Cytisine’in Etki Mekanizması

Cytisine’in sigara bırakma yardımcısı olarak rolü, beyindeki nikotinik asetilkolin reseptörlerine (nAChR’ler), özellikle de α4β2 alt tipine bağlanma ve bunlarla etkileşime girme yeteneğinden kaynaklanmaktadır. Bu reseptörler, bilişsel işlevlerin, uyarılma ve ödül yollarının modüle edilmesinde çok önemli bir rol oynayan kolinerjik sistemin bir parçasıdır.

1. Kısmi Agonist İşlev

Cytisine, α4β2 nikotinik asetilkolin reseptörlerinde kısmi agonist olarak işlev görür, yani bu reseptörleri nikotin gibi tam agonistlerden daha az derecede uyarır. Bu kısmi stimülasyon önemlidir çünkü aşağıdakilere yardımcı olur:

• Reseptörleri aktive eder**: α4β2 reseptörlerini orta derecede aktive ederek, sitisin, ödül yollarında hafif dopaminerjik salınım gibi nikotinin tipik olarak indükleyeceği aynı etkilerin zayıf bir formunu üretir. Bu, bir miktar reseptör aktivasyonu sağlayarak nikotin yoksunluğu sırasında *yoksunluk semptomlarını* hafifletmeye ve istekleri azaltmaya yardımcı olur.
• Tam nikotin uyarımını engeller**: Sitizin reseptörlere bağlandığından, nikotinin bağlanmasını ve onları tamamen aktive etmesini önler. Bu mekanizma sigara içmeyi daha az ödüllendirici hale getirir, çünkü nikotin artık sigara içenlerin tipik olarak deneyimlediği yoğun zevki veya “yüksek” i üretemez. Sitisin, bu reseptör bölgelerini işgal ederek sigaranın ödüllendirici etkilerini *azaltmaya* yardımcı olur.

2. Dopaminerjik Yol Modülasyonu

Nikotin mesolimbik dopamin sistemini aktive eder, özellikle ödül işleme ve zevk ile ilişkili olan nükleus akumbensi etkiler. Kısmi agonist olarak sitizin, dopamin salınımını modüle eder, ancak nikotinden çok daha düşük seviyelerde. Bu azaltılmış dopamin tepkisi, nikotinin yaptığı aynı bağımlılık yapıcı takviyeye neden olmadan istek ve yoksunluk semptomlarını yönetmeye yardımcı olur. Bu mekanizma, sigara içenlerin nikotin bağımlılığından kurtulmalarını kolaylaştırırken nüksetme olasılığını da azaltır.

Farmakokinetik: Sitisin yaklaşık 4,8 saatlik nispeten kısa bir yarılanma ömrüne sahiptir ve sigarayı bırakmak için kullanıldığında sık dozlama gerektirir. Tedavi rejimleri tipik olarak birkaç hafta boyunca kademeli olarak azaltılan yüksek başlangıç dozlarını içerir.

3. Daha Düşük Yan Etki Riski

Sitisin nikotinik reseptörleri tam olarak aktive etmediğinden, otonom sinir sisteminin aşırı uyarılması (kalp atış hızı ve kan basıncı artışı gibi yan etkilere yol açabilir) nikotin veya vareniklin (Chantix) gibi diğer sigara bırakma ilaçlarına göre daha az belirgindir. Bu kısmi aktivasyon, daha az kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemi yan etkisine yol açarken, istek ve yoksunluk semptomlarını etkili bir şekilde azaltır.

Sigara Bırakma için Cytisine Kullanımı

1. Doğu Avrupa’da Tarihsel Kullanım

Cytisine, özellikle Doğu Avrupa ülkelerinde onlarca yıldır sigarayı bırakmak için kullanılmaktadır. Bileşiğin ilk kez izole edildiği ve Tabex adlı bir ürüne dönüştürüldüğü 1960’lara kadar uzanan uzun bir geçmişi vardır. Tabex ilk olarak Bulgaristan’da üretilmiştir ve Doğu Avrupa’da ve Asya’nın bazı bölgelerinde yaygın olarak bulunmaktadır. Uzun yıllar boyunca cytisine, düşük maliyeti ve sigara içenlerin bırakmasına yardımcı olmadaki etkinliği nedeniyle bu bölgelerde popüler bir seçenek olmuştur.

2. Batı Tıbbında Yeniden Keşif

Son yıllarda, sitisin Batı tıbbında vareniklin (Chantix) gibi daha pahalı ve potansiyel olarak daha riskli sigara bırakma yardımcılarına ve nikotin bantları, sakızları ve pastilleri gibi nikotin replasman tedavilerine (NRT’ler) alternatif olarak “yeniden keşfedilmiştir”. Birçok klinik çalışma sitisinin hem etkili hem de maliyet etkin olduğunu göstermiştir. Özellikle, düşük fiyat noktası, özellikle daha pahalı alternatiflere erişimin sınırlı olduğu düşük ve orta gelirli ülkeler için cazip bir seçenek haline getirmektedir.

• Maliyet Etkinliği**: Cytisine, vareniklin ve birçok NRT’den önemli ölçüde daha ucuzdur, bu da onu daha geniş bir nüfus için erişilebilir kılar. Bu satın alınabilirlik, etkinlik pahasına değildir; çalışmalar, cytisine’in *etkinlik oranlarının* diğer sigara bırakma yardımcılarıyla karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir.
• Klinik Çalışmalarda Etkililik*: Randomize klinik çalışmalar, sitizinin plasebodan daha etkili ve nikotin replasman tedavisinden (daha fazla olmasa da) daha etkili olduğunu göstermiştir. New England Journal of Medicine’da (2014) yayınlanan önemli bir çalışma, sitizinin altı aylık bir süre boyunca nikotin replasman tedavisine kıyasla daha fazla sigara içicisinin sigarayı bırakmasına yardımcı olduğunu göstermiştir. Diğer çalışmalar da benzer şekilde, plasebo kullananlara kıyasla cytisine kullanan katılımcılar arasında *daha yüksek bırakma oranları* göstermiş ve bir bırakma yardımı olarak uygulanabilirliğini güçlendirmiştir.

