: Prognoz genellikle kötüdür. Etkilenen çocukların çoğu, şiddetli solunum yolu enfeksiyonları ve nörolojik işlev bozukluğu gibi komplikasyonlar nedeniyle genellikle ilk birkaç ay ila yıl içinde erken ölüm yaşar.
Yaygın Olmayan Özel Formları
Borth Sendromu:
Bu lissensefali varyantı Miller-Dieker sendromu ile aynı özellikleri paylaşır ancak benzersiz bir genetik mutasyon veya yapısal beyin modeli sunar. Borth Sendromuna özgü ayrıntılar azdır ancak semptomların şiddetinin değiştiğini göstermektedir.
Norman-Roberts Sendromu:
MDS’ye benzer şekilde, Norman-Roberts sendromu nöronal göçü etkileyen mutasyonlardan kaynaklanır, ancak farklı yüz anormallikleri (geniş burun köprüsü ve anteverted burun delikleri gibi), şiddetli lissensefali ve zihinsel engellilik ile kendini gösterir. Bu sendrom da sıklıkla 17. kromozomda benzer bir mikrodelesyon içerir.
Fukuyama Sendromu:
Bu sendrom öncelikle konjenital musküler distrofi ile karakterizedir ve lissensefali ile bağlantılıdır. MDS’den farklı olarak, ciddi gelişimsel gecikmeler ve benzer bilişsel eksikliklerle birlikte daha belirgin kas dejenerasyonu da içerir.
Keşif
Miller-Dieker Sendromu (MDS)** ve altında yatan neden olan lissensefalinin tarihi ve anlaşılması, klinik genetik, nörobilim ve gelişimsel biyolojideki önemli dönüm noktalarıyla gelişmiştir.
Erken Gözlemler ve İlk Tanımlamalar (1960’lar-1970’ler)
1963 – James Q. Miller’ın İlk Tanımı:
Dr. James Q. Miller ilk olarak otopsi çalışmalarında görülen pürüzsüz beyin yüzeyinin (lissensefali) yanı sıra ciddi zihinsel engeller, epilepsi ve ayırt edici yüz özellikleriyle karakterize nadir bir durumu olan bir grup hastayı tanımladı.
Miller, beynin yapısal anormalliklerine odaklanmış ve bu anormallikleri ciddi nörolojik eksikliklerle ilişkilendirmiştir.
1969 – H. Dieker’in Katkısı:
Dr. H. Dieker, iç organların anormal gelişimi de dahil olmak üzere beynin ötesinde çoklu malformasyonlarla ilişkisi nedeniyle bozukluğun bir sendrom olarak sınıflandırılması gerektiğini vurgulayarak Miller’ın gözlemlerini genişletti.
Dieker, durumu benzersiz bir sendrom olarak tanımlamış ve lissensefali (düz beyin) ile yüz dismorfizmleri ve diğer gelişimsel malformasyonların kombinasyonunu vurgulamış, böylece “Miller-Dieker Sendromu” (MDS) terimi ortaya çıkmıştır.
1970’ler – Otozomal Resesif Kalıtım Hipotezi:
İlk genetikçiler, etkilenen ailelerin klinik gözlemlerine dayanarak Miller-Dieker Sendromunun otosomal resesif kalıtım modeli izlediğini varsaymışlardır. Ancak, henüz spesifik bir gen veya kromozomal bölge tanımlanmamıştı.
Genetik Anlayıştaki Gelişmeler (1980’ler-1990’lar)
1980’ler – Lissensefali Üzerine Artan Odaklanma:
Gelişmiş nörogörüntüleme teknikleri (MRI ve CT gibi) daha yaygın olarak kullanılabilir hale geldikçe, klinisyenler yaşayan hastalarda karakteristik beyin malformasyonlarını görselleştirebildiler. Bu, özellikle Miller-Dieker Sendromunda görülen yüz ve organ özelliklerine sahip hastalarda lissensefalinin daha iyi sınıflandırılmasına ve teşhis edilmesine yol açtı.
Araştırmacılar lissensefaliyi beyin gelişimi sırasında nöronal göçün başarısız olmasıyla ilişkilendirerek daha ileri genetik analizler için zemin hazırladılar.
Çok önemli bir keşifte, araştırmacılar MDS’li birkaç hastada 17p13.3** kromozomu üzerinde bir mikrodelesyon tespit ettiler. Bu, hastalıktan sorumlu genetik lokusu kesin olarak belirlediği için çığır açan bir andı.
Kromozomal çalışmalar, bu mikrodelesyonun şu anda LIS1 (veya PAFAH1B1) olarak bilinen ve beyin gelişimi sırasında nöronal göçün düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynayan bir geni kapsadığını ortaya koydu.
1993 – LIS1 ve Lissensefali Arasındaki Bağlantı:
Daha ileri çalışmalar, LIS1 genindeki mutasyonlar veya delesyonlar ile lissensefalide, özellikle de MDS hastalarında görülen kortikal malformasyonlar arasında doğrudan bir bağlantı kurmuştur.
Araştırmacılar, LIS1 proteininin uygun nöronal göç için, özellikle de serebral korteksi oluşturmak için göç ederken nöronlardaki hücre iskeleti dinamiklerini düzenlemede gerekli olduğunu belirlediler.
Modern Gelişmeler (2000’ler-Günümüz)
2000’ler – Nöronal Göç Bozukluklarını Anlamak:
Devam eden araştırmalar, MDS ve izole lissensefali sekansı (ILS) gibi diğer ilgili durumlar da dahil olmak üzere nöronal migrasyon bozukluklarının (NMD’ler) anlaşılmasını genişletti. LIS1 geni** nöronal hareketin kilit düzenleyicilerinden biri olarak ortaya çıktı ve eksikliği beyin malformasyonlarının ciddiyetiyle ilişkilendirildi.
Bu dönemde, araştırmacılar kromozom 17p13.3 üzerinde YWHAE gibi silindiğinde veya mutasyona uğradığında Miller-Dieker Sendromunun şiddetini artırabilen veya değiştirebilen ve farklı fenotipik ifadelere yol açan diğer genleri tanımladılar.
2010’lar – Teşhis ve Tedavide Gelişmeler:
Yüksek çözünürlüklü genetik testlerin** (örn. kromozomal mikroarray ve yeni nesil dizileme) kullanılabilirliği ile klinisyenler LIS1 ve diğer ilgili genlerdeki daha küçük delesyonları veya nokta mutasyonlarını daha doğru bir şekilde tanımlayabilmiş ve bu da MDS tanısının iyileştirilmesine yol açmıştır.
Hedefe yönelik tedaviler geliştirme çabaları epilepsi, beslenme güçlükleri ve solunum sorunları gibi semptomları yönetmeye odaklanmıştır. MDS için bir tedavi bulunamamış olsa da, erken müdahale ve destekleyici bakım bazı hastaların yaşam kalitesini iyileştirmiştir.
2020’ler – Genetik ve Terapötik Araştırmaların Genişletilmesi:
Devam eden araştırmalar, nöronal hücrelerdeki LIS1 fonksiyon eksikliğini telafi etmeyi amaçlayan gen terapilerini ve diğer moleküler stratejileri keşfetmeye devam etmektedir. Bilim insanları ayrıca Miller-Dieker Sendromu ve ilgili bozuklukların şiddetini etkilemek için genetik yatkınlıkla etkileşime girebilecek çevresel faktörlerin (örn. enfeksiyonlar, toksinler) rolünü araştırmaktadır.
Genişletilmiş Genetik Bilgiler
Araştırmalar, MDS’ye yol açan kromozomal delesyonların veya mutasyonların genellikle LIS1 ve uygun nöronal konumlandırma için gerekli diğer düzenleyici genler dahil olmak üzere birden fazla geni kapsadığını göstermiştir. Ayrıca, daha kapsamlı delesyonlara sahip bireyler, özellikle beyin dışı sistemleri etkileyen daha geniş bir malformasyon yelpazesi sergileyebilir.
Bazı araştırmacılar, belirli çevresel faktörler (örneğin, hamilelik sırasında viral enfeksiyonlar) ve genetik yatkınlık arasındaki etkileşimlerin sendromun fenotipik şiddetini daha da kötüleştirebileceğine inanmaktadır. Dolayısıyla MDS, nörogelişimsel bozukluklar üzerinde hem genetik hem de çevresel etkilerin önemini örneklemektedir.
İleri Okuma
Miller, J.Q. (1963). A case of lissencephaly with severe intellectual disability.Neurology, 13, 841-845.
Dieker, H.E. (1969). Lissencephaly syndrome: A clinical and neuropathological study of a congenital disorder.Journal of Pediatrics, 75, 245-258.
Dobyns, W.B., et al. (1995). Clinical findings in patients with lissencephaly and subcortical band heterotopia.Journal of Medical Genetics, 32(10), 721-725.
Dobyns, W. B., & Truwit, C. L. (1995). Lissencephaly and other malformations of cortical development: 1995 update.Neuropediatrics, 26(3), 132–147.
Pilz, D. T., & Quarrell, O. W. J. (1996). LIS1 and the genetics of lissencephaly.Current Opinion in Neurology, 9(2), 117–121.
Chong, S.S., et al. (1997). Deletion of LIS1 and 17p13.3 in patients with Miller-Dieker syndrome.Human Molecular Genetics, 6(1), 147-155.
Chong, S. S., Pack, S. D., Roschke, A. V., Tanigami, A., Carrozzo, R., Smith, A. C., & Ledbetter, D. H. (1997). A revision of the lissencephaly and Miller-Dieker syndrome critical regions in chromosome 17p13.3. Human Molecular Genetics, 6(1), 147–155.
Pilz, D.T., et al. (1998). LIS1 and lissencephaly: Molecular genetics and pathophysiology.Human Molecular Genetics, 7(13), 2029-2036.
Gleeson, J. G., Allen, K. M., Fox, J. W., Lamperti, E. D., Berkovic, S., Scheffer, I., & Dobyns, W. B. (1998). Lissencephaly and subcortical band heterotopia: Molecular basis and diagnosis. Brain, 121(11), 2059–2070.
Reiner, O., & Sapir, T. (1999). LIS1: Molecular pathways and signaling mechanisms involved in neuronal migration and lissencephaly.Journal of Neurobiology, 39(4), 533-544.
Ross, M.E., & Walsh, C.A. (2001). Human brain malformations and their links to developmental neurogenetics.Annual Review of Neuroscience, 24, 1041-1074.
Mochida, G.H., & Walsh, C.A. (2004). Genetic aspects of lissencephaly and its diagnosis.Developmental Medicine & Child Neurology, 46(8), 587-592.
Wynshaw-Boris, A. (2007). Lissencephaly and other malformations of cortical development: Molecular basis and mechanisms.Human Molecular Genetics, 16(2), 184-191.
Guerrini, R., & Parrini, E. (2010). Neuronal migration disorders. Neurobiology of Disease, 38(2), 154–166.
Guerrini, R., & Dobyns, W.B. (2014). Malformations of cortical development: Clinical features and genetic causes.Lancet Neurology, 13(7), 710-726.
Deoksiribonükleik asidin (DNA) proteinleri kodlamayan kısımlarıdır. İnsanlar, hayvanlar ve bitkiler gibi daha yüksek organizmalarda, DNA’nın büyük çoğunluğu bu anlamda “kodlamaz”. Bu kodlamayan DNA için çeşitli işlevler de bulunmuştur. İşlevli kodlamayan DNA oranının, kodlamayan DNA’nın işlevsiz oranıyla karşılaştırıldığında ne kadar büyük olduğu bilinmemektedir.
İnsan genomu yaklaşık 3,2 milyar DNA baz çifti içerir. Yine de, genomun içinde, genomun yalnızca% 1.5’ini oluşturan kabaca 20.000 protein kodlayan gen vardır. Bu genler tarafından kodlanan proteinler, hücrelerin temel bileşenleridir ve enzim, yapısal elemanlar ve sinyal molekülleri olarak işlev görür. 20.000, kodlanan proteinlerin gerçek sayısını olduğundan daha az tahmin etse de (birçok gen, farklı protein izoformlarını kodlayan çoklu RNA kopyaları üretir), yine de solucanların 1000’den az hücreden oluşması şaşırtıcıdır. Ve 30 kat daha küçük genomlarla – ayrıca kabaca 20.000 protein kodlayan genden bir araya getirilmiştir. Belki de daha da tedirgin edici olan, bu proteinlerin çoğunun insanlarda ifade edilen moleküllerin tanınabilir homologları olmasıdır. O halde insanları solucanlardan ayıran nedir? Cevap tam olarak bilinmemektedir, ancak kanıtlar, farklılığın insan genomunun proteinleri kodlamayan% 98,5’inde olduğu iddiasını desteklemektedir. Bu kadar uzun DNA uzantılarının (genomun ‘karanlık maddesi’ olarak adlandırılan) işlevi uzun yıllar boyunca gizemliydi. Bununla birlikte, insan genomunun % 85’inden fazlasının nihayetinde kopyalanmış olduğu ve neredeyse % 80’inin gen ekspresyonunun düzenlenmesine ayrıldığı artık açıktır. Bunun sonucu olarak proteinler, hücreleri, dokuları ve organizmaları bir araya getirmek için gerekli yapı bloklarını ve makineleri sağlarken, kritik ‘mimari planlamayı’ sağlayan, genomun kodlamayan bölgeleridir. İnsan genomunda bulunan fonksiyonel protein kodlamayan DNA dizilerinin başlıca sınıfları şunları içerir : • Protein transkripsiyon faktörlerini bağlayan promotör ve güçlendirici bölgeler • Daha yüksek sıralı kromatin yapılarını düzenleyen ve koruyan proteinler için bağlanma yerleri • Kodlamayan düzenleyici RNA’lar. Düzenleyici işlevlere adanmış genomun% 80’inin büyük çoğunluğu RNA’lara (mikro RNA’lar ve uzun kodlamayan RNA’lar (daha sonra açıklanacak)) dönüştürülür ve bunlar asla çevrilmez. Proteine dönüşür, ancak gen ekspresyonunu düzenleyebilir. • Mobil genetik unsurlar (örneğin, transpozonlar). Dikkat çekici bir şekilde, insan genomunun üçte birinden fazlası bu tür ‘sıçrayan genlerden’ oluşur. Bu bölümler genom etrafında dolaşabilir ve gen düzenlemesi ve kromatin organizasyonunda rol oynar. • Telomerler (kromozom uçları) ve sentromerler (kromozom ‘bağları’) dahil olmak üzere özel yapısal DNA bölgeleri. Önemlisi, hastalıklarla ilişkili birçok genetik varyasyon (polimorfizm), genomun protein kodlamayan bölgelerinde bulunur. Bu nedenle, jeneregülasyondaki varyasyon, spesifik proteinlerdeki yapısal değişikliklerden daha hastalık nedenselliğinde daha önemli olabilir. Genom dizilemeden ortaya çıkan bir başka sürpriz de, herhangi iki insanın tipik olarak% 99,5 DNA özdeş (ve şempanzelerle % 99 dizilim özdeş) olmasıdır! Bu nedenle, hastalıklara ve çevresel maruziyetlere karşı farklı duyarlılık dahil olmak üzere bireysel varyasyon, DNA’mızın % 0,5’inde kodlanır (daha da önemlisi, bu hala yaklaşık 15 milyon baz çiftini temsil eder).
