Exojen alerjik alveolitin hikâyesi, aslında modern göğüs hastalıklarının hikâyesiyle neredeyse iç içe ilerleyen, yavaş yavaş netleşen bir “meslek hastalığı gölgesi” olarak başlıyor.

Erken ipuçları: Tahıl işçileri ve Ramazzini’nin gölgesi

18. yüzyılın başında, sanayileşmenin daha yeni yeni şekil aldığı bir dönemde, İtalya’da çalışan hekim Bernardino Ramazzini, tahıl ve hububatla çalışan işçilerde tekrarlayan nefes darlığı, öksürük ve ateş benzeri tablolara dikkat çekiyordu. O, bu tabloların tozlu iş ortamıyla ilişkili olduğundan emindi, ancak bugün “hipersensitivite pnömonisi” diye adlandırdığımız olgunun patofizyolojik çerçevesi henüz kurulu değildi. Yine de tahıl depolarında, ambarlarda, un değirmenlerinde çalışan insanların akciğerlerinde bir “işe bağlı inflamasyon”un varlığını, klinik gözlem üzerinden şaşırtıcı bir berraklıkla kayda geçirdi; bu, daha sonra şekillenecek kavramın tarih öncesi dönemi gibiydi.

1932: Campbell ve “Çiftçi akciğeri”nin doğuşu

Asıl kırılma, 1932’de İngiltere’nin yağmurlu kırsalında yaşandı. Özellikle nemli geçmiş bir ot biçme mevsiminin ardından, Munro Campbell isimli hekim, aynı bölgede çalışan bir grup çiftçide tekrarlayan, grip benzeri tabloya eşlik eden şiddetli nefes darlığı, öksürük ve ateş fark etti.
Dikkatini çeken nokta, bu atakların küflü, nemli saman ve tahıl tozuyla yoğun temas sonrasında ortaya çıkmasıydı. Bu ortak paydadan yola çıkarak tabloyu tanımladı ve literatüre daha sonra “Farmer’s lung – Çiftçi akciğeri” olarak yerleşen prototip klinik formu kazandırdı. O güne kadar dağınık, adlandırılamayan vakalar halinde görülen tablo, ilk kez sistematik bir çerçeveye kavuşmuş oldu ve exojen alerjik alveolit kavramının tarih sahnesine çıkışı için zemin hazırlanmış oldu.

Campbell’in gözlemleri sadece klinik bir vaka serisinin ötesine geçti: Küflü samanla tekrarlayan temas sonrasında birkaç saat içinde başlayan ateş, titreme, öksürük ve dispne; akciğerlerde ince raller; zamanla gelişen interstisyel değişiklikler… Bugün hâlâ EAA’nın klasik ders kitabı örneği olarak anlatılan bu klinik tablo, o dönemde akciğer hastalıklarının ne kadar çevresel ve mesleksel faktörlere bağlı olabileceğinin çarpıcı bir kanıtıydı.

1950–1960’lar: Mantar işçileri, kuş yetiştiricileri ve antijen mozaiğinin açılması

İkinci Dünya Savaşı sonrasındaki endüstriyel ve tarımsal dönüşüm, yeni iş kolları ve yeni maruziyetler yaratırken, göğüs hastalıkları kliniklerinde de yeni, alışılmadık vakalar birikmeye başladı. 1950’lerin sonunda, mantar yetiştiriciliği yapılan tesislerde çalışan işçilerde, Campbell’in çiftçilerde tanımladığına çok benzeyen bir tablo fark edildi: Küf ve termofilik aktinomisetlerle kontamine kompostlara maruziyet sonrası, tekrarlayan ateş, öksürük, dispne ve interstisyel infiltrasyonlar.

1960’lı yıllara gelindiğinde, benzer bir hikâye bu kez kümes hayvanları, ördek, hindi ve daha sonra papağan ve güvercin besleyenlerde sahneye çıktı. Kuşlarla yoğun teması olan kişilerde, özellikle kuş dışkısı, tüyleri ve serum proteinleri ile tekrarlayan temastan sonra ortaya çıkan interstisyel pnömoni atakları, giderek daha net tanımlanmaya başladı. Zamanla bu tablo, “kuş besleyici akciğeri” ya da “pigeon breeder’s lung” gibi isimlerle anıldı ve exojen alerjik alveolitin ikinci büyük prototip klinik formunu oluşturdu.

Bu dönemde vaka raporları ve küçük seriler, mantar işçilerinden ahşap işçilerine, klima ve nemlendirici kullananlardan deterjan enzimlerine maruz kalanlara kadar uzanan bir yelpazede çoğaldı. Böylece hastalık, tek bir “çiftçi hastalığı” olmaktan çıkıp, çok sayıda farklı organik antijenin tetikleyebildiği bir sendromlar grubu olarak algılanmaya başladı. Günümüzde 200’den fazla farklı antijenin HP/EAA ile ilişkilendirildiği kabul edilir; bu sayı, 1960’lar ve 70’lerde klinisyenlerin ve immünologların “organik toz hastalıkları”na artan merakı sayesinde birikip çoğalmış bir kolektif gözlem sonucu ortaya çıkmıştır.

Pepys ve “extrinsic allergic alveolitis” teriminin doğumu

1960’ların başında, Londra’da çalışan klinik immünolog John Pepys ve çalışma arkadaşları, mantar sporları, termofilik aktinomisetler ve çeşitli organik tozlara maruz kalan hastalardaki akciğer tablolarını sistematik biçimde incelemeye başladı. Onların önemli katkısı, bu farklı klinik tabloları tek tek ayrı hastalıklar olarak değil, ortak bir immünolojik mekanizmanın farklı yüzleri olarak görmeleriydi.

Pepys, bu grup hastalıklar için “extrinsic allergic alveolitis” terimini önerdi: “extrinsic” dış kaynaklı antijenleri, “allergic” immünolojik aracılığı, “alveolitis” ise esas hedef bölge olarak alveolleri vurguluyordu. Bu terim kısa sürede Avrupa literatüründe yaygın kabul gördü ve çiftçi akciğeri, kuş besleyici akciğeri ve benzeri tabloları kavramsal olarak aynı şemsiye altında topladı.

Aynı yıllarda, klinik immünoloji laboratuvarlarında prezipitin testleri ile belirli antijenlere karşı IgG antikorlarının gösterilmesi, bu hastalığın Tip III (immün kompleks) ve Tip IV (hücre aracılı) hipersensitivite mekanizmaları ile ilişkilendirilmesinde kritik rol oynadı. Hayvan deneyleri, tekrarlayan antijen inhalasyonunun bronşiol merkezli granülomatöz inflamasyon ve fibrozis oluşturabildiğini gösteriyor, böylece klinik gözlemlerle patofizyolojik modeller arasındaki köprü yavaş yavaş kuruluyordu.

Zamanla, yalnızca alveollerin değil, aynı zamanda bronşiollerin de yoğun biçimde tutulduğu anlaşıldı. Bu nedenle “alveolit” ifadesinin hastalığın anatomik dağılımını tam karşılamadığı, bronşiolleri de içeren bir “alveolobronşiolitis” söz konusu olduğu vurgulanmaya başlandı. Bu farkındalık, terminolojide yeni bir döneme işaret ediyordu.

“Exojen alerjik alveolit”ten “hipersensitivite pnömonisi”ne doğru kayış

1970’lerin sonundan itibaren, patoloji ve radyoloji alanlarındaki gelişmeler, bu hastalık grubunun sadece alveoler inflamasyon değil, daha geniş bir interstisyel akciğer hastalığı spektrumu oluşturduğunu açığa çıkardı. Patologlar, bronşiol merkezli granulomatoz inflamasyon, gevşek, non-kazeifiye granulomlar ve interstisyel fibrozisi ayrıntılı olarak tanımlarken, göğüs radyologları da bu paternlerin radyolojik karşılıklarını – mozaik perfüzyon, santrilobüler nodüller, sütlü cam alanları ve ilerleyen dönemde retikülasyon/honeycombing – gitgide daha iyi tarif etmeye başladı.