Cytisine tipik olarak 25 günlük bir süre boyunca tablet formunda uygulanır. Tedavi yüksek dozlarla başlar ve tedavi ilerledikçe kademeli olarak azaltılır. Bu rejimin amacı, vücudun daha düşük nikotin reseptörü stimülasyon seviyelerine yavaşça uyum sağlamasına yardımcı olurken sigara içme dürtüsünü azaltmak açısından sigara içme deneyimini taklit etmektir. Rejimin yapılandırılmış yapısı, sigara içenlerin bağımlılıklarının üstesinden kademeli olarak gelmelerine yardımcı olur.

• İlk Dozaj**: Sigara içenler ilk birkaç gün sık dozlarla (genellikle her 2 saatte bir 1 tablet) başlar. Bu yüksek doz sıklığı, nikotinik reseptörleri *doyurmak* ve sigarayı bıraktıktan hemen sonra yoksunluk semptomlarını azaltmak için tasarlanmıştır.
• Azaltma Takvimi**: Günler ilerledikçe, günlük alınan tablet sayısı azalır ve vücudun reseptör aktivasyonuna olan bağımlılığını yavaşça azaltmasına izin verir. Tedavi döngüsünün sonunda, sigara içenler tipik olarak artık sigara içme dürtüsü hissetmezler ve reseptör stimülasyonu en aza indirilmiştir.

Sitisinin Doğu Avrupa’da uzun yıllardır mevcut olmasına rağmen, dünyanın diğer bölgelerindeki ruhsatlandırma durumu daha az açık olmuştur. Bununla birlikte, etkinliği diğer ülkelerde düzenleyici onayına olan ilgiyi artırmıştır. 2021 yılında, sitisin Yeni Zelanda’da Cravv markası altında satışa sunulmuştur. Daha uygun fiyatlı sigara bırakma yardımcılarının yüksek talep gördüğü Avrupa Birliği ve Amerika Birleşik Devletleri’nde onaylanması için araştırmalar ve savunuculuk devam etmektedir.

Cytisine’in güvenlik profili, artan popülaritesinin bir başka nedenidir. Yan etkiler ortaya çıksa da, bunlar hafif ve kısa süreli olma eğilimindedir; en sık bildirilenler gastrointestinal sorunlardır (mide bulantısı, ağız kuruluğu). Bazı hastalarda nöropsikiyatrik yan etkilerle (örn. ruh hali değişiklikleri, intihar düşünceleri) ilişkilendirilen vareniklinin aksine, cytisine daha az ciddi psikiyatrik yan etkiye sahip gibi görünmektedir. Bu durum, alternatif sigara bırakma ilaçlarının güvenliği konusunda endişe duyan birçok hasta için tercih edilebilir bir seçenek haline getirmiştir.

Sitisinin sigarayı bırakmaya yardımcı bir ilaç olarak keşfi ve geliştirilmesi, kökleri halk tıbbına dayanan ve daha sonra tedavi edici bir ilaca dönüşen, yüzyıllar öncesine uzanan ilgi çekici bir tarihsel anlatıya sahiptir. İşte keşfine ve modern tıbba yolculuğuna genel bir bakış:

1. Halk Tıbbındaki Tarihsel Kökenleri

Doğal olarak oluşan bir alkaloid olan sitisin, başta Güney Avrupa’ya özgü küçük bir ağaç olan altın yağmur ağacı (Laburnum anagyroides) tohumları olmak üzere çeşitli bitkilerde bulunur. Sitisin içeren bitkiler yüzyıllardır tıbbi özellikleriyle bilinmektedir. Doğu Avrupa’da, özellikle yerli gruplar ve geleneksel şifacılar arasında, bu bitkilerin parçaları solunum sorunları için bir tedavi olarak da dahil olmak üzere çeşitli rahatsızlıklar için kullanılmıştır. Ancak nikotin bağımlılığı için kullanımı çok daha sonraları gerçekleşmiştir.

Sitisin içeren önemli bitkilerden biri olan Sophora alopecuroides, tarihsel olarak Amerikan yerlileri ve Sibirya halkları tarafından kullanılmıştır. Bu bitkilerin yapraklarını veya tohumlarını çiğnemenin tütün içmenin etkilerini taklit edebileceğinin farkındaydılar. Bunun nedeni sitisin ve nikotin arasındaki kimyasal benzerlikti.

2. 19. Yüzyılda Cytisine’in İzolasyonu

Sitisin** bileşiği ilk olarak 19. yüzyılın başlarında izole edilmiştir. 1818’de, alkaloidlerin incelenmesinde öncü olan Fransız kimyager Pierre Robiquet bu maddeyi Laburnum anagyroides‘ten izole etti. İzolasyon çalışması, sitisinin ayrı bir kimyasal varlık olarak ilk bilimsel dokümantasyonunu sağlamıştır, ancak o zamanlar alkaloidin farmakolojik etkileri tam olarak anlaşılmamıştır. Nikotin ve morfin gibi diğer bitki kaynaklı maddelere benzer azot içeren bir bileşik olan bir alkaloid olarak kategorize edildi.

3. 20. Yüzyıldaki İlk Bilimsel Çalışmalar

Sitisine olan modern ilgi, 20. yüzyılın ortalarında, bilim insanlarının beyindeki aynı nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR’ler) ile etkileşime girme kabiliyeti nedeniyle nikotine benzer farmakolojik özelliklere sahip olduğunu fark etmeleriyle artmaya başladı. Sigaranın tehlikeleri 20. yüzyılın ortalarında daha yaygın olarak anlaşıldıkça, araştırmacılar nikotin için düşük riskli bir ikame olarak hizmet ederek insanların sigarayı bırakmalarına yardımcı olma potansiyeli için sitizini araştırmaya başladılar.

1960’larda Bulgaristan’daki araştırmacılar sitisinin etkilerini ciddi bir şekilde araştırmaya başladılar. Cytisine, nikotinik reseptörlerin kısmi agonisti olarak tanımlandı ve bu da nikotin yoksunluk semptomlarını ve isteklerini azaltmaya yardımcı olabileceği hipotezine yol açtı. Bulgar şirketi Sopharma, özellikle nikotin bağımlılığını tedavi etmeyi amaçlayan sitisin içeren Tabex adlı bir ilaç geliştirdi.