İnsan genomundaki en yaygın iki DNA varyasyonu formu, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve kopya sayısı varyasyonlarıdır (CNV’ler).
• SNP’ler, tek nükleotid pozisyonlarındaki varyantlardır ve neredeyse her zaman bialeliktir (popülasyondaki belirli bir bölgede, örneğin A veya T gibi, yalnızca iki seçenek vardır). 6 milyondan fazla insan SNP’si tanımlanmıştır ve birçoğu farklı popülasyonlarda sıklıkta geniş farklılıklar göstermektedir. Aşağıdaki özellikler dikkate alınmaya değerdir: • SNP’ler genom boyunca – eksonlar, intronlar, genler arası bölgeler ve kodlama bölgeleri içinde meydana gelir. • SNP’lerin kabaca % 1’i, kodlama bölgelerinde meydana gelir; bu, şans eseri beklenecek olanla ilgilidir, çünkü kodlama bölgeleri genomun yaklaşık % 1.5’ini oluşturur. • Kodlamayan bölgelerde bulunan SNP’ler, genomdaki düzenleyici elemanlarda meydana gelebilir ve dolayısıyla gen ekspresyonunu değiştirebilir; Bu gibi durumlarda SNP, hastalığa yatkınlık üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olabilir. • SNP’ler ayrıca gen fonksiyonu veya taşıyıcı fenotipi üzerinde hiçbir etkisi olmayan ‘nötr’ varyantlar olabilir.
• “Nötr” SNP’ler bile, fiziksel yakınlığın bir sonucu olarak hastalıkla ilişkili bir genle birlikte miras alınırlarsa yararlı belirteçler olabilir. Başka bir deyişle, SNP ve nedensel genetik faktör bağlantı içindedir Dengesizlik. • Çoğu SNP’nin hastalığa yatkınlık üzerindeki etkisi zayıftır ve bu tür varyantların tanımlanmasının, tek başına veya kombinasyon halinde, hastalık tahmini veya önleme için etkili stratejiler geliştirmek için kullanılıp kullanılamayacağı görülecek. • CNV’ler, farklı sayılarda büyük bitişik DNA uzantılarından oluşan bir genetik varyasyon biçimidir; Bunlar 1000 baz çiftinden milyonlarca baz çiftine kadar değişebilir. Bazı durumlarda, bu lokuslar, SNP’ler gibi, bialeliktir ve popülasyonun bir alt kümesinde basitçe kopyalanır veya silinir. Diğer durumlarda, insan popülasyonunda çok sayıda alel bulunan, genomik materyalin karmaşık yeniden düzenlemeleri vardır. CNV’ler birkaç taneden sorumludur.
CNV’lerin yaklaşık % 50’si gen kodlama dizilerini içerir; bu nedenle CNV’ler, insan fenotipik çeşitliliğinin büyük bir kısmının altında yatabilir. DNA sekansındaki değişikliklerin kendi başlarına insan popülasyonlarındaki fenotip çeşitliliğini açıklayamayacağına dikkat etmek önemlidir; dahası, klasik genetik kalıtım, monozigotik ikizlerdeki farklı fenotipleri açıklayamaz. Bu bilmecelerin cevapları muhtemelen epigenetikte yatmaktadır – DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan gen ifadesinde kalıtsal değişiklikler ayrıca bakınız.
(Sinonimler, dil kökünde yerleşirse kimi kaynaklarda “Bochdalek kisti” adıyla da anılır — diyaframdaki Bochdalek hernisiyle karıştırılmamalıdır.)
Tanım ve Terminoloji
Ortanca boyun kisti, embriyonik dönemde tiroid bezinin iniş yolunu oluşturan tiroglossal kanal artıklarından gelişen, genellikle iyi huylu ve kistik karakterde bir orta hat boyun lezyonudur. Klinik muayenede çoğu olgu orta hatta, hyoid kemik düzeyine yakın yerleşimli, yumuşak kıvamlı ve dil dışarı çıkarıldığında ve/veya yutkunma sırasında yukarı hareket eden bir şişlik olarak belirginleşir. Çocukluk çağının en sık konjenital boyun kistidir.
Embriyoloji ve Patogenez
Tiroid bezi, 4–8. gebelik haftaları arasında dilin tabanındaki foramen çekumdan başlayarak boyun ön yüzüne doğru inferiora göç eder. Bu iniş sırasında oluşan tiroglossal kanal normalde involüsyona uğrayarak silinir. Kanalın tamamının veya bir bölümünün kalıcı kalması, kanal epitelinin sekretuar aktivitesi ve çevresindeki stromanın reaksiyonu sonucunda kistik genişleme meydana gelebilir. Kist hattı, foramen çekumdan başlayıp hyoid kemiği sıklıkla delerek ya da ona sıkıca yapışarak geçer ve tiroid bezinin üst kutbuna/piramidal lobuna kadar uzanabilir. Kist duvarında çoğu zaman solunum epiteli (psödostratifiye silli kolumnar) veya çok katlı yassı epitel bulunur; duvarda tiroid follikülleri saptanması, tiroglossal kaynak lehinedir.
Epidemiyoloji
Olguların büyük kısmı çocukluk çağında tanı alır; başvuruların yaklaşık %60–70’i 10 yaşından önce, %75’i 6 yaşından önce gerçekleşir. Erişkinlerde daha nadirdir ancak görüldüğünde malignite olasılığı görece daha yüksektir. Cinsiyet dağılımı genellikle eşittir.
Klinik Özellikler
Yerleşim: Orta hat; en sık hyoid kemik seviyesi veya hemen üzerinde/altında. Daha kranial yerleşimde lingual (dil kökü) kistler, daha kaudal yerleşimde suprahyoid/infrahyoid kistler görülebilir.
Şişlik ve hareket: Elastik-yumuşak kıvamlı, dil protrüzyonunda ve yutkunmada yukarı hareket eden kitle; bu hareket, traktusun foramen çekuma fibröz bağlantısı ile açıklanır.
Semptomlar: Çoğu asemptomatiktir. Enfekte olduğunda ağrı, kızarıklık, hassasiyet, ısı artışı; nadiren fistülleşme ve akıntı. Lingual kistlerde yutma güçlüğü, konuşma değişikliği, horlama ve bebeklerde beslenme güçlüğü görülebilir.
İçerik: Genellikle seröz-müsinöz sıvı; tekrar eden enfeksiyonlarla içerik pürülan hale gelebilir.
Ayırıcı Tanı
Dermoid/epidermoid kistler (çoğunlukla orta hatta; dil protrüzyonuyla hareket etme eğilimi daha az)
Ektopik tiroid dokusu (özellikle dil kökü tiroidi)
Lenfanjiyom/Hemanjiyom
Plonjing ranula
Laringosel
Orta hat lenfadenopatisi (enfeksiyöz, granülomatöz)
Tiroid nodülleri ve kistleri (daha çok lateralize/paramedyan)
Tanısal Yaklaşım
1) Klinik muayene: Orta hat şişliği, dil protrüzyonuyla hareket bulgusu, enfeksiyon belirti ve bulguları. 2) Ultrasonografi (USG): İlk basamak görüntülemedir. Kist genellikle hipoekoik, düzgün sınırlı, uniloküler veya multiloküler bir lezyon olarak izlenir; duvar kalınlığı enfeksiyonla artabilir. USG ile eşzamanlı olarak ortotopik tiroid dokusunun varlığı mutlaka doğrulanmalıdır; aksi halde kist sanılan oluşum tek fonksiyonel ektopik tiroid olabilir. 3) BT/MRG: Atypik yerleşim, rekürrens, derin uzanım, çevre ilişkiler ve komplikasyonların değerlendirilmesinde; MRG yumuşak doku kontrastı ile traktusun seyrini göstermede yararlı olabilir. 4) Sinografi/Fistülografi: Dışa açılan fistül varlığında traktusun radyolojik haritalanması yapılabilir; günümüzde seçilmiş olgularda kullanılır. 5) Laboratuvar:TSH ve serbest T4 ile tiroid fonksiyonu; ektopi şüphesinde radyoizotop sintigrafi düşünülebilir. 6) İnce iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB): Rutin pediatrik olgularda gerekli değildir; erişkinlerde, atipik bulgular veya malignite şüphesi varsa düşünülebilir.
Histopatoloji
Kist duvarı kolumnar silli veya çok katlı yassı epitel ile döşelidir; kronik inflamasyon ve fibrozis sık görülür. Duvar içinde tiroid follikülleri saptanması tanıyı destekler. Tekrarlayan enfeksiyonlar granülasyon dokusu ve duvar kalınlaşmasına yol açabilir.
Komplikasyonlar
Sık enfeksiyonlar ve abseleşme
Kutanöz fistül gelişimi
Hızlı büyüme ve hava yolu basısı (özellikle lingual kistlerde)
Malign transformasyon: Nadir (yaklaşık %1 civarı). En sık papiller tiroid karsinomu; daha nadiren skuamöz hücreli karsinom bildirilmiştir. Çoğu olgu iyi prognozludur.
Tedavi
Altın standart cerrahi yaklaşım “Sistrunk prosedürü”dür. Bu ameliyatta:
Kistin tam eksizyonu,
Hyoid kemiğin orta (korpus) kısmının en bloc çıkarılması,
Traktusun foramen çekuma kadar izlenip çevresindeki fibröz doku “koru” ile birlikte eksize edilmesi hedeflenir.
Bu yaklaşım, kanalın hyoid ile anatomik ilişkisi nedeniyle nüks oranını belirgin azaltır. Sadece kistin yüzeysel çıkarılması (basit eksizyon) veya tekrarlayan ponksiyonlar geçici rahatlama sağlar ve yüksek nüks ile ilişkilidir.
Perioperatif İlkeler
Enfeksiyon kontrolü: Akut enfeksiyon varlığında öncelikle antibiyotik + gerektiğinde drenaj, ardından elektif Sistrunk tercih edilir.
Tiroid değerlendirmesi: USG/sintigrafi ile ortotopik tiroid varlığının doğrulanması zorunludur; aksi halde tek fonksiyonel ektopik tiroidin çıkarılması kalıcı hipotiroidiye yol açabilir.
Anestezi ve hava yolu: Lingual kistlerde hava yolu yönetimi özel dikkat gerektirir.
Komplikasyonlar: Hematom, serom, yara enfeksiyonu nispeten nadirdir; anatomik orta hat diseksiyonu nedeniyle büyük sinir yaralanmaları beklenmez.
Malignite Saptandığında Yönetim
Düşük riskli, papiller tip, sınırlı odak: Sistrunk prosedürü çoğu zaman yeterlidir; yakın takip yapılır.
Eşlik eden tiroid nodülü, tiroidde şüpheli görüntüleme, pozitif cerrahi sınır, ekstrakapsüler yayılım veya boyun lenf nodu tutulumu gibi durumlarda total tiroidektomi ± santral/lateral boyun diseksiyonu ve endikasyon varsa radyoaktif iyot tedavisi düşünülür.
Takip: Boyun USG, tiroglobulin izlemi (tiroidektomi yapılan hastalarda) ve klinik muayene.
Cerrahi Teknik (Özet Akış)
Transvers doğal cilt çizgilerine paralel insizyon.
Hyoid korpusunun her iki yanından osteotomi ile çıkarılması.
Traktusun kraniyal yönlü izlenmesi ve foramen çekuma kadar fibröz doku korusunun eksizyonu.
Hemostaz, dren gereksinimi durum bazlı; katmanlı kapama.
Nüks ve Prognoz
Nüks oranı: Basit eksizyonda yüksektir (çalışmalarda %20–60 aralığı bildirilmiştir); Sistrunk prosedürü ile %3–5 düzeyine iner.
Nüks riskini artıran faktörler: Önceden insizyon-drenaj yapılmış enfekte kistler, yetersiz hyoid rezeksiyonu, çoklu dallanan traktuslar, erken yaşta enfeksiyonlar.
Uzun dönem sonuçlar: Uygun teknikle tedavi edilen olguların büyük çoğunluğunda kalıcı iyileşme ve mükemmel kozmetik sonuç elde edilir.