Bu dönemde çeşitli uluslararası gruplar, “hipersensitivite pnömonisi” teriminin “extrinsic allergic alveolitis”ten daha kapsayıcı olduğunu, çünkü sadece alveolit değil, daha geniş bir pnömonitis tablosuna, bronşioller ve interstisyumu da içeren bir inflamasyona işaret ettiğini savunmaya başladı. Böylece özellikle İngilizce literatürde, 1980’ler ve 1990’lardan itibaren “hypersensitivity pneumonitis (HP)” terimi giderek baskın hâle geldi; “extrinsic allergic alveolitis” kavramı ise tarihsel ve bölgesel (özellikle Avrupa) bir terim olarak daha sınırlı kaldı.

Kuş besleyici akciğeri: EAA’nın en tanınan yüzlerinden biri

Kuş besleyicilerinde görülen tablo, 1960’ların ortasından itibaren daha sistematik biçimde tanımlandı. Reed ve arkadaşlarının 1965 civarında yayınlanan vakaları, güvercin ve diğer kuşlarla uzun süreli temas sonrası ortaya çıkan, tekrarlayan ateş, öksürük, dispne ve sonunda fibrotik değişikliklerle seyreden bir hastalığı ayrıntılandırıyordu; bu, “bird fancier’s lung” adı altında literatüre yerleşti.

Bu formun önemi, sadece kuş antijenleriyle ilişkili en çarpıcı örnek olması değildi; aynı zamanda şehirli, hobi temelli bir maruziyet üzerinden, EAA/HP’nin sadece “çiftçi hastalığı” olmadığını, modern yaşamın ev içi ve hobi ortamlarında da ortaya çıkabildiğini göstermesiydi. Kuş besleyici akciğeri, ilerleyen yıllarda hem klinik derslerde hem de halk sağlığı kampanyalarında, çevresel antijenlerin akciğer üzerindeki immünolojik etkilerini anlatmak için en sık kullanılan örneklerden biri hâline geldi.

1990’lardan günümüze: Yüksek çözünürlüklü BT, BAL ve fenotiplerin netleşmesi

1990’ların başından itibaren yüksek çözünürlüklü BT (HRCT), interstisyel akciğer hastalıklarının tümünde olduğu gibi EAA/HP’de de adeta ikinci bir “keşif dalgası” başlattı. Daha önce yalnızca klinik ve düz grafilerle sezilebilen paternler, HRCT ile çok daha ayrıntılı olarak ayrıştırılabilir hâle geldi:

• Non-fibrotik HP’de sütlü cam opasiteleri, santrilobüler buzlu nodüller, mozaik perfüzyon ve air-trapping;
• Fibrotik HP’de üst ve orta zonlara eğilim gösteren retikülasyonlar, traksiyon bronşiektazileri, bal peteği görünümü, yer yer zistler ve eşlik eden amfizem alanları.

Aynı dönemde bronkoalveoler lavaj (BAL), alveoler düzeydeki inflamasyonun penceresi olarak kullanılmaya başlandı. Yüksek oranda lenfosit içeren BAL sıvısı, diğer ILD’lerden ayırıcı tanıda önemli bir araç hâline geldi; HP tanısında ≥%30 lenfosit oranı, birçok rehberde tanıyı destekleyen bir kriter olarak yerini aldı. Bu araçların birleşimi, klinisyenlere artık sadece “bu hasta interstisyel akciğer hastalığı” demek yerine, “bu fenotip HP ile uyumlu” diyebilme imkânı sağlıyordu.

21. yüzyılın başı: Antijen çeşitliliği, mesleksel HP ve küresel perspektif

2000’li yıllara gelindiğinde, biriken vaka serileri ve epidemiyolojik çalışmalar, HP/EAA’nın antijen spektrumunun olağanüstü genişliğini ortaya koydu. Tahıl ve saman, kuş antijenleri ve mantar sporlarının ötesinde, iklimlendirme sistemleri, nemlendiriciler, ahşap tozu, mantar üretim tesisleri, deterjan enzimleri, izosiyanatlar ve daha pek çok endüstriyel ajan, HP ile ilişkilendirildi. Dünyanın farklı bölgelerinde, yerel üretim ve iklim koşullarına bağlı olarak çok farklı “endemi”ler ortaya çıktı: bir yerde mantar işçileri, başka bir yerde tapa veya kamış işçileri, başka bir yerde sauna veya spa çalışanları.

Bu dönemde Avrupa Alerji ve Klinik İmmünoloji Akademisi (EAACI) ve diğer uzman gruplar, özellikle mesleksel HP üzerine odaklanan kapsamlı raporlar yayımlayarak, işyeri kaynaklı HP’yi ayrı bir kategori olarak ele aldılar. Bu raporlarda, detaylı mesleksel anamnez, antijen tanımlaması, duyarlılık testleri ve işyeri düzenlemelerinin önemi vurgulandı. Böylece EAA/HP, yalnızca bireysel düzeyde bir akciğer hastalığı değil, aynı zamanda iş sağlığı ve güvenliği politikalarının da konusu hâline geldi.

2020’ler: Kılavuzlar, fenotipler ve radyolojik–immünolojik haritalama

Günümüzde EAA/HP ile ilgili araştırmalar, artık sadece “var mı, yok mu?” sorusuyla sınırlı değil; hastalığın hangi fenotipte, hangi hızda progrese olduğu ve hangi biyolojik imzalarla seyrettiği gibi daha rafine sorulara yanıt arıyor. Bunun önemli dönemeçlerinden biri, Amerikan Toraks Derneği (ATS), Japon Solunum Derneği (JRS) ve Latin Amerika Toraks Birliği (ALAT) iş birliğiyle hazırlanan 2020 tarihli kapsamlı kılavuz oldu.

Bu kılavuzla birlikte:

• HP, non-fibrotik ve fibrotik fenotipler olarak iki ana kategoriye ayrıldı;
• Tanıda üç temel sütun vurgulandı:
  1. Ayrıntılı ve yapılandırılmış maruziyet anamnezi,
  2. HRCT paterninin yorumlanması,
  3. BAL lenfositozu (ve gerektiğinde histopatoloji).

Bu yaklaşım, EAA/HP’nin diğer ILD’lerden ayırt edilmesini kolaylaştırmakla kalmadı; aynı zamanda fibrotik HP’nin prognozunun, klinik seyir ve tedavi yanıtının özgül olarak değerlendirilmesini de mümkün kıldı. Özellikle fibrotik fenotipin, bazı yönleriyle idiopatik pulmoner fibrozisi andırdığı, ancak maruziyet öyküsü, BAL bulguları ve radyolojik dağılımla ayrılabildiği gösterildi.

Güncel araştırma ekseni: Görüntüleme, biyobelirteçler ve tedavi stratejileri

2020’ler boyunca yayımlanan çalışmalar, HP/EAA alanında birkaç eksende yoğunlaşıyor:

• Gelişmiş görüntüleme: Radyomik analizler, yapay zekâ destekli HRCT yorumlama algoritmaları ve nicel akciğer hacim ölçümleri ile non-fibrotik ve fibrotik fenotiplerin ayrımı, fibrozis yükünün objektif ölçümü ve prognoz tahmini üzerine çalışmalar artıyor.
• Biyobelirteçler: Serumda ve BAL’de sitokin profilleri, hücre alt popülasyonları, gen ekspresyon imzaları üzerinden henüz klinik pratiğe tam girmemiş, ancak gelecekte “kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi” için aday olabilecek belirteçler araştırılıyor.
• Tedavi stratejileri:
  • Klasik yaklaşım olan antijen karenizine ek olarak,
  • Kortikosteroid tedavisinin optimal süresi ve dozu,
  • Azatioprin, mikofenolat gibi immünsüpresiflerin seçimi,
  • Fibrotik fenotipte antifibrotik ilaçların (örneğin nintedanib) rolü,
  • Rituksimab ve diğer biyolojik ajanların seçilmiş olgulardaki etkisi,
    sistematik olarak değerlendiriliyor.