4. Tabex’in Bulgaristan’da Geliştirilmesi

1960’larda Tabex‘in geliştirilmesi, sitisinin bir sigara bırakma ilacı olarak resmi tanıtımını işaret ediyordu. Başlangıçta Bulgaristan ve diğer Doğu Avrupa ülkelerinde pazarlanmış, düşük maliyeti ve bulunabilirliği nedeniyle popüler hale gelmiştir. Bu, sigarayı bırakma tedavilerinin az olduğu bir dönemdi ve cytisine’i halk sağlığı için benzersiz ve değerli bir araç haline getirdi.

• Sopharma’nın Rolü**: İlaç şirketi Sopharma, cytisine’in ticari gelişiminde çok önemli bir rol oynamıştır. Sitisinin Tabex olarak formüle edilmesi nispeten kolaydı ve Bulgaristan ile eski Sovyetler Birliği ve Doğu Bloku’ndaki diğer ülkelerde yaygın olarak kullanılmaya başlandı. Sitisinin düşük fiyatı, daha pahalı tedavileri karşılayamayan birçok insan için erişilebilir olmasını sağladı.
• Doğu Avrupa’da kabul görmesi**: Sitisin Doğu Avrupa’da popülerlik kazanırken, sınırlı pazarlama ve Soğuk Savaş’ın siyasi ve ekonomik bölünmeleri nedeniyle Batı ülkelerinde nispeten bilinmiyordu. Bu dönemde sitisin, nikotin replasman tedavisi (NRT) ve diğer sigara bırakma ürünlerindeki yeni gelişmelerin gölgesinde kalmıştır.

5. 21. Yüzyılda Batı’da Yeniden Keşif5. 21. Yüzyılda Batı’da Yeniden Keşif

Doğu Avrupa’da onlarca yıl kullanıldıktan sonra, Batı Avrupa ve Yeni Zelanda’daki araştırmacıların uygun maliyetli bir sigara bırakma yardımcısı olarak potansiyelini araştırmaya başlamasıyla sitisine 2000’li yılların başında** yeniden ilgi görmeye başlamıştır. Bu yeniden keşfe çeşitli faktörler katkıda bulunmuştur:

• Klinik Denemeler ve Araştırma**: Önemli bir dönüm noktası, 21. yüzyılda *randomize klinik çalışmaların* sitisinin etkinliğini daha ayrıntılı olarak incelemeye başlamasıyla geldi. 2011 yılında Thorax dergisinde yayınlanan dönüm noktası niteliğindeki bir çalışma, sitizinin sigarayı bırakmada plasebodan önemli ölçüde daha etkili olduğunu göstermiştir. Bunu, cytisine’in etkinliğinin nikotin replasman tedavileri ve vareniklin gibi daha iyi bilinen tedavilerle karşılaştırılabilir olduğunu gösteren başka çalışmalar izledi.
• Uluslararası İlgi**: 2014 yılında *New England Journal of Medicine* dergisinde yayınlanan önemli bir çalışma, sitizini doğrudan nikotin replasman tedavisi ile karşılaştırmış ve sonuçlar sitizinin nikotin replasman ürünlerinden daha fazla olmasa da en az onlar kadar etkili olduğunu göstermiştir. Bu araştırma, sitizinin geleneksel pazarları dışında da bilinirliğinin artmasına yardımcı olmuş ve Amerika Birleşik Devletleri, Birleşik Krallık ve Yeni Zelanda gibi ülkelerde yeniden ilgi uyandırmıştır.
• Maliyet Etkinliği**: Cytisine’in en önemli avantajlarından biri, diğer sigara bırakma yardımcılarına kıyasla uygun fiyatlı olmasıdır. Sağlık hizmetleri maliyetleri dünya çapında, özellikle de *düşük ve orta gelirli ülkelerde* giderek artan bir endişe haline geldikçe, cytisine’in düşük fiyatı ve göreceli güvenliği onu halk sağlığı kampanyaları için cazip bir seçenek haline getirmiştir.

6. Düzenleyici ve Ticari Genişleme

Yeniden keşfedilmesinden sonra, sitisinin daha yaygın bir şekilde kullanılabilir hale getirilmesi için çabalar yoğunlaşmıştır. 2021’de Cravv markası altında Yeni Zelanda’da kullanımı onaylanmıştır ve Avrupa Birliği ve Amerika Birleşik Devletleri gibi dünyanın diğer bölgelerinde ruhsatlandırma onayı için savunuculuk çalışmaları devam etmektedir.

Çeşitli ilaç şirketleri ve araştırma kuruluşları şu anda daha fazla ülkede sigarayı bırakmaya yardımcı olarak cytisine için ruhsat onayı almak için çalışmaktadır. Örneğin, ABD’de Achieve Life Sciences şirketi klinik deneyler yürütmekte ve Gıda ve İlaç İdaresi’nden (FDA) onay almaya çalışmaktadır. Nihai hedef, cytisine’i varenicline (Chantix) ve nikotin replasman tedavileri gibi daha pahalı ilaçlara erişilebilir bir alternatif haline getirmektir.

7. Modern Gün Araştırması ve Genel Bakış

Günümüzde cytisine, gelecek vaat eden ve uygun maliyetli bir sigara bırakma tedavisi olarak kabul edilmektedir. Dünyanın bazı bölgelerinde hala yaygın olarak bulunmamasına rağmen, klinik çalışmalardan ve Doğu Avrupa’daki gerçek dünya kullanımından elde edilen kanıtların artması, sigarayı bırakma konusunda küresel bir araç olma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.

Devam eden araştırmalar, sadece sigarayı bırakma için değil, aynı zamanda diğer bağımlılık veya bağımlılık türlerinin tedavisinde olası uygulamalar için de sitisinin tam potansiyelini araştırmaya devam etmektedir. Daha fazla ülke sigaraya bağlı hastalıklarla mücadele etmek için uygun fiyatlı ve etkili çözümler aradıkça, cytisine’in popülaritesinin ve bulunabilirliğinin artması muhtemeldir.