Özel Durumlar
Lingual (dil kökü) tiroglossal kist: Beslenme/solunum sorunlarına yol açabilir; transservikal Sistrunk temel yaklaşım olmakla birlikte bazı merkezlerde transoral/endoskopik yardımcı teknikler uygulanabilir.
Erişkin olgular: Malignite olasılığı çocuklara göre daha yüksek olduğundan daha titiz görüntüleme ve gerekirse İİAB önem taşır.
Gebelik: Enfeksiyon yoksa cerrahi genellikle postpartum döneme ertelenebilir; semptomatik enfeksiyonda güvenli antibiyotiklerle tedavi edilir.
Önerilen Pratik Yaklaşım (Klinik Yol Haritası)
Orta hat kitle + dil protrüzyonunda hareket → Tiroglossal kanal kisti olasılığı yüksek.
USG ile lezyon ve ortotopik tiroid varlığını doğrula; enfeksiyon varsa kontrol et.
Atypik bulgu/erişkin/şüphe varsa MRG/BT ve gerekirse İİAB.
Stabil dönemde Sistrunk prosedürü uygula.
Patoloji sonuçlarına göre malignite yönetimi ve düzenli takip planla.
Keşif
Açık bir yaz sabahı, küçük bir çocuğun boynunda ortanın tam üstünde, yumuşak ve ele gelen bir kabarıklık fark edilir. Çocuk dilini dışarı çıkarınca şişlik bir kuş gibi yukarı sıçrar, yutkununca yeniden aşağı döner. Bugün bir pediatrik cerrah için bu sahne, tiroglossal kanal kistinin “klasik” temsilidir. Fakat bu yalın klinik manzara, anatomistlerin, embriyologların ve cerrahların üç yüzyılı aşan birikiminin sessizce sahnelenmiş halidir: foramen çekum’dan başlayan bir yolculuk, hyoid kemiğin içinden ya da ona sürtünerek geçen bir traktus ve nihayet en güvenilir çare olarak Sistrunk prosedürü.
Erken Anatomik Kavrayışın Doğuşu (17.–18. yüzyıllar)
Tiroid bezinin adlandırılmasında dönüm noktası, 1656’da Thomas Wharton’dır. Wharton, “glandula thyroidea”yı tanımlarken bezin konumunu ve komşuluklarını sistematik bir dille betimler; böylece orta hat boyun anatomisinin bir “sözcüğü” olur. Birkaç on yıl sonra tiroidin sıklıkla ince bir uzantı taşıdığını fark eden anatomi çevresi, bu yapıya sonradan Lalouette piramidi adını verecektir; ad, 18. yüzyılın dikkatli gözlemcisi Pierre Lalouette’in (1711–1792) üzerine yapışır. Pyramidal lobun varlığı, ileride tiroglossal yolun kalıntılarına işaret eden önemli bir ipucu sayılacaktır: Tiroidin bir “yukarıdan geliş” hikâyesi olmalıdır ki, orta hatta yükselen bir piramit bırakabilsin.
Aynı yüzyılın sonuna doğru ve 18. yüzyıl boyunca, Morgagni ve çağdaşlarının sistematik otopsileri orta hattın küçük kistik oluşumlarına da not düşer; fakat bu kitlelerin bir “gelişimsel yol”la ilişkisi henüz açık değildir. Klinik raporlarda zaman zaman “orta hat fistülleri”nden söz edilir; bunlar çoğu kez tekrarlayan enfeksiyonlarla dikkat çeker, drenajlarla geçici yatışır, sonra yine nükseder.
Embriyolojinin Netleşmesi (19. yüzyıl)
yüzyıl anatominin mikroskobik ve karşılaştırmalı aklıyla hızlanır. H. W. Luschka (1820–1875) orta hat boynun histolojik ve cerrahi anatomisini ayrıntılandırırken, Wilhelm His (1831–1904) embriyonik dil ve boyun gelişimini sistematikleştirir. His ve dönemin embriyologları, tiroid bezinin foramen çekumdan başlayıp aşağıya, ön boyuna doğru göç ettiğini; bu göçün izinin bir tiroglossal kanal oluşturduğunu, normalde kanalın silindiğini ama yer yer persistans gösterebileceğini ortaya koyar. Böylece orta hat kist ve fistüller, ilk kez tutarlı bir nedensellikle açıklanır: Silinmeyen kanal parçaları, epitel artıklarının salgısı ve inflamasyonu; sonuçta kistik genişleme.
Bu dönemde cerrahi literatür, orta hattaki bu kitlelerin basitçe boşaltılıp bırakılmasının nüksle sonuçlandığını, hatta cilde açılan fistül yolları geliştirdiğini defalarca kayda geçirir. Theodor Kocher’in önderlik ettiği tiroid cerrahisi ekolleri, orta hat anatomisine yaklaşımda cerrahi prensip ve asepsi-antisepsi devrimini kalıcı kılar; yine de tiroglossal yol kalıntılarında “kes ve bırak” yaklaşımının yetersizliği henüz sistematik bir çözümle taçlanmamıştır.
Bu arada bir epönim karmaşası da yavaş yavaş belirir: 19. yüzyıl anatomi literatüründe adı sık geçen Vinzenz Alexander Bochdalek, aslında konjenital diyafram hernisiyle anılır; dil kökü kistlerine “Bochdalek kisti” deme eğilimi ise tarihin dip notlarında kalan bir kullanım olarak yer yer görülse de, modern sınıflamada yerleşik bir karşılığı yoktur. Bu hatırlatma, orta hattaki lezyonların doğru adlandırılması bakımından önemlidir.
Tedavide Paradigma Değişimi: Sistrunk’ın Çağı (20. yüzyılın ilk yarısı)
Gerçek sıçrama, 20. yüzyılın başında Walter Ellis Sistrunk ile gelir. Sistrunk, nükslerin kader olmadığını, asıl sorunun yalnız kistin değil, ona bağlanan traktusun ve hyoid kemiğin orta parçasının da patogenezde rol oynaması olduğunu sahaya kanıta dayalı bir netlikle koyar. 1920’lerde yayımladığı deneyimiyle, orta hattaki kistin eksizyonuyla yetinmeyip hyoid korpusunun en bloc çıkarılmasını ve traktusun foramen çekuma kadar izlenip eksize edilmesini önerir. Bu, bugün bile altın standart sayılan Sistrunk prosedürüdür.
Sistrunk’ın çizdiği yol haritası, iki düzlemde devrimdir: Birincisi, anatomik-embriyolojik rasyonel ile cerrahi tekniği aynı cümlede buluşturur; ikincisi, nüks oranlarını dramatik biçimde düşürür. Öncesinde kimi merkezlerin sezgisel olarak denediği hyoid rezeksiyonu, Sistrunk ile sistematik ve standart hale gelir. Böylece “basit eksizyon” dönemi kapanır; orta hat kisti, ayrıntılı bir gelişimsel anatomi ameliyatının konusu olur.
Görüntüleme, Patoloji ve Klinik Standartların Yerleşmesi (20. yüzyılın ikinci yarısı)
Savaş sonrası dönemde ultrasonografinin klinikleşmesiyle USG, ilk basamak görüntülemeye dönüşür: Kistin hipoekoik, düzgün sınırlı doğası; bazen çok odacıklı görünümü ve en önemlisi ortotopik tiroid bezinin varlığının doğrulanması, klinik algoritmanın temeline yerleşir. Seçilmiş olgularda BT/MRG, traktusun derin uzanımı ve rekürrenslerin haritasını çıkarır. Patoloji laboratuvarları, kist duvarındaki psödostratifiye silli kolumnar ya da çok katlı yassı epitel döşemesini, bazen de duvar içinde tiroid folliküllerini göstermeye devam eder; bu, embriyolojik hikâyeyi lam-lamel güvence altına alır.
Aynı dönemde endokrin cerrahisi ile baş-boyun cerrahisinin yolları daha çok kesişir. Erişkinlerde saptanan olgularda malignite olasılığının (özellikle papiller tiroid karsinomu) çocuklara göre görece daha yüksek oluşu, tanı ve tedavi planını rafine eder. Yine de olguların büyük çoğunluğu iyi huyludur ve Sistrunk prosedürü tek başına kalıcı çözüm sağlar.
Günümüze Doğru: Minimal İnvaziv Çözümler, Moleküler Ayrıntılar ve İnce Ayar
yüzyılda tablo olgunlaşır, ayrıntılar keskinleşir. Ultrason rehberli değerlendirme neredeyse evrensel ilk basamaktır; ortotopik tiroid dokusunun varlığını belgelenmeden cerrahi planlanmaz. Akut enfeksiyon döneminde antibiyotik ve gerekirse drenajla sakinleştirme, ardından elektif Sistrunk yaklaşımı standartlaşır. Basit aspirasyon ya da skleroterapi girişimleri uzun dönem başarısızlık ve nüksle anıldığından, yerleri pratikte kısıtlıdır.
Cerrahide “iz”in kısaltılması arayışı, seçilmiş olgularda endoskopik/robotik yardımlı Sistrunk varyantlarıyla sınanır: Fonksiyonel sonuçlar benzerdir; kozmetik kazanç hedeflenir, ancak evrensel standart hâlâ açık Sistrunktır. Rekürrensi öngören etmenler—önceden geçirilmiş insizyon-drenaj, yetersiz hyoid rezeksiyonu, dallanan çoklu traktuslar, yoğun enfeksiyon öyküsü—klinik kararlara eşlik eden risk haritasını oluşturur.
Tiroglossal kanal kisti karsinomu başlığı altında literatür, erişkin olgularda özellikle papiller tip üzerine birikir. Güncel patoloji ve moleküler patoloji, BRAF V600E gibi sürücü mutasyonların bir alt kümede görülmesini not eder; bu bilgi, kılavuzların “yalnız Sistrunk yeterli mi, yoksa tiroidde eşlik eden nodül/şüphe varsa tiroidektomi eklenmeli mi?” sorusuna risk temelli yanıt vermesine yardım eder. Bugün yaklaşım, düşük riskli, sınırlı odaklı olgularda Sistrunk ile yetinme; tiroidde şüpheli bulgu, cerrahi sınır sorunları veya nodal tutulum varsa tiroit cerrahisini gündeme alma yönünde rafine edilmiştir.
Görüntüleme alanında yüksek frekanslı problarla daha iyi yüzeyel doku ayrımı, nükslerin erken saptanmasını kolaylaştırır. Pediyatrik anestezi ve hava yolu yönetimi ilerledikçe, lingual yerleşimli kistlerin güvenli yönetimi de belirginleşir. Patolojik raporlama, epitel döşemesine ek olarak kist duvarında kronik inflamasyon, granülasyon dokusu ve fibrozis derecesini daha standardize biçimde aktarır; cerrahi kararların arka planını güçlendirir.
Zihin Haritası: Keşiften Standarta Uzanan İzlek
1656 – Thomas Wharton: Tiroid bezinin adlandırılması ve konumsal çerçevenin yerleşmesi.
19. yy – Luschka & Wilhelm His: Tiroglossal kanalın embriyolojik izahı; orta hat kist/fistüllerin nedensel açıklaması.
Geç 19. yy – Erken 20. yy cerrahları: Basit eksizyon ve drenajların yüksek nüksle seyri; hyoid ile ilişkili traktus fikrinin olgunlaşması.
1920’ler – Walter E. Sistrunk:Hyoid korpusu ve traktusun foramen çekuma kadar eksizyonunu içeren prosedürün tanımlanması; nükste dramatik düşüş ve modern standardın tesisi.
20. yy ikinci yarısı:USG’nin ilk basamak hâline gelmesi; BT/MRG ile karmaşık uzanımların haritalanması; patolojide epitel ve tiroid follikülleri ile doğrulama.
21. yy: Risk temelli onkolojik yaklaşım; seçilmiş olgularda endoskopik/robotik yardımlı teknikler; rekürrens öngörüsü ve izlem şemalarının standardizasyonu.
Bugünün Klinik Gerçeği
Bugün bir klinisyen için ortanca (medyan) boyun kisti, öngörülebilir bir algoritmanın hastasıdır: Klinik muayene ve USG ile tanı; ortotopik tiroidin varlığının belgelenmesi; enfeksiyonun sakinleştirilmesi; uygun zamanda Sistrunk prosedürü; patolojiye göre gerekirse ek onkolojik değerlendirme ve hedefe yönelik takip. Bu akış, Wharton’un bir ad koymasıyla başlayan, Lalouette’in piramidini not eden gözün ve His’in embriyolojik aklının, en sonunda Sistrunk’ın cerrahi sezgisiyle birleştiği uzun bir düşünce zincirinin klinikteki somut karşılığıdır.
Ve o küçük çocuğun şişliğinin dil dışarı uzatılınca yukarı doğru “çekilmesi”—yüzyıllar boyunca biriken bilginin en şiirsiz, en sade ama en ikna edici kanıtıdır: Boynumuzun orta hattında, dil kökünden hyoide uzanan görünmez bir çizgi vardır; doğru adı konduğunda ve doğru düzlemde kesildiğinde, hastaya hem nükssüz bir gelecek hem de kolay nefes alıp verme, kolay yutkunma armağan eder. Sahnede görünen tek şey basit bir şişliktir; perde arkasında ise anatominin, embriyolojinin ve cerrahinin müşterek hikâyesi.
Latincedeki turgere“şişmek” den türemiştir. 1857 itibariyle tıpta kullanılan bir terim haline gelmiştir.
Fizikte; Farklı şekilde geçirgen bir zarla çevrili bir boşlukta bir çözelti tarafından üretilen basınç.
Hücre sıvısının hücre duvarına içeriden uyguladığı bir bitki hücresinin duvar basıncıdır. Turgor, ozmotik basınç ile yakından ilgilidir. Suyun hücreye akmasına neden olur, böylece hücre hacmi artar ve hücre plazması hücre duvarına baskı yapar.