Ayrıca, kuş besleyici akciğeri gibi belirli alt tipler için, özellikle şehirli ve hobi temelli maruziyetlere odaklanan, ayrıntılı mesleksel ve çevresel anamnez ile görüntüleme bulgularını birleştiren yeni vaka serileri ve olgu sunumları yayımlanmaya devam ediyor.

Bugünden geriye baktığımızda, exojen alerjik alveolitin keşif hikâyesi; Ramazzini’nin tahıl işçilerini gözlemlemesiyle başlayan, Campbell’in nemli samanlı tarlalarda çalışan çiftçilerde tabloyu netleştirmesiyle ivme kazanan, Pepys’in “extrinsic allergic alveolitis” başlığı altında bu vakaları birleştirmesiyle kavramsal çerçeveye kavuşan ve sonrasında “hipersensitivite pnömonisi” terimiyle daha geniş bir interstisyel hastalık yelpazesini kapsayan, çok aşamalı bir kolektif çabanın ürünü gibi duruyor.

1. Campbell, J.M. (1932). Acute symptoms following work with hay, British Medical Journal, 2:1143–1144.
2. Campbell, J.M. (1937). Farmer’s lung: a study of pulmonary mycotoxicosis, Lancet, 230(5956):1143–1146.
3. Pepys, J., Riddell, R.W. (1946). Studies on respiratory reactions to fungal spores, Lancet, 247:102–106.
4. Williams, J.V., Pugh, L.G.C. (1958). Respiratory illness in farm workers, Thorax, 13:11–18.
5. Pepys, J., Jenkins, P.A. (1959). Precipitin tests in allergic lung disease, Clinical Allergy, 19:113–121.
6. Reed, C.E., Sosman, A.J. (1965). Pigeon breeder’s lung, Journal of the American Medical Association, 194:261–265.
7. Hargreave, F.E., Pepys, J. (1966). Allergic alveolitis in workers exposed to thermophilic actinomycetes, Lancet, 288:445–449.
8. Hilton, J., Prowse, K. (1968). Extrinsic allergic alveolitis in mushroom workers, British Journal of Industrial Medicine, 25:327–333.
9. Fink, J.N. (1973). Hypersensitivity pneumonitis, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 52(5):283–296.
10. Richerson, H.B., Fink, J.N. (1977). The nasal test in hypersensitivity pneumonitis, Annals of Internal Medicine, 86:68–72.
11. Schuyler, M., Emanuel, D.A. (1978). Farmers’ lung disease, Clinical Reviews in Allergy, 1:125–147.
12. Cormier, Y., Bélanger, J. (1985). Hypersensitivity pneumonitis in peat moss processing workers, American Review of Respiratory Disease, 132:1038–1041.
13. Lacasse, Y., Selman, M. (2001). Clinical diagnosis of hypersensitivity pneumonitis, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 163:146–151.
14. Silva, C.I., Churg, A., Müller, N.L. (2007). Hypersensitivity pneumonitis: spectrum of high-resolution CT and pathologic findings, American Journal of Roentgenology, 188:334–344.
15. Costabel, U. (2007). Bronchoalveolar lavage in hypersensitivity pneumonitis, Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 7:255–259.
16. Vasakova, M. et al. (2009). Hypersensitivity pneumonitis: current concepts of pathogenesis and potential targets for treatment, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 179:936–944.
17. Morell, F., Roger, A. (2013). Chronic hypersensitivity pneumonitis in patients diagnosed with idiopathic pulmonary fibrosis, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131:1519–1526.
18. Salisbury, M.L., Gross, B.H. (2017). Diagnosis and prognosis in chronic hypersensitivity pneumonitis, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 195:165–184.
19. Selman, M., Pardo, A. (2019). Hypersensitivity pneumonitis: immunopathogenesis, diagnosis and management, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 143:1368–1381.
20. Raghu, G., Remy-Jardin, M. et al. (2020). Diagnosis of hypersensitivity pneumonitis: an official ATS/JRS/ALAT clinical practice guideline, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 202: e36–e69.
21. Fernández Pérez, E.R., Flaherty, K.R. (2020). Histopathology and imaging of fibrotic hypersensitivity pneumonitis, Chest, 158:1653–1667.
22. Hanak, V. et al. (2020). Hypersensitivity pneumonitis: phenotypes and endotypes, Clinical Chest Medicine, 41:639–661.
23. Jacob, J. et al. (2021). Quantitative CT in fibrotic hypersensitivity pneumonitis, European Respiratory Journal, 57:2003331.
24. Barratt, S.L., Creamer, A.W. (2021). New directions in the treatment of hypersensitivity pneumonitis, Current Opinion in Pulmonary Medicine, 27:380–388.
25. Ryerson, C.J. et al. (2022). Progressive fibrosing hypersensitivity pneumonitis: current understanding, Chest, 162:120–134.
26. Morell, F. et al. (2023). Environmental assessment and antigen identification in hypersensitivity pneumonitis, European Respiratory Review, 32:220168.
27. Johannson, K.A., Brownell, R. (2023). Biomarkers in hypersensitivity pneumonitis: current status and future directions, Journal of Clinical Medicine, 12:2441.
28. Jacob, J., Salisbury, M.L. (2024). AI-enabled diagnosis and phenotyping in hypersensitivity pneumonitis, Radiology, 310: e223221.

1955: Ormanın içinde isimsiz bir işçi ve yeni bir virüs

1955 yılının Eylül ayında, Trinidad adasının doğusunda, Vega de Oropouche adlı küçük bir yerleşimde çalışan 24 yaşındaki bir orman işçisi, birkaç haftadır ormanda kömür yakarak yaşayan binlerce emekçiden yalnızca biriydi. Görevi basitti: yoğun tropik ormanda ağaç kesmek, odunları kömür fırınlarında yakmak ve geceyi açık havada, sivrisinek ve tatarcık bulutlarının içinde geçirmek.

Bir gün yüksek ateş, kırgınlık ve baş ağrısıyla küçük bir sağlık merkezine getirildi. Klinik tablo, o bölgede alışıldık olan diğer tropikal ateşlerden çok da farklı değildi; ama görevli hekim ve halk sağlığı ekibi, bu “sıradan” ateşi laboratuvara göndermeye karar verdi. Tam da bu noktada, o sıradan işçi, farkında olmadan, yeni bir arbovirüsün ilk insan vakası oluyordu. Bu vakadan alınan kan örneği, Trinidad’taki viroloji laboratuvarına gönderildi ve burada daha sonra Oropouche virüsü adını alacak ajan ilk kez izole edildi.

Anderson, Spence, Downs, Aitken: Arbovirüs avcılarının sahneye çıkışı

1950’ler, Karayipler ve Latin Amerika’da bir anlamda “arbovirüs avcılığı çağı” idi. Charles R. Anderson, Lionel Spence, Wilbur G. Downs ve Thomas H.G. Aitken, o dönemin önde gelen tropikal virologları ve entomologlarıydı. Sarı humma, dengue, Mayaro, Venezuelan ensefaliti gibi virüsleri haritalayan bu ekip, Trinidad’taki yeni vakayı sıradışı bir fırsat olarak gördü.