• Tutka, P., & Zatonski, W. (2006). Cytisine for the treatment of nicotine addiction: From a molecule to therapeutic efficacy. Pharmacological Reports, 58(6), 777-798.
• West, R., & Zatonski, W. (2013). Place of cytisine in smoking cessation treatment: Implications for public health. BMJ, 347, f5198.
• Walker, N., Howe, C., Glover, M., McRobbie, H., Barnes, J., & Nosa, V. (2014). Cytisine versus nicotine for smoking cessation. New England Journal of Medicine, 371(25), 2353-2362.
• Hajek, P., McRobbie, H., & Myers Smith, K. (2019). Efficacy of cytisine in helping smokers quit: Systematic review and meta-analysis. Addiction, 114(12), 2201-2209.

“Efedrin” adı, bileşiğin elde edildiği bitki türü olan Ephedra cinsinden türetilmiştir. Efedra, Yunanca “Ephedros ‘ kelimesinden türemiştir ve ’üzerine oturmak” veya “oturmak” anlamına gelir ve genellikle kumlu topraklara tutunan veya yarı kurak ortamlarda yetişen bitkinin büyüme alışkanlığına atıfta bulunur. Efedrinin elde edildiği bitki olan Ephedra sinica, Çin, Moğolistan ve Rusya’nın bazı bölgelerine özgüdür, ancak Ephedra cinsinin ilgili türleri dünya çapında bulunur.

Efedrinin Geleneksel Çin Tıbbındaki Kökenleri
Efedrin’in kullanımı Ma Huang olarak da bilinen Ephedra sinica bitkisinden elde edildiği geleneksel Çin tıbbında 5.000 yıl öncesine dayanmaktadır. Ephedra** bitkisi antik Çin’de zengin bir geçmişe sahiptir ve öncelikle astım, saman nezlesi ve soğuk algınlığı gibi rahatsızlıkları tedavi etmek için kullanılmıştır. Ephedra’nın tıbbi özellikleri, çeşitli bitki bazlı tedavileri belgeleyen eski bir farmakope olan Shennong Ben Cao Jing gibi eski Çin metinlerinde tanımlanmıştır. Çin tıbbında Efedra, solunum güçlüklerini hafifletmeye yardımcı olan bronkodilatör etkileri ve deri yoluyla patojenlerin salınmasına yardımcı olduğuna inanılan diaforetik (terletici) özellikleri nedeniyle takdir edilmiştir.

Modern Çağda Keşif ve İzolasyon
Asya’da Ephedra sinica kullanımı binlerce yıldır devam ederken, aktif bileşiği efedrin Japon kimyagerler Nagai Nagayoshi ve **K tarafından *1885* yılına kadar izole edilmemiştir. Koga** tarafından izole edilmiştir. Doğal ürün kimyası** alanında öncü bir isim olan Nagayoshi, bitkiden efedrin alkaloidlerini başarıyla izole etti. Bu, bileşiğin kimyasal özellikleri, etki mekanizmaları ve terapötik uygulamalarına yönelik bilimsel araştırmaların başlangıcı oldu.

Nagai Nagayoshi’nin Katkıları**: Nagai hem Japonya’da hem de Almanya’da eğitim görmüş ve Japonya’da modern farmakolojinin gelişmesinde etkili olmuştur. Efedrin izolasyonu onun önemli başarılarından biriydi ve kariyeri boyunca diğer doğal bileşikleri keşfetmeye devam etti.

Batı Tıbbına Giriş (1920’ler-1930’lar)
Efedrin, 1920’ler ve 1930’larda Batı’da yaygın olarak tanındı ve Batı tıbbına solunum rahatsızlıkları için bir tedavi olarak tanıtıldı. İki Amerikalı bilim insanı olan Chen ve Schmidt efedrinin Batı tıbbına girmesinde önemli bir rol oynamıştır. 1920’lerde, efedrinin bronkodilatör ve dekonjestan özelliklerini gösteren çok önemli çalışmalar yayınladılar ve onu astım, bronşit ve burun tıkanıklığı için hayati bir tedavi olarak konumlandırdılar.

1. Bronkodilatör Kullanımı: Bu dönemde, astım tedavileri sınırlıydı ve efedrinin kullanıma girmesi, bronşiyal kasları gevşetme ve hava yollarını açma kabiliyeti nedeniyle astım tedavisinde devrim yarattı.
2. Dekonjestan Kullanımı: Efedrinin vazokonstriksiyon içeren sempatomimetik özellikleri, onu burun tıkanıklığı tedavisinde de oldukça etkili hale getirmiştir. Sıklıkla saman nezlesi ve soğuk algınlığı tedavisi için formülasyonlarda kullanılmıştır.

1930’larda ve Sonrasında Efedrin
1930’lara gelindiğinde efedrin Batı’da yaygın olarak üretiliyor ve dağıtılıyordu. İlaç şirketleri artan talebi karşılamak için bileşiğin sentetik versiyonlarını üretmeye başladı. Özellikle solunum rahatsızlıklarının tedavisi için reçetesiz satılan çeşitli ilaçlara ve reçeteli ilaçlara dahil edildi. Bu süre zarfında efedrin, uyarıcı özellikleri ve enerji seviyelerini artırma ve yağ kaybını teşvik etme yeteneği nedeniyle düşük tansiyon, narkolepsi ve obezite tedavisinde de kullanıldı.

• Uyarıcı İlaçlardaki Rolü**: 1930’larda araştırmacılar, efedrinin *amfetaminlere* benzer uyarıcı etkileri olduğunu fark etmeye başladılar, ancak psikoaktivite açısından genellikle daha az güçlü olduğu düşünülüyordu. Atikliği** ve fiziksel performansı artırma kabiliyeti, özellikle askerlerdeki yorgunlukla mücadele etmek için bazen kullanıldığı İkinci Dünya Savaşı sırasında askeri uygulamalarda kullanılmasına yol açtı.

Kullanım ve Düzenlemede Düşüş (20. Yüzyılın Sonları)

20. yüzyılın ortalarında, pseudoefedrin ve amfetaminler gibi sentetik adrenerjik ilaçlar, daha hedefe yönelik etkileri ve daha düşük yan etki profilleri nedeniyle birçok tıbbi bağlamda efedrinin yerini almaya başladı. Ancak efedrin, özellikle burun tıkanıklığı ve bronşiyal rahatsızlıkların tedavisi için reçetesiz satılan ilaçlarda yaygın olarak bulunmaya devam etti.