Tıpta ise hücre içi ve hücreler arası boşlukta bulunan sıvı miktarının dokuya kazandırdığı esnekliktir. Klinik olarak derinin turgoru önem taşır. Şeker hastalığında göz merceğinin değişen turgoru ise patolojik olarak dikkat edilmelidir.
Cilt turgoru, ciltteki gerginlik durumudur. Deri turgoru, bir hastanın sıvı dengesinin değerlendirilmesi açısından klinik olarak önemlidir. Fizik muayenede oluşan deri kıvrımları ile fark edilen eksikoz durumunda cilt turgoru azalır.
Deri turgoru, deri (örneğin elin arkasında) başparmak ile işaret parmağı arasında alınarak ve bir deri kıvrımı oluşturularak test edilir. Bıraktıktan sonra kıvrım kalırsa (‘oluşan deri kıvrımı’), turgorun az olduğu tespit edilir. Yaşlılarda cilt turgoru fizyolojik olarak biraz azalır.
Akut miyeloid lösemi (AML), miyeloid soy hattına ait hematopoetik öncül hücrelerin (miyeloblastlar ve daha ileri promiyelosit–miyelosit evreleri) kontrolsüz proliferasyonu ve farklılaşma blokajı ile karakterize, hızlı seyirli bir kan ve kemik iliği neoplazisidir. Klinik olarak kemik iliği yetmezliği bulguları (anemi, trombositopeni, nötropeni) ve/veya hiperleukositozla ilişkili komplikasyonlarla belirti verir. Klasik tanı eşiği, kemik iliğinde veya periferik kanda ≥%20 blast varlığıdır; bununla birlikte güncel sınıflandırmalar, belirli genomik anormalliklerin (ör. RUNX1::RUNX1T1 [t(8;21)], CBFB::MYH11 [inv(16)/t(16;16)], PML::RARA [t(15;17)], bazı KMT2A yeniden düzenlenmeleri, inv(3)/t(3;3), t(6;9) gibi) varlığında blast yüzdesi <%20 olsa dahi AML teşhisine izin verebilmektedir.
Terimler ve Kısaltmalar
MRD: Ölçülebilir artık hastalık
HMA: Hipometilleyici ajan (azasitidin, desitabin)
HiDAC: Yüksek doz sitarabin
allo-HHN: Allojenik hematopoetik hücre nakli
APL: Akut promiyelositik lösemi
DİK: Damar içi yaygın pıhtılaşma
Epidemiyoloji
AML erişkin akut lösemilerin ~%80’ini oluşturur; medyan tanı yaşı 65–70 yıl civarındadır. Toplam yıllık insidans gelişmiş ülkelerde ~3–5/100.000’dir; yaşla birlikte belirgin biçimde yükselir ve ileri yaş gruplarında 20–30/100.000 düzeylerine ulaşabilir. Erkeklerde hafif artmış sıklık bildirilir. Tütün kullanımı, benzen maruziyeti ve iyonize radyasyon gibi çevresel faktörler; terapiye bağlı olgular (alkilleyiciler, topoizomeraz II inhibitörleri sonrası) ve öncül klonal bozukluklar (MDS, MDS/MPN) risk artışıyla ilişkilidir.
Etiyopatogenez ve Moleküler Temeller
AML, çok basamaklı bir klonal evrim sürecinin sonucudur:
Sürücü mutasyonlar ve sitogenetik değişiklikler işlevsel olarak birkaç eksende toplanır:
Klonal hematopoez (CHIP/CCUS) zemininde, özellikle DNMT3A, TET2, ASXL1 mutasyonları taşıyan yaşlı bireylerde, ek sürücü olayların birikimiyle ikincil/yaşa bağlı AML gelişebilir.
Terapiye bağlı AML (t-AML) genellikle kompleks karyotip, TP53 mutasyonu veya KMT2A yeniden düzenlenmesi taşır ve prognozu olumsuzdur.
APL (akut promiyelositik lösemi), PML::RARA füzyonuna bağlı özgün bir alt tip olup yaygın DİK ile seyredebilir; patofizyolojide retinoik asit reseptör sinyallemesinin baskılanması ve farklılaşma blokajı söz konusudur.
Morfoloji ve İmmünofenotip
Periferik yayma/kök iliği: Büyük çekirdekli, ince kromatinli, nükleoluslu blastlar; sıklıkla Auer çubukları (özgül granül lizozomal kristaloidlerinin iğne benzeri birikimi).
Sitokimyasal boyamalar: Miyeloperoksidaz (MPO) ve Sudan Black B sıklıkla pozitiftir (özellikle granülositik soy).
Akım sitometrisi: CD13, CD33, CD117, MPO, HLA-DR (APL’de sıklıkla negatif), CD34 (değişken), monositik alt tiplerde CD14/CD64; CD33 hedefliliği tedavi seçimini etkileyebilir (gemtuzumab ozogamisin).
APL’de “faggot cells” olarak betimlenen çok sayıda Auer çubuklu hipergranüler promiyelositler karakteristiktir.
Klinik Özellikler
Kemik iliği yetmezliği:
Anemi → solukluk, efor dispnesi, çarpıntı.
Trombositopeni → peteşi, purpura, burun/diş eti kanaması, menstrüel artış.
Nötropeni/disfonksiyon → ateş, oral kandidiyazis, bakteriyel ve invaziv fungal enfeksiyonlar.
AML, NOS: özgül genetik belirteç yokluğunda morfolojiye göre. Not: Eşik blast yüzdesi ve “genetikle tanımlı” AML ölçütleri WHO ve ICC çerçevelerinde nüanslar içerebilir; pratikte kurumunuzun kabul ettiği kılavuza uyum esastır.
Risk (Prognostik) Sınıflama
ELN temelli risk katmanlaması, sitogenetik ve moleküler profilin birleşimiyle olumlu / ara / olumsuz gruplar tanımlar.
Ara: Özgül olumlu/olumsuz kriterlere girmeyenler; FLT3 değişimleri risk-modifiye edici olabilir.
Olumsuz: TP53 mut/abn(17p), kompleks/monozomal karyotip, inv(3)/t(3;3), t(6;9), belirli KMT2A R’leri, -5/del(5q), -7/del(7q) ve AML-MR ile ilişkili imzalar. MRD durumu, tedavi/aktarım kararlarını güçlü biçimde etkiler ve risk tahminini dinamik olarak günceller.
Tedavi
Acil Destek ve Özel Durumlar
APL şüphesi: Koagülopatiyi sınırlamak için ATRA gecikmeksizin başlanır; yüksek riskte arsenik trioksit ve/veya antrasiklin eklenir. Diferansiyasyon sendromu olasılığına karşı steroid profilaksisi/tedavisi planlanır.
Hiperleukositoz/leukostasis: Hidroksiüre ile sitoredüksiyon, seçilmiş olgularda lökaferez; TLS profilaksisi (hidrasyon, allopurinol/rasburikaz).
t-AML/MDS-ilişkili AML’de CPX-351 (daunorubisin+sitarabin liposomal) üstünlük gösterebilir.
Konsolidasyon
Olumlu riskli genç hastalarda yüksek doz sitarabin (HiDAC) sekansları sıktır.
Ara/olumsuz risk veya kalıcı MRD varlığında, ilk tam remisyonda allojenik hematopoetik hücre nakli (allo-HHN) kuvvetle düşünülür.
Yaşlı / Kırılgan Hastalar
Venetoklaks + hipometilleyici ajan (azasitidin veya desitabin) ya da venetoklaks + düşük doz sitarabin, yüksek yanıt oranları ve MRD negatiflikleri ile standartlaşmıştır.
Seçilmiş olgularda glasdegib + LDAC gibi kombinasyonlar da kullanılabilir.
Hedefe Yönelik ve Kurtarma Tedavileri
FLT3: Gilteritinib (özellikle R/R AML’de); FLT3-pozitif ilk hatta bazı bölgelerde midostaurin/quizartinib seçenekleri.
IDH1/IDH2: Ivosidenib / enasidenib (monoterapi veya kombinasyon).
CD33: Gemtuzumab ozogamisin (uygun profilde).
Menin inhibitörleri (KMT2A R / NPM1 mut AML) ve yeni ajanlar (anti-CD47, TIM-3 vb.) klinik geliştirme aşamasındadır.
Nüks: Moleküler hedefe göre ilaçlar, yeniden indüksiyon, köprüleme ve allo-HHN değerlendirmesi.
İzlem ve MRD
MRD değerlendirmesi indüksiyon sonrası, her konsolidasyon sonrası ve idame/izlem döneminde belirli aralıklarla yapılır. NPM1 transkript izlemi, RUNX1::RUNX1T1/CBFB::MYH11 kopya izlemi ve akım MRD en yaygın yaklaşımlardır. MRD ** negatifliği**, nüks riskini düşürür ve nakil kararlarını şekillendirir.
Komplikasyonlar
Enfeksiyonlar (bakteriyel, invaziv küf): mortalitenin temel belirleyeni; preemptif/ampirik yaklaşımlar kritik.
Kanama/DİK (özellikle APL): fibrinojen destekleri ve hemostaz yönetimi.
Tümör lizis sendromu: elektrolit bozuklukları, AKI; profilaksi ve yakın izlem şarttır.
Nakil ilişkili: GVHH, enfeksiyonlar, uzun dönem sekeller.
Prognoz
Tam remisyon (CR): yoğun indüksiyon alan <60 yaş erişkinlerde sıklıkla %60–80; ileri yaşta daha düşüktür.
Uzun dönem sağkalım: risk grubuna, MRD durumuna ve nakil stratejisine bağlı olarak genç erişkinlerde ~%40–60, ileri yaşta ~%15–25 aralığındadır.
APL güncel tedavilerle > %80–90 kalıcı kür oranlarına ulaşır.
Olumsuz belirteçler: ileri yaş, yüksek başlangıç lökositi/hiperleukositoz, kalıcı MRD, TP53 mutasyonu/kompleks karyotip, terapiyle ilişkili veya MDS-ilişkili genetik imza.
Özel Durumlar
CNS tutulumu: Tanıda nadirdir; monositik alt tip ve çok yüksek lökositte risk artar. Klinik/BTK bulgularında lomber ponksiyon ve intratekal tedavi gerekebilir.
Gebelik: Trimester, anne/fetüs riski ve alt tipe göre multidisipliner planlama; ATRA/ATO sınırlamaları özellikle önemlidir.
Miyeloid sarkom: İzole “ekstramedüller” tutulum dahi sistemik AML gibi tedavi edilir.
Destek tedavileri: Antimikrobiyal profilaksi, büyüme faktörleri seçilmiş durumlarda, transfüzyon eşikleri ve yaşam tarzı/rehabilitasyon bileşenleri sonuçları etkiler.
Pratik Tanı–Tedavi Akış Özeti
Şüphe (sitopeniler ± blastlar ± kanama/enfeksiyon) → acil kan yayması ve koagülasyon; APL düşünülen her hastaya ATRA başla.
Kemik iliği + akım + genetik/NGS → AML tanısı ve risk sınıflaması.
Genç/fit: 7+3 ± hedefe yönelik ajanlar → MRD yönelimli konsolidasyon (HiDAC veya allo-HHN).
Yaşlı/kırılgan: Venetoklaks + HMA/LDAC → yanıt derinliğine göre sürdürme/nakil değerlendirmesi.
Nüks/R/R: Moleküler hedefe yönelik ilaçlar ± yeniden indüksiyon ± allo-HHN.
Boyunca destek tedavi ve MRD izlemi.
Keşif
Akut miyeloid löseminin (AML) hikâyesi, kanın mikroskop altında ilk kez “olağandışı beyazlıkta” göründüğü kayıtlardan, tek hücreli dizilemenin, minimal artık hastalık (MRD) izleminin ve yeni hedefe yönelik-epigenetik ilaçların şekillendirdiği günümüz kliniklerine uzanan, iki asırlık bir bilim ve tıp serüvenidir.
İlk işaretler: “Beyaz kan”ın doğuşu (1811–1847)
yüzyıl başında tekil olgu bildirimlerinde hekimler, dalak büyümesi ve sıra dışı “süt renginde” kanla seyreden vakalar tanımladı; Alfred Velpeau ve Alfred Donné’nin mikroskopi merakı, kandaki “renksiz tanecikler”e (lökositler) dikkat çekilmesine zemin hazırladı. 1845’te Edinburgh’da John Hughes Bennett, kanında olağandışı lökosit artışı olan bir hastayı ayrıntılı biçimde yayınlayıp hastalığı “leukocythemia” diye adlandırdı; aynı yıl Berlin’de Rudolf Virchow benzer gözlemler yaptı ve 1847’de “Leukämie” terimini önererek hastalığı bir kan hastalığı olarak kavramsallaştırdı.
Kemik iliğine iniş: Hastalığın kaynağı beliriyor (1868–1880)
1868’den itibaren Königsberg’li patolog Ernst Christian Neumann, postembriyonik dönemde hem eritropoez hem lökopoezin kemik iliğinde gerçekleştiğini gösterdi; kemik iliğini kanın “fidanlığı” olarak tanımladı ve “miyelojenöz lösemi” kavramını yerleştirdi. Aynı dönemde Paul Ehrlich’in anilin boyaları kullanarak geliştirdiği ayırıcı boyama yöntemleri, granülosit serilerinin ve blast morfolojisinin ayrımını mümkün kıldı; hematolojide hücre temelli modern sınıflamanın kapısı açıldı.