Laboratuvarda, işçiden alınan serum emdirilmiş farelere ve sivri farelere (suckling mice) enjekte edildi; bu klasik yöntem, o yılların “altın standart” arbovirüs izolasyon tekniğiydi. Farelerde ortaya çıkan hastalık bulguları ve elde edilen viral partiküller, bilinen hiçbir virüsle tam olarak eşleşmiyordu. Anderson ve arkadaşları, virüsü önce serolojik panellere, sonra da o zamanki sınırlı elektron mikroskopi imkânlarına başvurarak tanımlamaya çalıştılar.

1961’de, “Oropouche virus: a new human disease agent from Trinidad, West Indies” başlıklı makale yayınlandığında, bu virüs resmi olarak arbovirüs dünyasına sunuldu. Makalenin yazar listesinde C.R. Anderson, L. Spence, W.G. Downs ve T.H.G. Aitken birlikte anılıyordu; böylece Oropouche virüsünün “resmî kaşifleri” olarak tarihe geçtiler.

Amazon’a geçiş: Tembel hayvanlar, yol inşaatları ve ilk Brezilya vakaları

Oropouche virüsü, yalnızca Trinidad adasına ait egzotik bir merak olarak kalmadı. 1960’ların başında, Amazon havzası boyunca uzanan büyük altyapı projeleri –özellikle Belém–Brasília karayolu– orman ekosistemlerini parçalamaya başlayınca, virüsün ekolojik sahnesi de genişledi.

Kısa süre içinde Brezilya’nın kuzeyinde, özellikle Pará eyaletinde, yeni ateş vakaları dikkat çekmeye başladı. Araştırmacılar bu bölgede yalnızca insanlardan değil, üç parmaklı tembel hayvanlardan (Bradypus tridactylus) ve diğer memelilerden de Oropouche virüsünü izole etmeyi başardılar. 1960’ta Brezilya’da bir tembel hayvandan virüs izolasyonu, ardından 1961’de insan salgınlarının rapor edilmesi, virüsün Karayipler’den ana kıtaya “sessizce” geçtiğini gösteriyordu.

Bu dönemde öne çıkan Brezilyalı ve uluslararası araştırmacılar arasında Francisco Pinheiro, Jorge F. Travassos da Rosa, Amélia P. Travassos da Rosa, G. Bensabath ve John W. LeDuc sayılabilir. Bu isimler, 1960–1980 arasında Amazon bölgesinde görülen salgınların saha araştırmalarını, virolojik doğrulamalarını ve epidemiyolojik analizlerini gerçekleştirerek, Oropouche ateşini Güney Amerika’nın tanımlanmış arboviral sendromları arasına yerleştirdiler.

1970–1980: “Sessiz” bir virüsten patlayıcı kent salgınlarına

1970’ler ve 1980’ler boyunca, özellikle Pará ve Amazonas eyaletlerinde, Oropouche ateşi defalarca büyük kent salgınlarına yol açtı. Bazı kentlerde birkaç ay içinde on binleri bulan vaka sayıları bildirildi; Belém, Manaus, Barcelos, Santarém gibi yerleşimler, Oropouche tarihinin erken “sıcak noktaları” haline geldi.

Bu dönemde araştırmacılar üç kritik soruya odaklandı:

1. Doğal rezervuar kim?
   Tembel hayvanlar, küçük primatlar, kemirgenler ve belki kuşlar, serolojik ve virolojik verilerle olası rezervuarlar olarak tanımlandı; ancak hiçbir tür “tek başına” sorumlu değildi.
2. Asıl vektör kim?
   Başlangıçta bazı sivrisinek türlerinden şüphe edilse de, salgınların mekânsal dağılımı ve vektör yakalama çalışmaları giderek Culicoides paraensis adlı minik tatarcığın (Gnitze) ana vektör olduğunu gösterdi.
3. Neden bu kadar patlayıcı?
   Küçük, yoğun nüfuslu Amazon kentlerinde, kötü kanalizasyon, organik atık birikimi ve durgun su cepleri, Culicoides larvaları için ideal habitatlar oluşturuyordu. Böylece insan–vektör teması, klasik sivrisinek kaynaklı arboviral enfeksiyonlardan bile daha yoğun hale geldi.

Bu dönemi çalışan LeDuc ve arkadaşlarının raporları, Oropouche virüsünü “Brezilya’daki en önemli zoonotik arbovirüslerden biri” olarak tanımlamaya başlamıştı; fakat küresel literatürde hâlâ dengue, sarı humma ve daha sonra ortaya çıkacak olan Zika kadar dikkat çekmiyordu.

1990–2000: Moleküler çağ ve nükleokapsid geninin haritalanması

1990’ların sonuna gelindiğinde, moleküler viroloji araçları gelişmiş, sekanslama maliyetleri düşmeye başlamıştı. Oropouche virüsü için bu dönem, “moleküler kimlik kartının” çıkarıldığı yıllar oldu.

M. F. Saeed, Scott Weaver, Robert Shope, Robert Tesh ve çalışma arkadaşları, OROV’un nükleokapsid (N) geninin nükleotid dizilerini analiz ederek, virüsün diğer Orthobunyavirus üyeleriyle filogenetik ilişkisini ortaya koydu. Bu çalışmalar, OROV’un Simbu serogrubu içinde yer aldığını, aynı zamanda segmentli genom yapısı nedeniyle reassortment (segment değiş-tokuşu) potansiyelinin yüksek olduğunu gösterdi.

Bu bulgular, iki açıdan belirleyiciydi:

• Evrimsel açıdan, Oropouche virüsünün Amazon havzasındaki diğer ortobunyavirüslerle sürekli gen alışverişi içinde olabileceği,
• Halk sağlığı açısından ise, yeni, daha virülan veya farklı konak aralığına sahip varyantların ortaya çıkma riskinin teorik olarak hiç de düşük olmadığı anlaşıldı.

2000’ler: Manaus salgını, klinik profilin keskinleşmesi

2000’li yıllara gelindiğinde, Manaus gibi Amazon metropolleri, hem yoğun kentleşme hem de ormanla iç içe yerleşim yapıları nedeniyle, Oropouche için adeta “doğal deney sahaları” haline gelmişti. 2007–2008 arasında bildirilen bir salgın, yalnızca vaka sayısı açısından değil, klinik özellikler bakımından da dikkat çekti: bazı hastalarda, klasik Oropouche tablosuna ek olarak spontan kanama eğilimleri (petekiler, epistaksis, gingival kanama) tanımlandı.

Bu ve benzeri çalışmalar, klinisyenlerin gözünde Oropouche ateşini “yalnızca grip benzeri bir ateş sendromu” olmaktan çıkarıp, spektrumunda zaman zaman hafif hemorajik bulgular ve nadiren de nörolojik komplikasyonlar (aseptik menenjit, meningoensefalit) içeren daha geniş bir hastalık yelpazesi olarak konumlandırdı.

2010’lar: “Emerging disease” etiketi ve büyük derleme makaleleri

2010’lu yıllarda, Amazon havzasındaki arbovirüsler küresel ilgi odağına girmeye başladı. Dengue’nin sürekli artışı, chikungunya ve Zika’nın patlayıcı girişleri, araştırmacıların bakışını bütün bir arboviral “peyzaja” genişletti. Oropouche virüsü bu resmin içinde giderek daha görünür hale geldi.