Bununla birlikte, 20. yüzyılın sonlarında, efedrin kötüye kullanımı potansiyeli hakkında artan endişeler görüldü. Uyarıcı özellikleri, bulunabilirliği ile birleştiğinde, kilo verme ve performans artırıcı ilaç olarak kötüye kullanılmasına yol açtı. Efedrin, sporcular ve hızlı kilo vermek isteyen bireyler arasında popüler hale gelen sözde “yağ yakıcı” takviyelerde genellikle kafein ile birlikte kullanılmıştır.

• Düzenleme**: Efedrinin *kardiyovasküler* ve psikoaktif etkileri ile ilgili endişeler daha sıkı düzenlemelere yol açtı. Amerika Birleşik Devletleri’nde efedrin, yasadışı metamfetamin üretimindeki rolü nedeniyle Kontrollü Maddeler Yasası’na dahil edilmiştir. 2000’lerin başında**, *Gıda ve İlaç İdaresi (FDA)*, yüksek dozlarda kullanımıyla ilişkili *kardiyak olaylar* ve inme raporlarını gerekçe göstererek efedrin içeren takviyelerin kullanımını sınırlamak için harekete geçti.

Modern Gün ve Devam Eden Araştırmalar

Araştırma açısından efedrin, özellikle uyarıcı ve kilo verdirici etkileri açısından incelenmeye devam etmektedir. Bununla birlikte, birincil odak noktası etki mekanizmasını anlamak ve kardiyovasküler yan etkiler ve kötüye kullanım potansiyeli gibi riskleri en aza indiren daha güvenli alternatifler geliştirmektir.

Geleneksel Çin tıbbında yaygın olarak Ma Huang olarak bilinen Ephedra sinica, Ephedraceae familyasından bir bitki türüdür. Binlerce yıldır tıbbi amaçlar için kullanılan Ephedra cinsindeki birkaç türden biridir. Aşağıdakiler Ephedra sinica’nın temel botanik özellikleridir:

1. Büyüme Alışkanlığı

• Tür**: *Ephedra sinica* bir gymnosperm ve bir çalı dır. Kozalaklı olmayan birkaç gymnosperm cinsinden biridir.
• Yükseklik**: Tipik olarak *30-50 cm (1-1,5 feet)* yüksekliğe kadar büyür, ancak cinsin bazı türleri 2 metreye (6,5 feet) kadar ulaşarak daha uzun büyüyebilir.
• Dallanma**: Bitki *odunsu, çok dallı* bir yapıya sahiptir. Dalları ince, yeşil ve eklemli olup küçük yapraksız dalları andırır. Bitki yoğun matlar veya kümeler oluşturabilir.

2. Gövde ve Yapraklar

• Sapları**: Ephedra sinica’nın *sapları* yeşildir, fotosentetiktir ve parçalı veya eklemli bir görünüme sahiptir. Yapraklar küçük ve pul benzeri olduğundan, bu gövdeler fotosentez için birincil bölgedir.
• Yapraklar: Yapraklar, gövdenin düğümlerinde karşılıklı çiftler veya kıvrımlar halinde görünen küçük, pul benzeri yapılara indirgenmiştir. Tipik olarak 1-2 mm uzunluğundadırlar ve fotosentetik değildirler. Bu küçültülmüş yaprak boyutu, bitkinin doğal kuru, yarı kurak habitatlarına bir adaptasyon olan su kaybını en aza indirmeye yardımcı olur.

3. Üreme Yapıları

• İkievcikli Bitki**: Ephedra sinica *dioecious* bir bitkidir, yani erkek ve dişi üreme organları ayrı bitkilerde bulunur.
• Erkek Kozalaklar: Erkek bitkiler, polen keseleri içeren tipik olarak sarımsı küçük koniler üretir. Bu kozalaklar bitkinin düğüm noktalarında kümelenmiştir.
• Dişi Kozalaklar**: *Dişi bitkiler* de düğüm noktalarında küçük kozalaklar üretir. Tozlaşmadan sonra dişi kozalaklar, tipik olarak bir meyveye benzeyen kırmızı veya sarı etli bir yapı içinde bulunan tohumlar üretir. Bununla birlikte, Ephedra bir gymnosperm olduğu için, bunlar gerçek meyveler değil, tohumları çevreleyen etli bracts.
• Tozlaşma**: Tozlaşma, açık tohumlular için ortak bir mekanizma olan *rüzgar* (anemofili) yoluyla gerçekleşir.

4. Kök Sistemi

• Kazık kök**: Ephedra sinica, doğal kurak ortamlarında yeraltı suyuna erişmesini sağlayan *derin bir kazık kök* sistemine sahiptir. Bu kök sistemi, mevcut su kaynaklarını verimli bir şekilde kullanarak bitkinin kuru, serofitik koşullarda hayatta kalmasını destekler.

5. Habitat ve Dağılım

• Doğal Yayılma Alanı**: Ephedra sinica *Çin*, *Moğolistan* ve Rusya’nın bazı bölgelerine özgüdür ve burada kuru, çöl benzeri ve yarı kurak ortamlarda yetişir.
• Toprak**: Tipik olarak iyi drenajlı ve düşük organik içerikli *kumlu* veya kayalık topraklarda bulunur. Yaşam alanı genellikle kuru ve besin açısından fakir koşullarla karakterize edilir.
• Sıcaklık Toleransı**: Bitki aşırı sıcaklıklara iyi adapte olmuştur, yetiştiği çöllerde ve bozkırlarda hem *sıcak yazlara* hem de soğuk kışlara dayanabilir.

6. Tıbbi Bileşenler

• Alkaloidler**: Bitki *alkaloidler*, özellikle *efedrin* ve psödoefedrin içerir ve bunlar saplar da dahil olmak üzere bitkinin toprak üstü kısımlarında yoğunlaşmıştır. Bu alkaloidler bitkinin tıbbi özelliklerinden, özellikle de bronkodilatör ve dekonjestan olarak kullanılmasından sorumludur.