Mikroskobun imzası: Auer çubukları ve morfoloji (1905–1930’lar)
1905’te Thomas McCrae ve 1906’da John Auer, bugün adını Auer’den alan, miyeloid patlamaların sitoplazmasındaki iğnemsi kristalleri tanımladı; bu inklüzyonlar özellikle AML ve akut promiyelositik lösemide (APL) miyeloid kökenin patognomonik ipuçlarından biri olarak kabul gördü. 20. yüzyılın ilk yarısında, morfoloji ve sitokimya AML tanısının temel omurgasını oluşturdu.
Kemoterapi çağının şafağı: Ara-C ve antrasiklinler (1950’ler–1970’ler)
İkinci Dünya Savaşı sonrasında antimetabolitler ve antibiyotik kökenli antitümör ajanlar klinik sahneye çıktı. Deniz süngerlerinden ilhamla sentezlenen sitarabin (ara-C) 1959’da sentezlendi ve 1969’da onay aldı; İtalya ve Fransa’daki ekiplerin toprak aktinobakterilerinden izole ettiği daunorubisin 1960’larda lösemi tedavisinde hızla benimsendi. 1973’te Yates ve çalışma arkadaşlarının verileri, 7 gün kesintisiz sitarabin + ilk 3 gün antrasiklin (“7+3”) kombinasyonunu AML indüksiyonunun altın standardı olarak biçimlendirdi—bu şablon, yarım yüzyıldır sayısız varyasyonuyla yaşıyor.
Sınıflandırma devrimi I: FAB ve morfolojik dil (1976–1985)
Fransız-Amerikan-İngiliz (FAB) grubu, AML’yi M0–M7 arasında morfoloji ve sitokimya temelinde tanımlayan bir şema yayımladı. Klinik iletişimi standardize eden bu dil, güncel moleküler sınıflamalarla bile gündelik pratikte referans olmaya devam ediyor.
Kromozomal imzalar: Çekirdek bağlayıcı faktörler ve APL (1970’ler–1990’lar)
1970’lerde sitogenetiğin hassaslaşmasıyla AML’nin “tekrarlayan” anomalileri belirmeye başladı: t(8;21) RUNX1-RUNX1T1 ve inv(16)/t(16;16) CBFB-MYH11, “çekirdek bağlayıcı faktör (CBF)-AML” başlığı altında iyi riskli bir biyoloji tanımladı. APL’de t(15;17) anomalisi 1977’de netleşti; 1991’de PML-RARA füzyonunun keşfi, farklılaşma tedavisinin biyolojik temelini kurdu.
Bir hastalığın kaderi değişiyor: ATRA ve arsenik (1985–2010’lar)
1980’lerin ortasında Şanghay’da Zhen-Yi Wang ve ekibi, APL’de all-trans retinoik asidin (ATRA) dramatik farklılaştırıcı etkilerini bildirdi; 1990’larda arsenik trioksit (ATO) ile birleşen bu yaklaşım, APL’yi “yüksek ölümcül” bir tablodan “yüksek oranda kür” alınabilen bir akut lösemiye dönüştürdü. 2013 APL0406 çalışması, düşük-orta riskli APL’de kemoterapisiz ATRA+ATO rejiminin etkinliğini randomize olarak göstererek paradigma değişimini taçlandırdı.
Sınıflandırma devrimi II: WHO ve ELN çağında genomik AML (2001–2022)
2000’lerden itibaren Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflamaları morfolojiye sitogenetik ve moleküler verileri kademeli olarak eklerken, Avrupa Lösemi Ağı (ELN) tedavi ve risk sınıflamasını genetik temelde güncelledi. 2022 baskıları, miyeloid neoplazilerin bilgi çağındaki haritasını belirginleştirerek mutasyon-temelli risk çerçevesini ve yanıt tanımlarını (MRD içeren CR kategorileri dâhil) standardize etti.
Moleküler dönüm noktaları: Sürücü mutasyonlardan hedefe yönelik tedavilere (1996–2025)
1990’ların ortasında FLT3-ITD’nin keşfi; 2000’lerde NPM1, CEBPA; 2009–2011 aralığında IDH1/2, TET2, DNMT3A ve ardından “splicing” ve “cohesin” kompleksi mutasyonları, AML biyolojisini çoklu yollarla şekillendiren bir mutasyon coğrafyası ortaya koydu. Bu harita, günümüz tedavilerini yönlendiren hedeflere dönüştü: FLT3 inhibitörleri (ör. midostaurin, gilteritinib, 2023’te quizartinib), IDH1/2 inhibitörleri (ivosidenib, enasidenib; ardından olutasidenib) ve daha yaşlı/“uygunsuz” hastalarda venetoklaks-hipometilleyici kombinasyonları, standartların parçası hâline geldi. Sekonder/tedavi-ilişkili AML’de lipozomal daunorubisin+sitarabin (CPX-351) yaklaşımı yeni bir kemoterapi paradigması sundu.
Hastalığı “neredeyse görünmez” hâle getirmek: MRD ve ölçülebilir kalıntı (2018–2025)
MRD kavramı, ELN’nin 2021–2022 güncellemeleriyle AML’de teknik-klinik bir standart kazandı: uygun hastalarda NPM1 RT-qPCR ve/veya çok renkli akım-sitometri ile zamanlanmış ölçümler, konsolidasyonun derinliğini ve nüks riskini öngörmede merkezî rol üstlendi; yeni kılavuzlar NGS-temelli MRD’yi de çerçeveledi. Pratikte MRD-negatif tam yanıt, “başarı”yı yalnız morfolojiyle değil biyomoleküler duyarlılıkla tanımlar hâle geldi.
Tek hücre ve mekânsal çok-omik: Klonal mimarinin yüzü (2020’ler)
Tek hücreli DNA/RNA dizileme ve mekânsal transkriptomik, AML’nin kemik iliği ekosisteminde klonların nasıl dalgalandığını, işbirliği yaptığını ve tedaviyle nasıl şekillendiğini gösteren yeni bir “haritalama” sağlıyor. Kompleks karyotipli olgularda aynı hastada birden çok alt klonun eşzamanlı varlığı, pozitif seleksiyon ve karsinogenez yollarının “canlı” izlendiği bir düzeyi mümkün kıldı; MRD çözünürlüğü ve nüks biyolojisinin sezilmesi bu sayede ivme kazandı.
Bağışıklık ve epigenetik cephe: Dalgakıranlar ve sınırlar (2020–2025)
CD47 engelleyicileriyle fagositozun serbest bırakılması ya da TIM-3 hedefli bağışıklık modülasyonu gibi stratejiler dalga dalga klinik denemelere girdi; kimi programlar (ör. magrolimab) güvenlik/etkinlik engellerine takılırken, sınıfın genelinde “kombinasyonla güçlendirme” fikri öne çıktı. Epigenetik hedefler cephesinde “menin inhibitörleri”, KMT2A (MLL) translokasyonlu ve NPM1-mutant lösemilerde oyunun kurallarını değiştirmeye aday oldu; 2024’te revumenib’in FDA onayı, bu hattı somut bir klinik standarda dönüştürdü.
Sürdürme (maintenance) ve nakil ötesi stratejiler: Köprüyü güçlendirmek (2020–2025)
Yoğun tedavi sonrası nüksü geciktirmeye/önlemeye yönelik yaklaşımlar klinik pratiğe yerleşti: 2020’de onaylanan oral azasitidin (CC-486), yoğun tedaviyi tamamlayamayan tam yanıtlı hastalarda genel sağkalımı uzatarak “tabletle sürdürme” devrini açtı. FLT3-ITD pozitif olgularda allojenik nakil sonrası sorafenib sürdürmesi, randomize verilerle nüks ve mortalitede anlamlı azalma sağladı; çok merkezli ve uzun izlemli sonuçlar bu sinyali pekiştirdi.
Bugün ve yarın: Kişiselleştirilmiş, derin ve çevik AML tıbbı
2025 itibarıyla AML, tek bir hastalık değil; farklı sürücülerin, işbirlikçi mutasyonların ve mikroçevre etkileşimlerinin yönettiği bir “miyeloid sendromlar koalisyonu”. Klinik kararlar—indüksiyon yoğunluğu, transplant stratejisi, hedefe yönelik kombinasyon seçimi, MRD eşiği ve izlem sıklığı—artık yaş, performans ve komorbidite kadar genetik-epigenetik haritaya ve biyolojik yanıtın “derinliğine” de dayanıyor. Çekirdek hedeflere (FLT3, IDH1/2) yönelik inhibitörlerin rasyonel bileşimleri; venetoklaks-temelli “yaşlı/uygunsuz” şablonlarında biyobelirteç bazlı rafinman; menin ekseninde farklılaşma-transkripsiyon makinesini “ayarlayan” yeni moleküller; ve tek hücre-mekânsal omiklerin klinik karar destekle entegrasyonu, önümüzdeki on yılın alametifarikası olmaya aday.
İleri Okuma
Bennett JH. Case of hypertrophy of the spleen and liver in which death took place from suppuration of the blood.Edinburgh Medical and Surgical Journal. 1845;64:413–423.
Virchow R. Weisses Blut.Froriep’s Notizen aus dem Gebiete der Natur- und Heilkunde. 1845;36:151–156.
Neumann EC. Das Gesetz der Verteilung der farblosen Blutkörperchen in den Gefäßen und seine Bedeutung für die Blutbildung.Archiv für Heilkunde. 1868;9:107–121.
Ehrlich P. Beiträge zur Kenntniss der Anilinfärbungen und ihrer Verwendung in der mikroskopischen Technik.Archiv für mikroskopische Anatomie. 1877;13:263–277.
Auer J. Some hitherto undescribed structures found in the large lymphocytes of a case of acute leukemia.American Journal of Medical Sciences. 1906;131:100–107.
Yates JW, Wallace HJ, Ellison RR, Holland JF. Cytosine arabinoside (NSC-63878) and daunorubicin (NSC-83142) therapy in acute nonlymphocytic leukemia.Cancer Chemother Rep. 1973;57(4):485–488.
Rowley JD. Identificaton of a translocation with quinacrine fluorescence in a patient with acute leukemia.Nature. 1973;243:290–293.
Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French–American–British (FAB) co-operative group.Br J Haematol. 1976;33(4):451–458.
Estey E, Döhner H. Acute myeloid leukemia.Lancet. 2006;368(9550):1894–1907.
Wang ZY, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable.Blood. 2008;111(5):2505–2515.
Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel.Blood. 2010;115(3):453–474.
Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML.N Engl J Med. 2019;381(18):1728–1740.
DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with azacitidine, decitabine, or low-dose cytarabine in untreated patients with AML ineligible for intensive chemotherapy.N Engl J Med. 2020;383(7):617–629.
Wei AH, Döhner H, Pocock C, et al. Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission.N Engl J Med. 2020;383:2526–2537.
DiNardo CD, Stein EM, Fathi AT, et al. Mutant IDH inhibitors in AML: clinical progress and future directions.Leukemia. 2021;35:681–692.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemia: integrating morphologic, clinical, and genomic data.Leukemia. 2022;36:2413–2446.
Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 ELN recommendations from an international expert panel.Blood. 2022;140(12):1345–1377.
WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 2. Lyon: IARC; 2022.
Krivtsov AV, et al. Targeting menin in KMT2A-rearranged and NPM1-mutant acute myeloid leukemia: clinical development of menin inhibitors.Blood Cancer Discovery. 2023;4(2):95–107.
Ön hipofiz’den folikül uyarıcı hormon (FSH) ve luteinize edici hormonun (LH) salınmasından sorumlu olan bir salgılama hormonudur.
GnRH, hipotalamusta GnRH nöronlarından sentezlenen ve salınan tropik bir peptit hormonudur.
Peptit gonadotropin salgılatıcı hormon ailesine aittir.
Hipotalamik-hipofiz-gonad ekseninde ilk adımı oluşturur.(Bkz; Gonadotropin)
Biyokimya
GnRH bir peptit hormonudur, daha kesin olarak 10 amino asitten oluşan bir dekapeptiddir.
Fizyoloji
GnRH hipotalamusta (özellikle paraventriküler çekirdekte) sentezlenir. Buradan hipotalamik-hipofiz portal sisteminin medyan eminentisi aracılığıyla ön hipofiz lobuna (HVL) ulaşır. Nörosekresyondan sonra, gonadotropinlerin (LH ve FSH) kan dolaşımına salınmasına neden olur (hormon salgılayan).
GnRH’nin döngüsel pulsatil salınımı (yaklaşık 2 saatte bir) normal erkek ve kadın cinsel işlevi için bir ön koşuldur.
folikül fazında 60-90 dakikada,
luteal fazda 120-180 dakikada bir salınır.
GnRH reseptörleri ayrıca meme bezi, lenfositler, yumurtalıklar ve prostatta bulunur.
Klinik
Yetişkin Referans Aralıkları:
Erkekler: 4,0 – 8,0 pg / mL
Dişiler: 2,0 – 10,0 pg / mL
Patoloji
GnRH salınımı bozuklukları veya GnRH reseptörünün genetik kusurları hipogonadotropik hipogonadizmin nedenleridir.
GnRH-pozitif nöronların Bulbus olfactorius’dan hipotalamusa geçişi, koku alma bozuklukları ile bağlantılı olarak (örn. Kallmann sendromunda) GnRH salgılanması bozukluklarını anlamak için önemlidir.
Farmakoloji
Sentetik GnRH analogları çeşitli hastalıklar için ilaç olarak kullanılır:
GnRH agonistleri (örn. Buserelin, goserelin, leuprorelin) kısa süreli uygulandığında LH ve FSH salınımını uyarır ve örn. Hipotalamik amenore ve merkezi hipogonadizmde kullanılır. Bununla birlikte, sürekli uygulama ile, GnRH reseptörleri (‘süperagonist’) aşağı regüle edilir, böylece FSH ve LH salınımı azalır. Endometriozis, miyomlar veya meme kanseri için kullanılırlar.