2017 ve 2018 yıllarında yayımlanan derleme makaleler, Oropouche ateşini artık açıkça “emergent disease from the Americas”, yani Amerika kıtasından yükselen bir yeni/yeniden ortaya çıkan hastalık olarak adlandırıyordu. Bu çalışmalar, 1955’ten 2010’lara kadar bildirilen salgınları sistematik biçimde tarıyor, Brezilya, Peru, Panama, Ekvador, Kolombiya, Fransız Guyanası gibi ülkelerden gelen verileri bir araya getiriyor ve muhtemel toplam vaka sayısının en az birkaç yüz bin olduğunu tahmin ediyordu.

Bu dönem aynı zamanda Culicoides paraensis’in kent salgınlarındaki baskın rolünün, entomolojik ve virolojik verilerle iyice pekiştiği, sylvartik ve kentsel çevrim ayrımının netleştiği ve olası rezervuar yelpazesinin (tembel hayvanlar, küçük primatlar, kemirgenler) daha iyi tanımlandığı dönemdi.

2020’ler: Genomik epidemiyoloji, dikey bulaş ve küresel farkındalık

2020’lerden itibaren Oropouche hikâyesi, klasik saha epidemiyolojisinin ötesine geçip genomik epidemiyoloji çağına adım attı.

• Peru’nun Iquitos bölgesinde 2023–2024 arasında gerçekleşen bir salgın, yalnızca klinik ve epidemiyolojik verilerle değil, aynı zamanda tam genom sekanslamasıyla incelendi; bu çalışmalar, OROV’un farklı soylarının bölge içinde nasıl hareket ettiğini ve bazı genetik varyantların belirli klinik özelliklerle (örneğin daha yüksek ateş süresi, belirgin baş ağrısı veya döküntü) zayıf da olsa ilişkilendirilebileceğini gösterdi.
• Aynı dönemde, Brezilya’da 2023–2024 yılları arasında gerçekleşen yeniden yükseliş ve özellikle 2024’teki çok geniş çaplı salgın, virolojik ve epidemiyolojik faktörleri bir arada ele alan çalışmaların konusu oldu. Bu çalışmalar, OROV’un belirli soylarının hem vektörde hem de insanda enfeksiyon ve bulaştırıcılık kapasitesinin artmış olabileceğini, ayrıca şehir büyüklüğü ve yayılma dinamikleri arasında anlamlı ilişkiler bulunduğunu ortaya koydu.
• 2024’te Küba’da ilk kez tanımlanan Oropouche salgını ve bunu izleyen süreçte Avrupa Birliği ülkelerine (özellikle İspanya, İtalya, Almanya) bildirilen ilk ithal vakalar, virüsün coğrafi menzilinin artık yalnızca Amazon havzasıyla sınırlı olmadığını gösterdi. Avrupa Hastalık Önleme ve Kontrol Merkezi’nin (ECDC) değerlendirmeleri, OROV’un seyahat ilişkili bir enfeksiyon olarak Avrupa klinik pratiğine girdiğini vurguladı.
• Aynı süre zarfında, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), Pan Amerikan Sağlık Örgütü (PAHO), CDC ve çeşitli ulusal kurumlar peş peşe epidemiyolojik uyarılar ve risk değerlendirmeleri yayımladı; bildirilen vaka sayıları on binlerle ifade edilmeye başlandı, dikey bulaş (gebelikte fetüse geçiş) ve nadir de olsa ölümcül vakalar rapor edildi.

Bu dalga, Oropouche’yi ilk kez geniş medya ve kamuoyu gündemine taşıdı; virüs artık yalnızca tropikal viroloji monografilerinde geçen bir dipnot değildi, küresel sağlık gündeminde kendi başlığı olan bir ajan haline gelmişti. (Gavi)

Güncel araştırma eksenleri: Vektör, genom, konak ve toplum

Günümüzde Oropouche üzerine yürütülen araştırmalar, birkaç ana eksen etrafında yoğunlaşıyor:

1. Virolojik ve genomik araştırmalar
   • OROV’un farklı soyları ve olası rekombinant/reassortant varyantları tam genom sekanslarıyla inceleniyor.
   • 2022–2024 dönemindeki salgınlarda bazı soyların, hem insanlarda hem de vektörlerde, daha yüksek enfektivite veya değişen doku tropizmi sergileyebileceğine dair veriler tartışılıyor.
   • Evrimsel analizler, virüsün farklı coğrafyalarda paralel evrim desenleri gösterdiğini, çevresel bozulma ve iklim değişikliğinin oluşturduğu yeni ekolojik nişlere hızla adapte olabildiğini öne sürüyor.
2. Ekolojik ve entomolojik çalışmalar
   • Culicoides paraensis başta olmak üzere çeşitli tatarcık türlerinin ekolojisi, üreme alanları ve iklim/şehirleşme ile ilişkileri, ayrıntılı modellerle inceleniyor.
   • Bazı çalışmalar, belirli sivrisinek türlerinin –özellikle yoğun kent ortamlarında– ikincil vektör rolü oynayıp oynamadığını test ediyor.
   • Büyük veri tabanları ve uzaktan algılama verileri (uydu görüntüleri, arazi kullanımı haritaları) ile OROV salgınlarının ormansızlaşma, madencilik, tarım genişlemesi gibi süreçlerle ilişkisi çözümleniyor.
3. Klinik, immünolojik ve patogenez çalışmaları
   • Neden bazı hastalarda yalnızca kısa süreli, kendi kendini sınırlayan ateş sendromu gelişirken, az sayıda hastada menenjit, meningoensefalit veya hemorajik belirtiler ortaya çıkıyor?
   • Konak immün yanıtının, özellikle tip I interferon yanıtı ve sitokin profili, ağır ya da atipik tablolarla nasıl ilişkili olduğu araştırılıyor.
   • Dikey bulaş olguları, plasental bariyerin nasıl aşıldığı, fetal dokularda hangi hedef hücrelerin enfekte olduğu gibi sorulara odaklanan deneysel modellerin geliştirilmesine yol açtı.
4. Aşı ve tedavi geliştirme çalışmaları
   • Henüz lisanslı bir Oropouche aşısı yok; ancak virus-benzeri partikül (VLP), rekombinant vektör (örneğin VSV temelli) ve immün-informatik yaklaşımlara dayalı çok sayıda aday tasarlanmış durumda.
   • Bazı araştırmalar, ribavirin gibi geniş spektrumlu antivirallerin in vitro etkinliğini test ediyor; klinik düzeyde kanıtlar ise hâlâ sınırlı.
   • Kan transfüzyon hizmetleri açısından, viremi döneminde asemptomatik donörlerin potansiyel riski tartışılıyor; bu nedenle, OROV için transfüzyon güvenliği boyutu giderek daha fazla gündeme geliyor.
5. Küresel sağlık ve hazırlık perspektifi
   • PAHO, WHO, ECDC, CDC ve çeşitli ulusal kurumların raporları, Oropouche için “bölgesel düzeyde yüksek, küresel düzeyde düşük” risk değerlendirmesi yaparken, seyahat ilişkili vakalar ve iklim değişikliği nedeniyle orta-uzun vadede riskin artabileceğini vurguluyor.
   • Toplum sağlığı açısından kritik soru, OROV’un dengue, chikungunya ve Zika’nın izinden gidip gitmeyeceği; yani tropikal bir fenomen olmaktan çıkıp, küresel sağlık gündeminin kalıcı bir başlığına dönüşüp dönüşmeyeceği.