Adaptasyonlar

Ephedra sinica, zorlu ortamlarda gelişmesini sağlayan çeşitli adaptasyonlar sergiler:

1. Azaltılmış Yapraklar: Bitkinin küçük, pul benzeri yaprakları, kuru koşullarda hayatta kalmak için hayati önem taşıyan terleme yoluyla su kaybını en aza indirir.
2. Fotosentetik Gövdeler: Bitki, yeşil, fotosentetik gövdelere sahip olarak, azalan yaprak yüzey alanını telafi eder.
3. Derin Kazık Kök: Derin kök sistemi**, nemi yüzeyin altından çekmesini sağlayarak kuraklığa dayanıklı olmasını sağlar.
4. İkievcikli Üreme: Erkek ve dişi üreme organlarının farklı bitkilere ayrılması, kendi kendine tozlaşma olasılığını azaltarak popülasyonlarda genetik çeşitliliği teşvik eder.

Taksonomi

• Kingdom: Plantae
• Bölüm: Gnetophyta
• Sınıf: Gnetopsida
• Sipariş: Ephedrales
• Familya: Ephedraceae
• Genus: Efedra
• Türler**: Ephedra sinica

Ephedra sinica, aktif alkaloid içeriği nedeniyle kullanımı daha düzenli hale gelmesine rağmen, hem tarihi hem de modern tıbbi bağlamlarda önemli bir bitki olmaya devam etmektedir.

Efedrin, hem doğrudan adrenerjik reseptörler üzerinde hem de dolaylı olarak norepinefrin salınımı yoluyla etki eden iyi karakterize edilmiş bir etki mekanizması sergiler. Farmakokinetik profili hızlı emilim, yaygın dağılım (MSS penetrasyonu dahil) ve renal atılım sağlar. Bu ikili etki, hem merkezi sinir sistemi uyarımı hem de kalp atış hızının artması, bronkodilatasyon ve kan basıncının yükselmesi gibi periferik sempatik etkilerle sonuçlanır.

Efedrin, doğal olarak oluşan bir alkaloiddir ve kimyasal olarak fenetilamin ve amfetamin aileleri altında sınıflandırılır. Kimyasal yapısı C10H15NO olup, amfetaminlere benzer şekilde bir etilamin yan zincirine bağlı bir fenil halkası içerir. Molekül kiraldir, yani birbirinin ayna görüntüsü olan ancak farklı farmakolojik özelliklere sahip iki enantiyomeri, (R)-(-)-efedrin ve (S)-(+)-efedrin vardır.

• (R)-(-)-efedrin** biyolojik olarak daha aktif enantiyomerdir ve tipik olarak tıbbi preparatlarda bulunan formdur.
• (S)-(+)-efedrin** daha az aktif olmakla birlikte yine de bazı farmakolojik etkiler gösterir.

Efedrin çekirdek yapısını amfetaminlerle, özellikle de merkezi sinir sistemi uyarıcı etkilerinden sorumlu olan β-fenetilamin iskeleti ile paylaşır. Bununla birlikte, yan zincirin beta karbonundaki hidroksil grubu (-OH) efedrini amfetaminlerden ayırarak psikoaktif etkiler açısından daha az güçlü hale getirir, ancak yine de bir sempatomimetik ajan olarak etkilidir.

Efedrinin Farmakodinamiği

Efedrin bir sempatomimetik amin olarak hareket eder, yani adrenalin (epinefrin) gibi endojen adrenerjik maddelerin etkilerini taklit eder. Etkilerine adrenerjik reseptör sistemi üzerindeki hem doğrudan hem de dolaylı mekanizmalar aracılık eder:

Doğrudan Mekanizma: Efedrin doğrudan alfa-adrenerjik ve beta-adrenerjik reseptörleri uyarır.

• Alfa-adrenerjik reseptörler**: Bu reseptörler uyarıldığında vazokonstriksiyona ve periferik vasküler dirençte artışa yol açarak kan basıncının yükselmesine neden olur.
• Beta-adrenerjik reseptörler: Bu reseptörlerin aktivasyonu kalp hızını ve kontraktiliteyi artırır (β1 reseptörleri) ve bronkodilatasyona ve düz kasın gevşemesine neden olur (β2 reseptörleri).

Dolaylı Mekanizma: Efedrin dolaylı olarak sempatik sinir uçlarındaki depo veziküllerinden norepinefrin salınımını artırır. Bu norepinefrin salınımı adrenerjik reseptörlerin uyarılmasını artırarak sempatomimetik yanıtı güçlendirir. Bu dolaylı mekanizma amfetaminlerinkine benzer, ancak efedrin merkezi sinir sistemi uyarımı açısından daha düşük bir güce sahiptir.

Doğrudan reseptör stimülasyonu ve norepinefrin salınımının kombinasyonu, artan duyarlılık, bronkodilatasyon, yükselmiş kan basıncı ve artmış kalp debisi ile sonuçlanır.

Efedrinin Farmakokinetiği

Emilim:

• Efedrin, oral uygulamayı takiben gastrointestinal (GI) sistemden hızla emilir ve 1-2 saat içinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Yüksek biyoyararlanımı, tabletler, enjeksiyonlar ve burun spreyleri dahil olmak üzere çeşitli dozaj formlarında etkili olmasını sağlar.

Dağılım:

• Efedrin, kan-beyin bariyerini kolayca geçtiği için merkezi sinir sistemi (MSS) de dahil olmak üzere vücutta yaygın olarak dağılır. Bu, uyanıklığın artması ve yorgunluğun azalması gibi CNS uyarıcı etkilerini açıklar.

Metabolizma:

• Efedrin, öncelikle N-demetilasyon ve oksidasyon yoluyla hepatik metabolizmaya uğrar. Bu süreçlere sitokrom P450 gibi enzimler aracılık eder. Efedrin metabolizması, daha az aktif bir bileşik olan norefedrin dahil olmak üzere çeşitli metabolitlerin üretimine yol açar.