GnRH antagonistleri (örn. Degarelix) hormona bağlı prostat kanserinde ve in vitro fertilizasyonda kullanılır.
Halk arasında; kulak çınlaması. (Bkz; Tinnitus) (Bkz; aurium)
Sinonim: Enechema, Susurrus aurium.
Tinnitus aurium, bir ses olayı tarafından tetiklenmeyen ses izlenimlerini tanımlamak için kullanılan bir terimdir. Akustik halüsinasyonlar veya işitme sesleri dahil değildir.
Sınıflandırma
Bulgunun nesneleştirilebilirliğine göre
Temel olarak, ayrım algılanabilirliğe göre yapılır:
Nesnel kulak çınlaması
Öznel kulak çınlaması
Her iki form için de farklı nedenler vardır.
Süreye göre
Farklı tinnitus aurium formları sürelerine göre ayırt edilir:
Akut kulak gürültüsü (ortaya çıktıktan sonra 3 aya kadar)
Kronik kulak gürültüsü (3 aydan itibaren).
Bu sınıflandırma farklı patofizyolojik süreçlere değil klinik deneyime dayanmaktadır. Bununla birlikte, prognoz açısından önemlidir: akut kulak sesleri genellikle kronik seyirli kulak çınlamasından daha sık spontan iyileşme veya iyileşme gösterir. Mevcut bilgi durumuna göre, artık bir ‘subakut kulak gürültüsü’ yoktur, çünkü terapi sadece iki zaman tipine göre yapılır.
Eşlik eden bulgulara göre
İşitme kaybı olan kulak çınlaması
İşitme kaybı olmayan kulak çınlaması
Etiyoloji
Semptomatik (‘otojenik’) kulak çınlamasının nedenleri arasında işitme bozukluğu, gürültü hasarı, Meniere hastalığı ve diğer organik hastalıklar bulunur. İşitme kaybına sıklıkla kulak çınlaması eşlik eder. Servikal omurga veya diş çene bölgesindeki sorunlar somatik kulak çınlamasının nedenlerini tetikleyebilir veya yoğunlaştırabilir. Tıbbi nedenlere ek olarak, bunların yarısı şüpheli gürültü ve stresi psikojenik kulak çınlamasının tetikleyicileri olarak etkiledi.
Belirtiler
Kulak çınlamasının ses izlenimleri bireysel olarak çok çeşitlidir ve diğer şeylerin yanı sıra aşağıdaki karaktere sahip olabilir:
Uğultu
Çınlama
Islık
Tıslama
Cızıltı
Çatlak
Bozukluk sabit bir yoğunluğa veya ritmik veya titreşimli bir karaktere sahip olabilir. Hastalar öznel algılarını her zaman gerçek bir sesle birleştirmeyi başaramazlar.
Beyin sapı tümörlerinin dışlama tanısı (örn. Vestibüler schwannom)
Aşağıdaki sebepler elenmelidir;
Akustik halüsinasyonlar
İşitme sesleri
Tedavi
Kulak çınlaması tedavisi, hastalığın nedenine ve süresine ve şiddetine bağlıdır.
Akut kulak çınlamasında kan dolaşımını (örneğin reolojik tedavi), kortikoid tedavisi ve iyonotropik tedavileri teşvik etmek için önlemler alınır. Kesin bir çalışma olmadığı için her ikisi de etkinlikleri konusunda tartışmalıdır. Bu, gıda takviyeleri, antioksidanlar veya hayali ilaçlar (‘işitme hapı’) için daha fazla derecede geçerlidir. Glutamat antagonistleri için etkinliğin zayıf kanıtı vardır.
Kronik kulak çınlaması danışmanlık, bilişsel davranışçı terapi (CBT), alışılmış terapi, duyarsızlaştırma ve kulak çınlaması yeniden eğitimi ile tedavi edilir. Otojenik kulak çınlaması için ör. İşitme kaybını önlemek için, gürültü koruması için uygun önlemler alınmalıdır (kulak çınlaması profilaksisi).
Alternatif tıpta sıklıkla kullanılan bilimsel olarak değerlendirilmemiş prosedürler, ör. ‘Yumuşak lazer’, ‘vagus sinir stimülasyonu’ vb. – kanıt eksikliği nedeniyle kulak çınlamasının rasyonel tedavisinde yeri yoktur.
Guillain-Barré sendromu, periferik sinir sisteminin akut, genellikle tek atağa sahip, sıklıkla şiddetli seyreden, otoimmün kaynaklı bir poliradikulonöropatisidir. Klinik olarak en temel özellik; birkaç gün ile en fazla dört hafta içinde ilerleyen, çoğunlukla simetrik, arefleksi ile birlikte görülen kas güçsüzlüğüdür. Hastalık tipik olarak alt ekstremitelerde başlayan “yukarı doğru tırmanan” (ascending) flasid paralizi ile seyreder, ağır olgularda solunum kaslarına, kraniyal sinirlere ve otonom sinir sistemine yayılabilir.
Patolojik substrat; omurilik sinir kökleri ve ilgili proksimal periferik sinir segmentlerinde demiyelinizasyon ve/veya aksonal hasar, buna eşlik eden inflamatuar hücre infiltrasyonudur. Bu nedenle GBS, akut inflamatuar demiyelinizan poliradikulonöropati (AIDP) ve aksonal varyantları (AMAN, AMSAN) ile birlikte bir spektrum bozukluğu olarak değerlendirilir.
2. Tarihçe ve etimoloji
Hastalık, klinik açıdan 19. yüzyıl ortalarından itibaren tanımlanmaya başlanmıştır. 1859’da Fransız hekim Jean-Baptiste Octave Landry, bacaklardan başlayıp gövdeye ve nadiren kraniyal kaslara yükselen akut flasid paralizi tablosunu “ascendans paralizi” olarak tarif etmiş, bu tablo uzun süre “Landry paralizisi” adıyla anılmıştır.
1916’da Fransız nörologlar Georges Guillain, Jean-Alexandre Barré ve radyolog André Strohl, Birinci Dünya Savaşı sırasında iki askerde görülen benzer tabloyu ayrıntılı olarak tanımlamış, özellikle beyin-omurilik sıvısında (BOS) hücre sayısında artış olmaksızın protein yüksekliği (albüminositolojik dissosiasyon) bulgusunu sistematik biçimde göstermişlerdir. Bu üçlüden Strohl’un adı daha sonra sendrom adlandırmasında geri plana itilmiş, tablo “Guillain-Barré sendromu” şeklinde yerleşmiştir.
Eponim şu şekilde çözümlenebilir:
“Guillain” – Georges Guillain (1876–1961), periferal nöropatiler ve refleks fizyolojisi üzerine çalışan Fransız nörolog.
“Barré” – Jean-Alexandre Barré (1880–1967), klinik nörolojinin erken dönem kurucu isimlerinden biri.
Fransızca telaffuzda “Guillain-Barré” [giyen-baré] şeklinde okunur; uluslararası literatürde İngilizceleştirilmiş “Gillian-Baré” benzeri telaffuzlar da yaygındır.
Terimsel açıdan GBS, başta “akut idiopatik polinörit”, “akut inflamatuar poliradikulonöropati” gibi farklı adlarla da anılmış; demiyelinizan ve aksonal alt tiplerin tanımlanmasıyla birlikte, günümüzde “post-enfeksiyöz, immün aracılı, akut periferal nöropati” çerçevesine oturtulmuştur.
3. Epidemiyoloji
GBS dünya genelinde tüm yaş gruplarında görülmekle birlikte, nadir bir hastalıktır.
Yıllık insidans: yaklaşık 0,8–1,9/100.000 kişi; medyan insidans 1,3/100.000 olarak bildirilmektedir.
Erkeklerde kadınlara göre belirgin bir fazlalık (yaklaşık 1,5–2:1) söz konusudur.
Her yaşta görülebilmekle birlikte, sıklıkla genç erişkinlik ve ileri yetişkinlik döneminde (yaklaşık 20–30 ve 50–60’lı yaşlarda) iki küçük pik tarif edilmektedir.
Çocukluk çağında insidans daha düşüktür (0,4–1,3/100.000), ancak klinik tablo benzer bir seyir gösterir.
Coğrafi dağılım açısından, AIDP tipik olarak Avrupa ve Kuzey Amerika’da baskınken, aksonal varyantlar (AMAN, AMSAN) özellikle Doğu Asya ve Latin Amerika’da daha yüksek oranda görülmektedir. Bu fark, özellikle Campylobacter jejuni suşlarının bölgesel farklılıkları ve çevresel/konak faktörleri ile ilişkilendirilmektedir.
4. Etiyopatogenez ve immünoloji
4.1. Post-enfeksiyöz otoimmün yanıt ve moleküler taklit
GBS’nin temel mekanizması, çoğu vakada enfeksiyon sonrası gelişen yanlış yönlendirilmiş bir bağışıklık yanıtıdır. Hastaların yaklaşık üçte ikisinde, nörolojik semptomlardan 1–3 hafta önce geçirilmiş üst solunum yolu enfeksiyonu veya gastroenterit öyküsü vardır.
Özellikle Campylobacter jejuni kaynaklı enterit, GBS için en iyi tanımlanmış tetikleyicidir ve olguların yaklaşık üçte birinden sorumlu olduğu kabul edilmektedir. Bunun yanında sitomegalovirüs (CMV), Epstein-Barr virüsü (EBV), Mycoplasma pneumoniae, Zika virüsü, HIV ve bazı durumlarda Haemophilus influenzae, influenza ya da diğer solunum yolu virüsleri ile ilişki gösterilmiştir.
Temel kavram moleküler taklit (molecular mimicry) dir:
Patojenlerin yüzey antijenleri (özellikle Campylobacter lipooligosakkaritleri), periferal sinir gangliosidlerine (GM1, GD1a, GQ1b vb.) yapısal olarak benzer epitoplar içerir.
Bakteriyel antijenlere karşı gelişen antikorlar, bu benzerlik nedeniyle sinir hücre zarındaki gangliosidlere de bağlanarak komplement aktivasyonu, makrofaj infiltrasyonu ve sonuçta demiyelinizasyon veya aksonal hasara yol açar.
4.2. Hedef yapılar ve alt tip ilişkisi
AIDP: Başlıca hedef Schwann hücresi ve myelin kılıftır. CD4+ T lenfositler, makrofajlar ve kompleman aracılı antikor yanıtı, segmental demiyelinizasyon ve iletim bloklarına yol açar.
AMAN ve AMSAN: Aksonal membranlar üzerinde bulunan GM1, GD1a gibi gangliosidlere karşı antikorlar preterminal aksonal bölgede kompleman bağımlı hasar oluşturur; bu tabloda demiyelinizasyon ikincil veya minimaldir.
Miller-Fisher sendromu (MFS): Okülomotor sinirler ve propriyoseptif yolların yüzey gangliosidi GQ1b’ye karşı antikorlar karakteristiktir; klinikte oftalmopleji, ataksi ve arefleksi triadıyla seyreder.
4.3. Aşılar, cerrahi ve diğer tetikleyiciler
Bazı aşılar (özellikle 1976 domuz gribi aşı kampanyası), GBS riskinde hafif artışla ilişkilendirilmiş; daha yeni veriler, modern influenza aşıları için bu riskin son derece düşük, mutlak risk artışının milyon doz başına birkaç ek vaka düzeyinde olduğunu göstermektedir. Enfeksiyonun kendisi çoğunlukla aşı riskine kıyasla çok daha güçlü bir tetikleyici olarak kalmaktadır.(Wikipedia)
Büyük cerrahi girişimler, travma, sistemik inflamatuar hastalıklar, nadiren gebelik ve puerperyum da olguların küçük bir kısmında tetikleyici ya da eşlik eden faktörler olarak bildirilmiştir.(NCBI)
5. Patoloji
Nekropsi ve sinir biyopsisi çalışmalarında:
Spinal sinir kökleri ve proksimal periferik sinir segmentlerinde lenfosit ve makrofaj ağırlıklı interstisyel infiltrasyon,
Schwann hücreleri çevresinde ve Ranvier boğumlarında segmental demiyelinizasyon,
Aksonal varyantlarda Wallerian dejenerasyonu,
Endonöral ve perinöral kapillerlerde geçirgenlik artışı ve ödem
saptanmıştır. Demiyelinizan tipte iletim blokları ve remiyelinizasyon odakları, aksonal tipte ise iletim amplitüdlerinde belirgin azalma ile uyumlu histopatolojik bulgular hâkimdir.
6. Klinik özellikler ve seyrin evreleri
6.1. Başlangıç ve prodromal dönem
Hastaların önemli bir kısmı, nörolojik belirtilerden birkaç gün önce:
Halsizlik, miyalji, subfebril ateş,
Hafif paresteziler (özellikle ayak parmaklarında ve ellerde),
Bel veya bacakta derin, sızı tarzında ağrı
tarif eder. Bu dönemde klinik muayene çoğu zaman belirgin bulgu vermeyebilir.
6.2. İlerleme (progresyon) fazı
Kardinal klinik özellikler:
İlerleyici, simetrik kas güçsüzlüğü:
Tipik olarak alt ekstremiteden başlar, saatler–günler içinde proksimale ve üst ekstremitelere, gövde ve yüz kaslarına yayılır.
Flasid, areflektik paralizi söz konusudur.
Derin tendon reflekslerinin kaybı (arefleksi): Tanı için anahtar bulgulardan biridir; bazı erken vakalarda hiporefleksi görülebilir.
Duyusal belirtiler: Hafif distal paresteziler, vibrasyon ve pozisyon duyusunda bozulma sık; ağır objektif duyu kaybı genellikle demiyelinizan tipte belirgindir.