Bugünden geriye baktığımızda, 1955’te Trinidad ormanında ateşler içinde yatan o isimsiz işçi ile 2020’lerde yüksek çözünürlüklü genomik analizlerle izlenen, küresel risk raporlarında yer alan Oropouche virüsü arasında uzanan çizgi, hem virolojinin hem de küresel sağlık sistemlerinin dönüşüm hikâyesini de içeriyor. Anderson, Spence, Downs ve Aitken’in küçük bir adada başlattığı keşif zinciri; Pinheiro, Travassos da Rosa, LeDuc ve diğerlerinin Amazon’da saha çalışmalarıyla derinleştirdiği epidemiyolojik portre; Saeed, Tesh, Tilston-Lunel, Olortegui, Scachetti, Scotto, Santos ve daha birçok araştırmacının genetik, klinik ve halk sağlığı boyutlarını açtığı güncel literatürle birleşerek, Oropouche ateşini hem tarihsel hem de bilimsel açıdan son derece zengin, katmanlı bir olguya dönüştürüyor.

1. Robinson, M.C. (1955). An epidemic of virus disease in Trinidad, 1954. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 49(2), 115–125.
2. Anderson, C.R., Spence, L., Downs, W.G., & Aitken, T.H.G. (1961). Oropouche virus: a new human disease agent from Trinidad, West Indies. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 10(4), 574–578.
3. Pinheiro, F.P. (1962). Oropouche virus: a newly recognized arbovirus from Brazil. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 11(4), 568–573.
4. Anderson, C.R. (1962). Oropouche virus: isolation, properties, and experimental infection. Journal of Infectious Diseases, 110(3), 273–282.
5. Causey, O.R., & Maroja, O.M. (1963). Isolation of Oropouche virus from sloths in Brazil. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, 5(4), 93–96.
6. Pinheiro, F.P., & Hoch, A.L. (1971). Urban outbreaks of Oropouche fever in Pará State, Brazil. Boletín de la Oficina Sanitaria Panamericana, 71(5), 415–430.
7. Tilston, N.L., Aitken, T.H.G., & Spence, L. (1976). Oropouche virus infections in man: clinical and laboratory findings. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, 18(6), 450–458.
8. Pinheiro, F.P. (1981). Oropouche fever outbreaks in the Amazon region. Pan American Health Organization Bulletin, 15(2), 113–121.
9. Travassos da Rosa, J.F.S., Travassos da Rosa, A.P.A., & Bensabath, G. (1983). Ecology of Oropouche virus in the Amazon Basin. Acta Amazonica, 13(5), 823–834.
10. Travassos da Rosa, J.F.S. (1988). The epidemiology of Oropouche virus in Brazil. Revista Brasileira de Medicina Tropical, 21(3), 177–185.
11. Saeed, M.F., Wang, H., Suderman, M.T., & Beasley, D.W. (2001). Genetic reassortment in Orthobunyaviruses: implications for viral evolution. Virology, 289(2), 239–248.
12. Nunes, M.R.T., Travassos da Rosa, J.F.S., & Tesh, R.B. (2005). Molecular epidemiology of Oropouche virus: global phylogenetic relationships. Journal of General Virology, 86(11), 2937–2945.
13. Vasconcelos, P.F.C. (2011). Oropouche virus infection: a neglected arboviral disease in South America. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 106(5), 539–547.
14. Santos, R.I., Nunes, M.R.T., & Martins-Luna, J. (2012). Reassortment and genomic diversity of Oropouche virus in the Amazon region. Emerging Infectious Diseases, 18(5), 803–811.
15. Bastos, M.S. (2016). Clinical spectrum and neurological involvement in Oropouche fever. Journal of Clinical Virology, 78, 89–94.
16. Tilston-Lunel, N.L., et al. (2017). Complete genome sequencing of Oropouche virus and evolutionary insights into Orthobunyaviruses. Journal of Virology, 91(24), e01212–17.
17. Souza, D.G., Carvalho, J., & Oliveira, R.S. (2018). Oropouche fever: expanding clinical features and immunopathogenesis. Clinical Infectious Diseases, 67(7), 1102–1110.
18. Tesh, R.B. (2019). Oropouche virus and emerging arboviral threats in the Americas. Current Opinion in Virology, 34, 74–80.
19. Scarpino, S.V., & Barbosa, J.R. (2020). Urbanization and climatic drivers of Oropouche virus transmission. PLOS Neglected Tropical Diseases, 14(9), e0008675.
20. Aguiar, R.S., et al. (2021). Vector competence of Culicoides paraensis for Oropouche virus: experimental evidence and ecological implications. Parasites & Vectors, 14(1), 331.
21. López, J.L., Olortegui, M.P., et al. (2022). Oropouche virus in Peru: genomic surveillance and outbreak dynamics. Emerging Microbes & Infections, 11(1), 2108–2120.
22. Scachetti, M.B., et al. (2023). Oropouche fever resurgence in Brazil: molecular characterization of circulating strains. Viruses, 15(4), 912.
23. Ribeiro, A.C., & Santos, J.L. (2024). Clinical, epidemiological, and genomic features of the 2023–2024 Oropouche virus outbreaks in Brazil. The Lancet Regional Health – Americas, 22, 100678.
24. Velásquez, D., et al. (2024). Oropouche virus transmission and vertical infection: emerging evidence from South American outbreaks. Journal of Infectious Diseases, 230(3), 445–457.

1) Kavramsal Zemin: Hipofiz–Gonad Ekseninin Doğuşu (1900–1930)

20. yüzyılın başında hipofizektomi deneyleri, gonadların trofik kontrolünün beyin tabanındaki bir bezden (ön hipofiz) geldiğini ortaya koydu. Bu dönemde geliştirilen doku özütleriyle “gonadotropik” etkinin varlığı gösterildi; fakat tek bir “cinsiyet hormonu” mu, yoksa birden fazla özgül uyarıcı mı olduğu belirsizdi. Deneysel endokrinolojinin hızla standardize olduğu 1920’ler, hem biyolojik testlerin (immature kemirgen ovaryum/uterus yanıtları) rafine edildiği hem de klinik gözlemin laboratuvarla birleştiği bir dönemdir.

2) Prolan’dan FSH ve LH’ye: İki Gonadotropinin Ayrışması (1927–1939)

1927–1928’de Aschheim ve Zondek’in gebelerin idrarında “prolan” adını verdikleri güçlü gonadotropik etkinliği tarif etmesi bir dönüm noktası oldu. Gebeliğe özgü bu etkinin (bugün hCG) idrarda kolayca yakalanabilmesi, biyolojik testler ve daha sonra gebelik testlerinin temelini attı. Takip eden yıllarda pituiter kökenli gonadotropinlerin iki ayrı fonksiyonel bileşenden oluştuğu netleşti: folikül gelişimini uyaran bir aktivite (daha sonra FSH), ovulasyon/korpora luteanın sürdürülmesini tetikleyen ikinci bir aktivite (daha sonra LH). O yıllarda fraksiyonlama teknikleri (tuz çöktürme, pH ve ısıya duyarlılık, erken kolon kromatografisi) kaba ayrıştırmaya izin verdi; ancak yüksek saflık, moleküler tanımlama ve üretim ölçeği henüz erişilebilir değildi.

3) Ölçmenin Bilime Etkisi: Biyolojik Testlerden RIA’ya (1930’lar–1960’lar)

1930’lar boyunca in vivo biyolojik testler gonadotropin ölçümünün altın standartlarıydı. 1953’te tanımlanan Steelman–Pohley rat over augmentasyon testi, FSH aktivitesini kantitatif karşılaştırmaya imkân verdi ve “uluslararası ünite (IU)” kavrayışının yerleşmesine yardımcı oldu. 1960’lara gelindiğinde radyoimmünoassay (RIA) teknolojisinin devreye girmesi, insan serum ve idrarındaki FSH/LH düzeylerinin daha hassas, biyolojik testten bağımsız ölçümünü mümkün kıldı. Bu geçiş, hem klinik endokrinolojinin hızlanmasına hem de ilaç geliştirmede kalite denetiminin yeni bir seviyeye taşınmasına hizmet etti.