Atılım:

• Efedrinin büyük kısmı idrarla değişmeden atılır. Atılım oranı idrar pH’ından etkilenir; asidik idrar atılımı artırırken, alkali idrar vücuttaki varlığını uzatır. Efedrinin ortalama yarılanma ömrü 3 ila 6 saat arasında değişir, ancak böbrek fonksiyonuna ve idrar pH’ına bağlı olarak daha uzun olabilir.
• Yarılanma ömrü**: Efedrinin insanlardaki yarılanma ömrü, normal böbrek fonksiyonuna sahip bireylerde *3 ila 6 saat* civarındadır, ancak bu değişebilir. Alkali idrar koşullarında efedrinin atılımı yavaşlar ve yarılanma ömrü uzar.

Majistral preparat, bir eczacı tarafından, genellikle bir doktorun reçetesine dayanarak, bir hastanın özel ihtiyaçlarına göre özelleştirilmiş bir tıbbi formülasyon hazırlama sürecini ifade eder. Ephedra sinica** için bu preparatlar, özellikle astım, bronşit ve burun tıkanıklığı gibi durumların tedavisinde bronkodilatör, dekonjestan ve uyarıcı özellikleri için kullanılabilir. Ephedra’nın alkaloid içeriği, özellikle efedrin ve psödoefedrin nedeniyle, majistral hazırlığı güvenlik ve etkinliği sağlamak için katı kurallara uymalıdır.

1. Magistral Hazırlık için Temel Bileşenler

Ephedra sinica’daki** ana biyoaktif bileşenler efedrin ve psödoefedrindir. Efedrin kalp atış hızını, kan basıncını ve CNS aktivitesini etkileyebilen güçlü bir sempatomimetik ajan olduğu için farmakolojik olarak aktif dozların dikkatlice hesaplanması gerekir. Efedra preparatları infüzyonlar, ** tentürler**, *ekstraktlar* veya tozlar gibi çeşitli şekillerde mevcuttur.

2. Ephedra Magistral Preparatının Yaygın Formları

A. İnfüzyon (Efedra Çayı)

• İçindekiler**:
• Kurutulmuş Ephedra sinica sapları: 2-3 gram (doz başına yaklaşık 300-500 mg efedrin içeriği).
• Kaynar su: 150-200 ml.
• Hazırlanışı**:

1. Suyu kaynatın.
2. Kurutulmuş Ephedra saplarını suya ekleyin ve 10-15 dakika demlenmeye bırakın.
3. Bitki materyalini çıkarmak için karışımı süzün.

• Dozaj**:
• İnfüzyon tipik olarak günde 1-2 kez tüketilir. Doktor veya eczacı, hastanın durumuna ve alkaloid içeriğine karşı bireysel toleransa göre kesin dozu belirlemelidir.

B. Tentür

• İçindekiler**:
• Kurutulmuş Ephedra sinica (toz halinde): 1 kısım.
• Etanol** (%60-70 konsantrasyon): 5 kısım.
• Hazırlanışı**:

1. Toz haline getirilmiş Efedra’yı 1:5 oranında etanol ile karıştırın.
2. Karışımı 7-10 gün bekletin, aktif alkaloidlerin tam ekstraksiyonunu sağlamak için periyodik olarak çalkalayın.
3. Ekstraksiyon süresinden sonra, bitki kalıntılarını gidermek için sıvıyı süzün.

• Dozaj**:
• 5-10 ml** tentür, efedrin konsantrasyonuna ve hastanın ihtiyaçlarına bağlı olarak günde 2-3 kez uygulanır.
• Not**: Tentürler infüzyonlardan daha konsantredir, bu nedenle aşırı dozdan kaçınmak için dozaj dikkatlice yönetilmelidir.

C. Efedra Toz Kapsülleri

• İçindekiler**:
• Ephedra sinica özü: 10-15 efedrin alkaloid içeriğine** standardize edilmiştir.
• Kapsül dolgu maddesi** (örn. laktoz veya selüloz).
• Hazırlanışı:

1. Hasta için gerekli efedrin dozunu hesaplayın (tipik olarak doz başına 25-50 mg).
2. Uygun miktarda efedrin içeriğinden emin olmak için standardize edilmiş ekstraktı tartın.
3. Dökme tozu oluşturmak için ekstraktı dolgu maddesi ile karıştırın.
4. Karışımı bir kapsül doldurma makinesi kullanarak jelatin kapsüllere doldurun.

• Dozaj**:
• Kapsül başına 25-50 mg efedrin, reçete edildiği şekilde günde 2-3 kez uygulanır.

D. Efedra Topikal Preparatları (dekonjesyon için)

• İçindekiler**:
• Efedra özü (standardize edilmiş): 5’lik çözelti.
• Petrol jölesi** veya krem baz.
• Hazırlanışı**:

1. Standartlaştırılmış Efedra özütünü** krem veya merhem bazına karıştırın.
2. Ekstraktın eşit dağılımını sağlamak için iyice karıştırın.

• Uygulama**:
• Krem, bronşiyal tıkanıklığı ve nazal tıkanıklığı gidermek için topikal olarak göğüs veya nazal pasajlar üzerine uygulanır.

3. Güvenlik ve Düzenlemeler

Ephedra sinica’daki efedrin ve diğer alkaloidler, artmış kalp hızı, yükselmiş kan basıncı ve CNS uyarımı gibi önemli kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemi etkilerine neden olabilir. Bu nedenle aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

• Dozaj**: Ephedra sinica’nın uygun şekilde dozlanması çok önemlidir. Eczacılar, *efedrin alkaloidlerinin* dozajının doz başına 25-50 mg’ı aşmadığından emin olmalıdır, çünkü daha yüksek dozlar hipertansiyon, taşikardi ve şiddetli CNS stimülasyonuna yol açabilir.
• Kontrendikasyonlar**: Efedra preparatları *hipertansiyon*, *kalp hastalığı*, *tiroid bozuklukları*, *glokom* ve anksiyete bozuklukları olan kişilerde kontrendikedir.
• Düzenlemeler**: Kötüye kullanım potansiyeli ve kardiyovasküler risklerle ilgili endişeler nedeniyle, birçok ülke Ephedra ürünlerinin satışını düzenlemekte veya yasaklamaktadır. Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri’nde *FDA, güvenlik endişeleri nedeniyle 2004 yılında Ephedra alkaloidleri içeren diyet takviyelerinin* satışını yasaklamıştır. Bununla birlikte, efedrin içeren bazı reçeteli ilaçlar tıbbi gözetim altında kullanılmaya devam etmektedir.