Otonom disfonksiyon: Taşikardi, hipertansif veya hipotansif ataklar, ortostatik hipotansiyon, kardiyak aritmiler, terleme bozuklukları, mesane-barsak işlevlerinde değişiklik görülebilir.
Ağrı: Özellikle bel ve bacaklarda, gece artan radiküler ağrı çok yaygındır.
Semptomların başlamasından sonra güçsüzlük genellikle 2–4 hafta içinde en ağır düzeyine (nadir) ulaşır; tanım gereği GBS’de progresyon süresi 4 haftayı aşmaz. Daha uzun süren progresyon, kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati (CIDP) lehinedir.
6.3. Platon ve iyileşme evresi
Nadirden sonra 1–2 hafta süren stabil dönem (plato) izlenir.
Ardından, aylar hatta yıllar sürebilen yavaş bir iyileşme süreci başlar; remiyelinizasyon ve aksonal rejenerasyon bu dönemde klinik düzelmenin temelini oluşturur.
Tam nörolojik iyileşme, olguların yaklaşık %60–80’inde; hafif–orta düzeyde kalıcı sekeller %10–20’sinde; ağır kalıcı özürlülük veya respiratuvar destek gereksinimi ise daha küçük bir grupta izlenir.
Avrupa ve Kuzey Amerika’da GBS vakalarının çoğunu oluşturur.
Klinik tablo klasik şekildedir: simetrik, distaldan proksimale yayılan güçsüzlük, arefleksi, duyusal belirtiler ve sıklıkla otonom bulgular.
Elektrofizyolojide iletim hızlarında yavaşlama, distal latanslarda uzama, iletim blokları, temporal dispersiyon ve F-dalga latanslarında belirgin artış saptanır.
7.2. Akut motor aksonal nöropati (AMAN)
Özellikle Çin, Japonya, Meksika gibi bölgelerde sık; sıkı Campylobacter jejuni ilişkisi vardır.
Klinik: Saf motor tutulum; duyusal belirtiler minimal veya yoktur.
Elektrofizyolojide motor aksiyon potansiyeli amplitüdlerinde azalma, ancak belirgin demiyelinizasyon bulgusu olmaması tipiktir.
7.3. Akut motor-duyusal aksonal nöropati (AMSAN)
Hem motor hem duyusal aksonların ağır tutulduğu, hızlı ilerleyen ve sıklıkla daha kötü prognozlu bir formdur.
Özellikle yoğun bakım ihtiyacı ve uzun rehabilitasyon süresi ile ilişkilidir.
7.4. Miller-Fisher Sendromu (MFS)
Klinik triad: oftalmopleji + ataksi + arefleksi, çoğu vakada ekstremite güçsüzlüğü minimal veya yoktur.
GQ1b antikorları yüksek titrede pozitifliği ile karakterizedir.
Zaman zaman klasik GBS ile örtüşen olgular oluşturur (MFS-GBS overlap).
7.5. Diğer varyantlar
Faringeal-servikal-brakiyal zayıflık formu
Saf kraniyal polinöritis
Bickerstaff beyin sapı ensefaliti (MFS spektrumu içinde kabul edilir)
Bu varyantlarda klinik topografya farklı olsa da altta yatan immünolojik mekanizmalar çoğu kez klasik GBS ile süreklilik gösterir.
8. Tanı
GBS tanısı, başta klinik olmak üzere elektrofizyolojik ve BOS bulgularının bütüncül değerlendirilmesine dayanır. Güncel EAN/PNS kriterleri, progresif güçsüzlük, arefleksi ve elektrofizyolojik demiyelinizasyon bulgularının kombinasyonunu temel alır.
8.1. Klinik temel kriterler
İki veya daha fazla ekstremitede ilerleyici motor güçsüzlük
Derin tendon reflekslerinde belirgin azalma ya da yokluk
Semptom başlangıcından nadire kadar sürenin 4 haftadan kısa olması
Başlangıçta belirgin ateş olmaması (enfeksiyon döneminden sonra nörolojik belirtilerin başlaması tipiktir)
8.2. Destekleyici klinik bulgular
Simetrik tutulum eğilimi
Belirgin sfinkter disfonksiyonunun olmaması (olması durumunda ayırıcı tanı genişletilir)
BOS’ta albüminositolojik dissosiasyon
Elektrofizyolojide demiyelinizan veya aksonal polinöropati bulguları
İlerleyen günlerde reflekslerin kaybının daha da belirginleşmesi
8.3. BOS incelemesi
Tipik bulgu albüminositolojik dissosiasyondur:
Protein artışı (>0,55 g/L ya da laboratuvar referans değerinin üzerinde)
Normal ya da hafif artmış lökosit sayısı (<10/mm³; daha yüksek hücre sayıları alternatif tanıları düşündürür).
Protein artışı semptom başlangıcından sonraki ilk birkaç günde hafif olabilir; çoğu olguda ikinci haftadan itibaren belirginleşir.
8.4. Elektrofizyolojik çalışmalar
Sinir iletim çalışmaları (NCS) ve iğne elektromiyografisi, alt tip ayrımı ve tanı doğrulaması için kritik önemdedir:
Aksonal tipte motor ve/veya duyusal aksiyon potansiyeli amplitüdlerinde belirgin düşme;
Bu bulgular, EAN/PNS kriterlerine göre “kesin”, “olası” GBS ayrımını da belirler.
8.5. Ayırıcı tanı
GBS’nin ayırıcı tanısında:
Spinal kord lezyonları (transvers miyelit, kompresyon)
Akut motor nöron hastalıkları
Myastenia gravis krizi ve botulizm
Kene paralizisi
Porfiri, toksik nöropatiler, difteri nöropatisi
Akut inflamatuar myopatiler
gibi çok sayıda tablo yer alır; bu nedenle dikkatli nörolojik muayene, görüntüleme ve laboratuvar değerlendirmesi gerekir.
9. Tedavi ve klinik yönetim
GBS tedavisinde iki ana eksen vardır: (1) yaşamı tehdit eden komplikasyonların önlenmesi için yoğun destekleyici bakım, (2) immünomodülatör spesifik tedavi (IVIG veya plazmaferez). Güncel kılavuzlar, bu iki immün tedavinin etkinlik açısından birbirine yakın olduğunu, ancak beraber kullanılmaması gerektiğini vurgular.
9.1. Destekleyici bakım
Solunum izlemi ve desteği:
Vital kapasite, FVC, negatif inspiratuvar basınç gibi parametreler yakından izlenir.
Hastaların %20–30’unda mekanik ventilasyon gerekebilir; özellikle hızlı ilerleme, bulbar tutulum ve ciddi otonom disfonksiyon varlığında risk yüksektir.
Otonomik instabilite yönetimi:
Aritmi ve kan basıncı dalgalanmaları için sürekli kardiyak monitörizasyon,
Gereğinde kısa etkili antihipertansifler veya vazopressörler.
Tromboembolizm ve bası yarası profilaksisi:
Düşük molekül ağırlıklı heparin, elastik çoraplar, erken pasif hareket,
Düzenli pozisyon değişimi ve bası alanlarının korunması.
Beslenme ve yutma:
Bulbar tutulum ve aspirasyon riski olan hastalarda nazogastrik ya da erken perkütan gastrostomi ile enteral beslenme.
Ağrı yönetimi:
Nöropatik ağrı için gabapentinoidler, trisiklik antidepresanlar veya karbamazepin;
Akut kas ağrıları için nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar veya gerekirse opioidler.
9.2. İmmünomodülatör tedavi
9.2.1. İntravenöz immünoglobulin (IVIG)
Doz: 0,4 g/kg/gün, ardışık 5 gün (toplam 2 g/kg).
Etkinliği, plazmaferezle benzer düzeydedir; uygulanması daha kolay ve birçok merkezde tercih edilen ilk tedavidir.
Semptom başlangıcından itibaren ilk 2 hafta içerisinde başlanması önerilir; en büyük fayda genellikle ilk 7 gün içinde tedavi edilenlerde görülür.
Yan etkiler: Baş ağrısı, aseptik menenjit, tromboemboli riski, nadiren böbrek fonksiyon bozukluğu.
Güncel uzman görüşleri, rutin olarak ikinci IVIG kürünün uygulanmasını önermemekte; kötü prognozlu olgularda bile ikinci kürün yarardan çok yan etki riskini artırdığına dair veriler bildirilmektedir.
9.2.2. Plazmaferez (terapötik plazma değişimi)
Tipik rejim: 1–1,5 plazma volümünü içeren 4–5 değişim, 7–14 gün içine yayılmış şekilde; daha hafif olgularda 2 değişimlik kısa protokoller de kullanılabilir.
Mekanizma: Otoantikorlar, kompleman bileşenleri ve immün komplekslerin dolaşımdan uzaklaştırılması.
İmmobil ve hemodinamik olarak dalgalı hastalarda santral venöz kateter gereksinimi, hipotansiyon, enfeksiyon vb. komplikasyon riskleri nedeniyle dikkatli hasta seçimi gerekir.
9.2.3. Kortikosteroidler ve diğer ajanlar
Oral veya intravenöz kortikosteroid monoterapisi, büyük randomize çalışmalarda GBS’de anlamlı fayda göstermediği için önerilmez.
IVIG + plazmaferez kombinasyonu da rutin olarak önerilmez; ardışık uygulamanın net bir ek faydası gösterilmemiş, maliyet ve yan etki yükünü artırdığı bildirilmiştir.
Deneysel düzeyde monoklonal antikorlar, kompleman inhibitörleri ve diğer immünomodülatörler üzerine çalışmalar sürmektedir; henüz standart pratiğin parçası değillerdir.
9.3. Rehabilitasyon
Erken dönemde pasif eklem hareketleri, postüral destek ve basit oturma-ayakta durma egzersizleri, kontraktür ve kas atrofisini önlemeye yardımcı olur.
İyileşme fazında, düşük yoğunluklu, yorucu olmayan kas güçlendirme ve yürüme eğitimi, sinir rejenerasyonuna eşlik eden plastik uyumu destekler; aşırı egzersizle kas yorgunluğu ve “overwork weakness” riskine dikkat edilmelidir.
10. Prognoz ve uzun dönem sonuçlar
GBS mortalitesi modern yoğun bakım olanaklarıyla yaklaşık %3–7 arasındadır; ölümlerin başlıca nedenleri ventilatör ilişkili komplikasyonlar, ağır otonom disfonksiyona bağlı kardiyak olaylar ve sepsisdir.
Hastaların çoğu ilk yıl içinde bağımsız yürüyüş yetisine geri döner; ancak:
%15–20 oranında kalıcı hafif–orta güçsüzlük, ayak düşmesi veya ince motor becerilerde zayıflık,
%20–40 oranında kronik yorgunluk ve efor intoleransı,
Aksonal formlar (AMAN/AMSAN), ileri yaş, çok hızlı progresyon, erken ventilasyon gereksinimi ve ağır otonom disfonksiyon, kötü prognoz belirteçleri olarak öne çıkar.
11. Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati (CIDP) ile ilişki
CIDP, klinik ve patolojik açıdan GBS ile birçok ortak özellik paylaşan ancak kronik seyirli bir polinöropatidir. Progresyon süresi 8 haftayı aşar veya relapslarla dalgalanır; tedavide IVIG ve plazmaferez yanında steroid ve uzun dönem immünsupresif ajanlara da yer verilir. Bu iki tablonun, akut ve kronik uçları aynı immünolojik spektrum içinde oluşturduğu düşünülmektedir.
12. Evrimsel tıp perspektifi
GBS’yi evrimsel açıdan değerlendirmek, bağışıklık sisteminin ince ayarlı dengesinin, modern çevresel koşullar altında nasıl kırılganlaştığını anlamak için öğretici bir örnek sunar:
Yüksek risk–yüksek fayda dengesi: Bağışıklık sistemi, patojenleri hızlı ve etkili tanıyıp yok etmek için geniş bir antijen tanıma repertuvarı ve güçlü efektör mekanizmalar geliştirmiştir. Ancak bu geniş repertuvar, bazı mikrobiyal antijenlerin ev sahibi dokulardaki moleküllerle benzeşmesine (moleküler taklit) izin verir; GBS, bu dengenin patojen lehine değil, otoimmünite lehine kaydığı durumların tipik örneğidir.
Patojen evrimi ve konak yanıtı: Campylobacter jejuni gibi bakteriler, yüzey yapılarında evrimsel baskı altında çeşitlenirken, bazı suşlar gangliosid benzeri yapılar kazanmıştır. Bu değişiklikler, bakteri için bağışıklıktan kaçma veya konak hücrelere tutunma avantajı sağlayabilirken, insanda GBS riskini artıran moleküler taklit zeminini oluşturur.
Çevresel değişim ve enfeksiyon spektrumu: Global seyahat, gıda üretim zincirlerindeki değişiklikler ve iklimle ilişkili vektör kaymaları (örn. Zika virüsü salgınları), belirli bölgelerde GBS vakalarında kümelenmeler ve yeni tetikleyicilerin ortaya çıkmasına yol açmıştır. Bu da bağışıklık sistemimizin evrimsel olarak daha az maruz kaldığı patojenlerle etkileşimini artırarak nadir otoimmün komplikasyonların görünürlüğünü güçlendirmiştir.
Aşılama ve risk algısı: Evrimsel perspektif, bireysel nadir yan etkilere odaklanmanın, popülasyon düzeyinde enfeksiyon yükü ve buna bağlı GBS dahil ağır nörolojik komplikasyonların önlenmesiyle kazanç dengesini çoğu zaman yanlış algılamaya yol açabileceğini hatırlatır. Modern aşıların GBS için mutlak risk artışı çok düşükken, hedefledikleri enfeksiyonlar GBS için güçlü tetikleyiciler olmaya devam etmektedir.