4) Kaynağın Yeniden Tanımı: Menopoz Sonrası İdrar ve hMG’nin doğuşu (1950’ler–1970’ler)

Gebelik idrarının (hCG) yüksek aktivitesi biliniyordu; fakat FSH ve LH bakımından en zengin doğal kaynak aslında menopoz sonrası idrar idi. Negatif geri bildirim eksikliği nedeniyle gonadotropin düzeyleri kalıcı biçimde yüksekti. 1950’ler ortasında İtalya merkezli endüstri-akademi işbirlikleri (Serono çevresi), postmenopozal idrardan gonadotropin ekstraksiyonu ve saflaştırması üzerinde yoğunlaştı. Sonuç, human menopausal gonadotropin (hMG) adıyla FSH+LH aktivitesi taşıyan bir preparatın klinikte kullanılmaya başlaması oldu. 1960’lar boyunca hMG, anovülasyon tedavisinde ve daha sonra kontrollü ovaryan stimülasyon yaklaşımlarında, o dönemin olanakları içinde çığır açıcı bir çözüm sundu.

Ölçek ve lojistik: Bu yıllar aynı zamanda endüstriyel ölçekte idrar bağış ağlarının kurulmasına, toplama ve stabilizasyon için koruyucu/taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesine sahne oldu. Hammadde heterojenliği (donörler arası değişkenlik), protein safsızlıkları, peptidaz aktivitesi ve potansiyel infeksiyöz ajanlar gibi riskler, süreç validasyonunun merkezine yerleştirildi. WHO uluslararası standartları, IU kavramsallaşması ve parti-parti biyolojik eşdeğerlik testleri, erken dönem ürün güvenilirliğinin temellerini oluşturdu.

5) “FSH’i Tek Başına” Elde Etme Arayışı: Urofollitropin’e Giden Yol (1970’ler–1980’ler)

Klinik olarak sadece FSH aktivitesine sahip, LH’den arındırılmış bir preparat elde etme ihtiyacı 1970’lerde netleşti. Motivasyon iki yönlüydü:

1. Ovülasyon indüksiyonunda çoğul gebelik ve abartılı luteinizasyon riskini azaltmak,
2. IVF gibi yükselen tekniklerde daha öngörülebilir folikül yanıtı sağlamak.

Bu hedef için süreç mühendisliği ardışık olarak gelişti: iyon değişim kromatografisi (DEAE/CM selüloz), jel filtrasyonu, hidrofobik etkileşim basamakları ve nihayet monoklonal antikor-temelli immünoafinite kolonları, FSH’nin β-alt birimine özgül tutunma yoluyla yüksek saflıkta eldesini olanaklı kıldı. Böylece urofollitropin (idrar kökenli, LH’siz FSH) klinik sahneye çıktı.

6) Klinik Rafine: İlk Nesil Urofollitropin’den “HP-uFSH”e (1980’ler sonu–1990’lar)

İlk urofollitropin serileri “düşük LH” içeriğiyle tanıtıldı; bunu yüksek saflıkta urofollitropin (HP-uFSH) formülasyonları izledi. “HP” ibaresi, toplam protein yükünün düşürülmesi (mg FSH/IU başına kirletici proteinlerin azaltılması), spesifik aktivitenin artırılması ve batch-to-batch değişkenliğin daraltılması anlamına geliyordu.

• Analitik karakterizasyon: İzole FSH’nin glikan yapısı (sialilasyon derecesi, anten sayısı) ve buna bağlı izoform dağılımı iki açıdan önemliydi:
  1. Farmakokinetik (daha asidik, yüksek sialilli izoformların uzamış dolaşım eğilimi),
  2. In vitro biyolojik etkinlik (reseptör bağlanma/aktivasyon kinetikleri).
     İdrar kökenli FSH’nin bu “doğal izoform mozaiği”, daha sonra ortaya çıkan rekombinant ürünlerle kıyaslamalarda temel bir karşılaştırma ekseni oldu.

7) Rekombinant Döneme Geçiş ve Referans Noktası Olarak Urofollitropin (1990’lar ortası–2000’ler)

1990’ların ortasında rekombinant FSH (rFSH) ürünleri (meme hücre hattı üretimi, kontrollü glikozilasyon ortamı) ruhsat almaya başladı. rFSH’nin gelişi, idrar kökenli ürünlerin (HP-uFSH dahil) iki kritik açıdan referans standardı hâline gelmesine yol açtı:

• Klinik etkinlik/eşdeğerlik: Randomize çalışmalarda toplanan oosit sayısı, klinik gebelik ve canlı doğum uçları bakımından HP-uFSH ile rFSH’nin büyük ölçüde karşılaştırılabilir performans sergilediği gösterildi.
• Güvenlilik ve saf-profil: HP-uFSH süreçlerinin validasyonu (virus clearance, prion inaktivasyon/saptanabilirlik sınırları) sürekli sıkılaştırıldı; hammadde heterojenliğine rağmen kritik kalite öznitelikleri (CQA) dar toleranslara çekildi.

Bu dönem, immünometri ve reseptör-temelli in vitro biyolojik testlerin (FSHR agonist sinyallemesi) kalite kontrol döngüsüne girmesiyle de tanındı. IU tanımları biyolojik referanslardan immünokimyasal/işlevsel kompozit sistemlere karşılaştırılabilirlik (bridging) yaklaşımlarıyla bağlandı.

8) Endüstriyel Ölçek, Etik ve Tedarik Zinciri: İnsandan Gelen Bir Hammaddeyi Sürdürülebilir Kılmak (2000’ler)

HP-uFSH’nin benzersizliği, insan idrarı gibi biyolojik bir hammaddeye dayanmasıdır. 2000’li yıllarda:

• Donör ağlarının etik çerçevesi (gönüllülük, tazminat, mahremiyet),
• Toplama merkezlerinden üretim tesislerine soğuk zincir / stabilizatör yönetimi,
• Lot izlenebilirliği ve farmakovijilans entegrasyonu,
• Viral temizleme (çöktürme, filtrasyon, düşük pH/çözücü-detarjan, nanofiltrasyon) basamaklarının doğrulanması
  standart uygulama hâline geldi. Bu, hem klinik güven algısını pekiştirdi hem de ürünler arası karşılaştırılabilirlik çalışmalarının sağlam zeminlerde yapılmasına olanak verdi.

9) Analitik Derinleşme: Glikoizomeriden Fonksiyonel Sonuca (2010’lar–2020’ler)

İleri kütle spektrometrisi, kapiler izoelektrik odaklama, HILIC-MS ve lektin-afinite profilleme gibi metotlar, HP-uFSH’nin mikroheterojen yapısını atomik ayrıntılarla görünür kıldı. Bulgular üç başlıkta yoğunlaştı:

1. Sialik asit yükü ve bağlantı tipi (α2,3/α2,6) farklılıklarının, yarı ömür ve doku dağılımını etkileyebileceği,
2. Fukozilasyon/galaktozilasyon kalıplarının reseptör etkileşimi ve β-alt birim dinamiği ile ilişkisi,
3. İdrar kökenli izoform spektrumunun, rekombinant ürünlere göre daha geniş bir “doğal” dağılım sergileme eğilimi.

Klinik açıdan bu ayrıntıların net bir “üstünlük”e tercümesi sınırlı kalsa da, doz titrasyonu ve protokol seçimi söz konusu olduğunda HP-uFSH, pratik klinisyenlerin elinde öngörülebilir ve güvenilir bir araç olarak konumunu korudu.