4. Magistral Preparatların Klinik Kullanımları

• Astım ve Bronşiyal Bozukluklar**: Ephedra’nın *bronkodilatör* etkileri onu astım, kronik bronşit ve diğer solunum yolu rahatsızlıklarının tedavisinde faydalı kılar.
• Burun Tıkanıklığı**: Topikal preparatlar ve oral dozlar, *vazokonstriktif* özellikleri nedeniyle burun tıkanıklığını gidermeye yardımcı olur.
• Uyarıcı**: Efedra uyarıcı özelliklere sahiptir, ancak bu konuda kullanımı yanlış kullanım ve yan etki potansiyeli nedeniyle kısıtlanmıştır.
• Kilo Kaybı**: Metabolik etkileri nedeniyle tarihsel olarak kilo verme formülasyonlarında kullanılmasına rağmen, efedrinin bu amaçla kullanımı güvenlik endişeleri nedeniyle sınırlandırılmıştır.

5. Özelleştirme ve Hastaya Özgü Hususlar

Ephedra sinica’nın** majistral preparatları aşağıdakilere göre özelleştirilebilir:

• Hastanın kilosu, yaşı ve sağlık durumu**.
• Spesifik tıbbi durum (örneğin, kronik astıma karşı akut bronşiyal konjesyon).
• Preparattaki diğer bileşenlere karşı alerji veya hassasiyet** (örn. kapsül veya kremlerdeki yardımcı maddeler).

1. Nagai, N. (1893). Ueber eine neue organische base in den Ephedra-pflanzen. Archiv der Pharmazie, 231(10), 482-492. https://doi.org/10.1002/ardp.18932311008
2. Chen, K. K., & Schmidt, C. F. (1926). The action and clinical use of ephedrine: An experimental study. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 29(1), 145-156.
3. Chen, K. K., & Schmidt, C. F. (1930). Actions and uses of ephedrine: A new sympathetic drug. The Journal of the American Medical Association, 94(9), 671-677.
4. Tyhurst, J. S. (1935). The Use of Ephedrine in Bronchial Asthma: A Preliminary Report. The Canadian Medical Association Journal, 33(6), 657-660.
5. Goodman, L. S., & Gilman, A. G. (1941). The Pharmacological Basis of Therapeutics. Macmillan Publishing Co.
6. Laszlo, F., & Pados, G. (1980). Pharmacokinetics of ephedrine and pseudoephedrine: Relation to Ephedra magistral preparations. Journal of Clinical Pharmacology, 20(4), 275-280. https://doi.org/10.1002/jcph.1980.123
7. Laszlo, F., Pados, G., & Barta, L. (1980). The metabolism of ephedrine in the human body. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, 8(4), 411-426. https://doi.org/10.1007/BF01062158
8. Duke, J. A., & Ayensu, E. S. (1985). Medicinal Plants of China (Vol. 2). Reference Publications, Inc.
9. Rieseberg, L. H., & Ellstrand, N. C. (1993). What can molecular and morphological markers tell us about plant hybridization? Critical Reviews in Plant Sciences, 12(3), 213-241. https://doi.org/10.1080/07352689309701903
10. Page, R. D. M. (1997). Taxonomy, adaptation, and conservation of Gnetophyta. Botanical Journal of the Linnean Society, 123(2), 179-192. https://doi.org/10.1111/j.1095-8339.1997.tb01551.x
11. Greenway, F. L., Bray, G. A. “Treatment of hypothalamic obesity with caffeine and ephedrine.” Endocrine Practice 4.6 (1998): 371-378, link.
12. Gurley, B. J., Wang, P., Gardner, S. F. “Ephedrine-type alkaloid content of nutritional supplements containing Ephedra sinica (Ma-huang) as determined by high-performance liquid chromatography.” Journal of Pharmaceutical Sciences 87.12 (1998): 1547-1553, link.
13. Greenway, F. L., & Whitehouse, M. J. (2000). Safety and efficacy of dietary herbal ephedra and ephedrine alkaloids for weight loss. Obesity Reviews, 1(2), 93-98. https://doi.org/10.1046/j.1467-789x.2000.00016.x
14. Goodman, L. S., & Gilman, A. (2001). The Pharmacological Basis of Therapeutics (10th ed.). McGraw-Hill.
15. Shekelle, P. G., Hardy, M. L., Morton, S. C., Maglione, M., Mojica, W. A., Suttorp, M. J., … & Rhodes, S. L. (2003). Efficacy and safety of ephedra and ephedrine for weight loss and athletic performance: A meta-analysis. Journal of the American Medical Association, 289(12), 1537-1545. https://doi.org/10.1001/jama.289.12.1537
16. Stewart, A. B. (2003). The botanical and pharmacological history of Ma Huang (Ephedra). The Journal of Ethnopharmacology, 85(1), 1-11. https://doi.org/10.1016/S0378-8741(02)00323-1
17. Lumb, A. B., & Meredith, T. J. (2005). Ephedrine. Encyclopedia of Toxicology (2nd ed.), 151-153. https://doi.org/10.1016/B0-12-369400-0/00717-5
18. Barnes, J., Anderson, L. A., & Phillipson, J. D. (2007). Herbal Medicines (3rd ed.). Pharmaceutical Press.
19. Müller, H. H., Muhlhaus, K., & Sperling, W. (2008). Ephedrine—Pharmacology, Mechanism of Action, and Toxicology. Forensic Science, Medicine, and Pathology, 4(2), 151-155. https://doi.org/10.1007/s12024-008-0022-2
20. Dewick, P. M. (2009). Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach (3rd ed.). John Wiley & Sons.
21. O’Donnell, J. M., & Shelton, R. C. (2011). Ephedrine. In Brunton, L. L., Chabner, B. A., & Knollmann, B. C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.). McGraw-Hill.
22. Tang, J., Eisenbrand, G. “Chinese drugs of plant origin: chemistry, pharmacology, and use in traditional and modern medicine.” Springer Science & Business Media (2013), link.