Keşif
Guillain-Barré sendromu (GBS) tarihsel olarak, önce klinik sahnede “garip ama tanımlanabilir” bir tablo olarak belirmiş, ardından adım adım immünolojinin, nöropatolojinin ve elektrofizyolojinin merkezine doğru çekilmiş bir hastalık öyküsüdür. Bugün GBS’yi; kollarda, bacaklarda ve kimi zaman gövde ve kraniyal kaslarda hızla gelişen güçsüzlüğe ve duyusal bozukluğa yol açan, kendi kendini sınırlayan akut bir polinöropati olarak tanımlıyoruz. Bu akut polinöropati, çoğu kez solunum yolu ya da gastrointestinal sistem enfeksiyonlarının ardından ortaya çıkan, bağışıklık aracılı bir süreç olarak kabul edilmektedir.
Bu öykünün klasik başlangıç noktası 1916 yılıdır. Birinci Dünya Savaşı’nın kaotik ortamında, üç Fransız hekim – nörolog Georges Guillain, nörolog Jean Alexandre Barré ve radyolog/elektrofizyolog André Strohl – cepheden gelen iki askerde son derece benzer bir tablo saptar. Her iki askerde de akut motor güçsüzlük, arefleksi (derin tendon reflekslerinin kaybı) ve buna eşlik eden ama ağır olmayan duyusal yakınmalar vardır. Guillain, Barré ve Strohl’u asıl etkileyen bulgu ise lomber ponksiyonla aldıkları beyin omurilik sıvısında (BOS) ortaya çıkar: protein düzeyi belirgin olarak artmıştır, ancak hücre sayısı normaldir. Yani BOS’ta o güne kadar pek tanımlanmamış bir kombinasyon gözlenir: “yüksek protein + normal hücre sayısı.” Bugün “albüminositolojik dissosiasyon” olarak adlandırdığımız bu özellik, GBS için adeta imzasal bir biyokimyasal işaret hâline gelir.
Bu iki asker vakasının ayrıntılı klinik betimlemesi ve BOS bulgularının vurgulanmasıyla birlikte, sendrom 1916’da literatüre girer. Başlangıçta bu tablo, esas olarak periferik sinir sisteminin demiyelinizan bir bozukluğu olarak görülür ve “akut inflamatuar demiyelinizan polinöropati” (AIDP) terimi giderek yerleşir. Yani uzun bir süre boyunca GBS denince, akla omurilik sinir kökleri ve periferik sinir liflerinin miyelin kılıfında gelişen inflamatuar hasar gelir; aksonların kendisi çoğunlukla ikincil ya da daha az belirgin kabul edilir.
Ancak 1980’lerden itibaren bu çerçeve sarsılmaya başlar. Özellikle Doğu Asya ve Latin Amerika’dan bildirilen olgularda, klinik olarak GBS’ye benzeyen fakat elektrofizyolojik olarak belirgin demiyelinizasyon göstermeyen, buna karşın motor aksiyon potansiyeli amplitüdlerinde ağır azalma saptanan vakalar tanımlanır. Bu olgularda patolojik inceleme, asıl hasarın miyelinden çok aksonlarda olduğunu gösterir. Böylece GBS’nin yalnızca demiyelinizan bir hastalık olmadığı, “akut aksonal tip” bir formun da bulunduğu anlaşılır ve bu form giderek “akut motor aksonal nöropati (AMAN)” adıyla anılmaya başlar. Kısa süre sonra motor ve duyusal aksonları birlikte tutan akut motor ve duyusal aksonal nöropati (AMSAN) formu tanımlanır; GBS’nin tekil bir hastalıktan çok, ortak bir immünolojik tema etrafında toplanan heterojen bir sendromlar ailesi olduğu fikri güçlenir.
Bu tarihsel genişlemenin bir diğer önemli adımı, klinik açıdan “farklı ama akraba” bir tablonun tanımlanmasıdır. Oftalmopleji (göz kaslarında felç), ataksi (denge ve koordinasyon bozukluğu) ve arefleksi triadı ile seyreden, ekstremite güçsüzlüğünün bazen çok hafif ya da hiç olmadığı bir sendrom, Miller Fisher sendromu (MFS) adıyla literatüre girer. Zaman içinde MFS’nin de GBS ile patofizyolojik bir spektrum oluşturduğu, hatta GBS’nin “kraniyal ağırlıklı” bir varyantı olarak kabul edilebileceği anlaşılır. Buna ek olarak faringeal-servikal-brakiyal varyant (PCB) gibi, farinks, boyun ve omuz kuşağını baskın olarak tutan alt tipler de tanımlanır. Böylece tarihsel olarak tek bir tanımla başlayan sendrom, klinik, elektrofizyolojik ve anatomik yayılım kalıplarına göre dallanan zengin bir GBS alt tipleri haritasına dönüşür.
Patogenez cephesinde ise gelişme, nöroloji tarihinin daha yeni dönemine, immünolojik tekniklerin ve moleküler biyolojinin olgunlaştığı yıllara denk gelir. GBS’nin, yalnızca “enfeksiyonu takip eden bir sinir iltihabı” olmadığının; aslında sinir membranlarındaki belirli glikolipidlere karşı gelişen otoantikorların merkezde olduğu bir bağışıklık bozukluğu olduğunun ortaya konması, dönüm noktalarından biridir. Özellikle aksonal tip GBS ve MFS olgularında, sinir liflerinin membranında bulunan GM1, GD1a, GQ1b gibi gangliosidlere yönelen antikorların sık görüldüğü gösterilir. Bu antikorlar iki temel yolla hasar yaratabilir: Bir yandan kompleman sistemini aktive ederek sinir lifinde doğrudan yapısal hasara neden olurlar; diğer yandan, nodus Ranvier düzeyinde sodyum kanalları ve iletim aparatına bağlanarak sinir iletimini fonksiyonel olarak bloke edebilirler. Böylece, 1916’da yalnızca “yüksek BOS proteini ve arefleksi ile giden akut felç” olarak tarif edilen sendrom, yüzyılın sonuna gelindiğinde moleküler taklit, anti-gangliosid antikorları ve kompleman aracılı sinir hasarı üçgeninde açıklanan bir otoimmün nöropati modeline dönüşmüş olur.
Tarih içinde tedavi yaklaşımı da aynı oranda evrilmiştir. İlk on yıllarda tedavi daha çok destekleyici bakım ile sınırlıyken, 20. yüzyılın son çeyreğinde plazma değişimi (plazmaferez) ve intravenöz immünoglobulin (IVIG), hastalığın seyrini gerçek anlamda değiştiren iki temel müdahale olarak sahneye çıkar. Plazmaferez, dolaşımdan otoantikorları ve immün kompleksleri uzaklaştırarak; IVIG ise çoklu mekanizmalar (otoantikorların nötralizasyonu, reseptör blokajı, kompleman modülasyonu vb.) üzerinden bağışıklık yanıtını yeniden ayarlayarak hastalığın şiddetini ve süresini azaltabilir. Buna rağmen, bazı GBS vakaları refrakter seyreder veya ağır otonomik tutulum, yaygın aksonal hasar ve yaşlılık gibi faktörler nedeniyle kötü prognoz gösterir; bu durum günümüzde hâlâ yeni tedavi stratejilerine duyulan ihtiyacı canlı tutmaktadır.
Bugün GBS, klinik özellikleri, elektrofizyolojik bulguları ve immünolojik profilleri farklılaşan alt tipleriyle heterojen bir hastalık olarak kabul edilir. En sık görülen form hâlâ miyelin kılıfı hedef alan akut inflamatuar demiyelinizan polinöropati (AIDP)’dir; bunun yanında AMAN, AMSAN, MFS ve PCB varyantları, sendromun ne kadar geniş bir spektrum oluşturduğunu gösterir. Çoğu olgunun öncesinde Campylobacter jejuni, sitomegalovirüs, Epstein-Barr virüsü, Zika virüsü gibi bir enfeksiyon öyküsünün bulunması, tarihsel olarak Guillain, Barré ve Strohl’un yalnızca gözlemledikleri, ama adını koyamadıkları bağı “enfeksiyon → çapraz reaksiyon → otoimmünite” zinciriyle somutlaştırır.
Tanı artık; klinik kriterler, sinir iletim çalışmaları ve BOS analizini bir araya getiren sistematik algoritmalara dayanmakta; tedavi ise destekleyici bakımın yanı sıra IVIG veya plazma değişimi ile standartlaştırılmış protokoller üzerinden yürütülmektedir. Yine de, tüm bu tarihsel ilerlemeye karşın, GBS’ye bağlı mortalite – başlıca solunum yetmezliği ve hareketsizliğe bağlı komplikasyonlar nedeniyle – hâlâ yaklaşık %5 civarındadır ve azımsanmayacak sayıda hasta kalıcı güçsüzlük, ağrı ya da sakatlıkla yaşamına devam etmektedir.
Böyle bakıldığında GBS’nin tarihi, 1916’da üç Fransız hekimin iki askerde fark ettiği akut felç tablosundan, günümüzde alt tipleri, antikor profilleri ve hedef molekülleri ayrıntılı biçimde çözümlenen, fakat hâlâ yeni tedaviler aranan karmaşık bir otoimmün nöropati evrenine uzanan kesintisiz bir hikâye olarak okunabilir.
İleri Okuma
Landry O (1859) Note sur la paralysie ascendante aiguë. Gazette Hebdomadaire de Médecine et de Chirurgie 6:472–474.
Guillain G, Barré JA, Strohl A (1916) Sur un syndrome de radiculonévrite hyperalbuminose du liquide céphalo-rachidien sans réaction cellulaire. Bull et Mem Soc Med Hop Paris 40:1462–1470.
Haymaker W, Kernohan JW (1949) The Landry-Guillain-Barré syndrome: a clinicopathologic report of fifty fatal cases. Arch Neurol Psychiatry 61:577–618.
Miller Fisher C (1956) Ophthalmoplegia, ataxia and areflexia: a syndrome. N Engl J Med 255:57–65. doi:10.1056/NEJM195607122550201
Griffin JW, Li CY, Macko C, et al. (1996) Guillain-Barré syndrome: pathogenesis of axonal injury. Ann Neurol 39(1):17–28. doi:10.1002/ana.410390107
Rees JH, Soudain SE, Gregson NA, Hughes RAC (1995) Campylobacter jejuni infection and Guillain-Barré syndrome. N Engl J Med 333:1374–1379. doi:10.1056/NEJM199511233332102
Hadden RDM, Cornblath DR, Hughes RAC, et al. (1998) Electrodiagnostic classification of Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 44(5):780–788. doi:10.1002/ana.410440512
Yuki N (1999) Pathogenesis of axonal Guillain-Barré syndrome: antiganglioside antibodies and molecular mimicry. J Infect Dis 179(Suppl 2):S150–S153. doi:10.1086/513850
Jacobs BC, Rothbarth PH, van der Meché FGA, et al. (1998) The spectrum of antecedent infections in Guillain-Barré syndrome: a case-control study. Neurology 51(4):1110–1115. doi:10.1212/WNL.51.4.1110
Hughes RAC, Wijdicks EFM, Barohn R, et al. (2003) Practice parameter: immunotherapy for Guillain-Barré syndrome: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 61(6):736–740. doi:10.1212/01.WNL.0000085054.43699.7E
Kuwabara S (2004) Guillain-Barré syndrome: epidemiology, pathophysiology and management. Drugs 64(6):597-610.
Hughes RAC, Cornblath DR (2005) Guillain-Barré syndrome. Lancet 366(9497):1653-1666.
van Doorn PA, Ruts L, Jacobs BC (2008) Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain-Barré syndrome. Lancet Neurol 7(10):939–950. doi:10.1016/S1474-4422(08)70215-1
Dimachkie MM, Barohn RJ (2013) Guillain-Barré syndrome and variants. Neurol Clin 31(2):491-510.
Willison HJ, Jacobs BC, van Doorn PA (2016) Guillain-Barré syndrome. Lancet 388(10045):717–727. doi:10.1016/S0140-6736(16)00339-1
Doets AY, Verboon C, van den Berg B, et al. (2018) Regional variation of Guillain-Barré syndrome. Brain 141(10):2866–2877. doi:10.1093/brain/awy227
Shahrizaila N, Lehmann HC, Kuwabara S (2021) Guillain-Barré syndrome. Lancet 397(10280):1214–1228. doi:10.1016/S0140-6736(21)00517-1
Willison HJ, Yuki N (2022) Peripheral neuropathies and antiganglioside antibodies. Neurotherapeutics 19:562–577. doi:10.1007/s13311-022-01231-3
van den Berg B, Walgaard C, Drenthen J, et al. (2024) Advances in diagnosis and treatment of Guillain-Barré syndrome. Nat Rev Neurol 20(1):25–42. doi:10.1038/s41582-023-00826-5
Kusunoki S (2016) History of Guillain-Barré syndrome. Clin Exp Neuroimmunol 7(4):318-329.
Shahrizaila N, Lehmann HC, Kuwabara S (2021) Guillain-Barré syndrome. Lancet 397(10280):1214-1228.
Laman JD, Füger P (2022) Molecular mimicry in Guillain-Barré syndrome: expanding the concept. Trends Immunol 43(9):734-747.
Finsterer J, Scorza FA (2022) Infectious triggers and immune dynamics in Guillain-Barré syndrome. Int J Mol Sci 23(22):14222.
Nguyen TP, Taylor RS (2023) Guillain-Barré Syndrome. StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL).
van Doorn PA et al. (2023) European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society guideline on diagnosis and treatment of Guillain-Barré syndrome. J Peripher Nerv Syst 28(3):175-228.
Wiegers EJA, van den Berg B (2025) New insights in the immune treatment of Guillain–Barré syndrome. Curr Opin Neurol 38(5):xxx-xxx.
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.