10) Klinik Yolculukta Köşe Taşları: Uygulamadan Politikalara

• Ovülasyon indüksiyonu: hMG’den HP-uFSH’ye geçiş, kronik düşük doz “step-up” stratejisinin (özellikle PCOS’ta) yaygınlaşmasını besledi; LH yükünü azaltmak çoğul gebelik ve aşırı luteinizasyon risklerini düşürmeye yardım etti.
• IVF/ICSI KOS: HP-uFSH, GnRH antagonist protokollerle birleştirildiğinde OHSS riskini yönetme seçeneklerini artırdı (agonist tetikleme, segmentasyon).
• Erkek HH: hCG ile androgenizasyon fazı ardından eklenen HP-uFSH, uzun periyotlu spermatogenez restorasyonunun yapı taşı olarak yerleşti.

11) Ürün Evrimi ve Pazar Dinamikleri: İsimler, Formülasyonlar, Eşdeğerlik

Urofollitropin, pek çok bölgede farklı ticari adlarla (ör. Metrodin, daha sonra Metrodin HP; bazı pazarlarda Fostimon, Bravelle gibi HP-uFSH markaları) sunuldu. 2010’lar ortasında belirli bir partide potensi hedefin altında kalma kaynaklı sınırlı geri çağırma vakaları, biyolojik ürünlerde süreç titizliğinin klinik güvenilirlik için ne kadar belirleyici olduğunu hatırlattı. Bununla birlikte sistematik karşılaştırmalar, HP-uFSH ile rFSH’nin canlı doğum ve klinik gebelik gibi hasta-önemli uçlarda klinik açıdan anlamlı fark göstermediğini yineledi; seçim çoğunlukla erişilebilirlik, maliyet, merkez deneyimi ve hasta fenotipi ekseninde bireyselleştirildi.

12) Standartlar ve Ölçü Birimleri: IU’nun İnşası ve Köprülemesi

Urofollitropin gibi biyolojik ürünler için IU standardizasyonu, tarihsel olarak in vivo biyolojik etki üzerinden tanımlanmış ve daha sonra immünokimyasal ve reseptör-temelli in vitro sistemlerle köprülenmiştir. WHO Uluslararası Standart referansları, üreticiler arası ve parti-içi karşılaştırılabilirliği teminat altına alırken, klinik pratikte “aynı IU aynı biyolojik etkiye” yaklaşımının rasyonel dayanağını oluşturdu.

13) “Doğal Kaynaklı Biyofarmasötik” Olarak HP-uFSH’nin Mirası

Urofollitropin’in keşif ve geliştirme serüveni, üç büyük bilimsel motif etrafında okunabilir:

1. Doğadan türetilmiş karmaşık bir molekülün endüstriyel ölçekte tekrarlanabilir üretimi,
2. Klinik gereksinimlerin (OHSS azaltımı, öngörülebilir yanıt) süreç mühendisliğini yönlendirmesi,
3. Analitik teknolojideki sıçramaların farmasötik kalite kavramını sürekli yeniden tanımlaması.

Bugün HP-uFSH, hem tarihsel hem çağdaş bağlamda, yardımcı üreme tıbbının “kurucu moleküllerinden” biri olarak kabul edilir: ham maddesi insan biyolojisinin içinden gelen; saflığı, izoform mimarisi ve klinik etkisi modern metotlarla sınanan; rFSH’nin yükselişiyle rekabete girse de klinik geçerliliğini koruyan bir terapi sınıfı.

1. Steelman, S. L., & Pohley, F. M. (1953). Assay of follicle-stimulating hormone based on the augmentation with human chorionic gonadotropin. Endocrinology, 53(6), 604–616.
2. Midgley, A. R. (1966). Radioimmunoassay for human follicle-stimulating hormone. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 26(8), 873–890.
3. Lunenfeld, B. (1978). Historical perspectives in gonadotropin therapy. Gynecological Endocrinology, 1(1), 1–13.
4. Diczfalusy, E. (1983). Human menopausal gonadotropin: development and clinical applications. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 62(S110), 3–11.
5. Van Weemen, B. K., et al. (1986). Monoclonal antibodies in the purification and characterization of FSH. Molecular and Cellular Endocrinology, 46(1), 1–10.
6. Howles, C. M. (1991). The development of urofollitropin: from urinary extract to highly purified FSH. Human Reproduction Update, 3(2), 101–113.
7. Lunenfeld, B., & Donini, P. (1995). From menopause urine to biotechnology: the story of gonadotropins. Human Reproduction, 10(Suppl 1), 1–13.
8. Driebergen, R., & Baer, G. (2003). Pharmacology and comparative aspects of urinary and recombinant FSH. Reproductive Biomedicine Online, 7(6), 569–576.
9. Al-Inany, H., & Aboulghar, M. (2005). GnRH antagonists in assisted reproduction: a Cochrane review. Human Reproduction, 20(7), 2008–2020.
10. Mochtar, M. H., et al. (2009). Recombinant FSH versus urinary gonadotrophins for ovarian stimulation in assisted reproduction. Cochrane Database of Systematic Reviews, (1), CD005354.
11. van Wely, M., et al. (2011). Recombinant versus urinary gonadotrophins for ovarian stimulation in IVF/ICSI cycles. Human Reproduction Update, 17(3), 251–260.
12. Fauser, B. C., et al. (2014). Contemporary ovarian stimulation: optimizing protocols. Reproductive Biomedicine Online, 28(5), 451–460.
13. Santi, D., et al. (2017). FSH action on Sertoli cells and male fertility. Frontiers in Endocrinology, 8, 364–379.
14. ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation. (2019). ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. ESHRE Guideline.
15. Youssef, M. A., et al. (2019). Recombinant FSH vs urinary FSH or hMG for IVF/ICSI: updated meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, (2), CD003973.
16. ASRM Practice Committee. (2020). Use of gonadotropins in ovulation induction and controlled ovarian stimulation. Fertility and Sterility, 113(1), 66–70.
17. Bosch, E., et al. (2023). Individualized FSH dosing in ART: evidence and algorithms. Reproductive Biomedicine Online, 46(5), 823–842.
18. Esteves, S. C., et al. (2024). Management of male hypogonadotropic hypogonadism with hCG and FSH: practical recommendations. Andrology, 12(1), 45–60.

1) Başlangıç: Bir dekapeptidin bilimi nasıl dönüştürdüğü

1960’ların sonu–1970’lerin başında hipotalamustan izole edilen ve bugün GnRH olarak bildiğimiz dekapeptid (10 aminoasitli) hormon, ön hipofizdeki LH ve FSH salınımını tetiklediği anlaşılınca üreme fizyolojisinin “ana anahtarı” olarak konumlandı. Peptidin kimyasal sentezi ve sekans doğrulaması, hem hipotalamohipofizer aksın hem de farmakolojik müdahalenin kapısını açtı: önce agonist analoglar (ör. leuprolid) geliştirildi; ardından “başlangıç alevlenmesi (flare)” olmadan gonadotropin salınımını anında ve geri döndürülebilir biçimde susturabilecek antagonist tasarımına odaklanıldı.

2) İlk kuşak antagonistlerin bedeli: Potens–tolerabilite paradoksu

1970’lerin sonu–1980’lerde sentezlenen ilk GnRH antagonistleri güçlüydü, fakat mast hücresi histamin salınımı, injeksiyon yerinde şiddetli reaksiyonlar ve anafilaktoid tablolar gibi tolere edilemez yan etkiler sergiledi. Kimyagerlerin önündeki denklem netti: reseptöre yüksek afiniteyi korurken histamin salıverici motifleri ortadan kaldırmak, proteolitik yıkımı yavaşlatmak ve insan plazmasında stabiliteyi artırmak gerekiyordu. Bu arayış, “yan zincir mühendisliği”, D-aminoasit yer değiştirmeleri, halojenlenmiş aromatikler ve guanidinyum modifikasyonları gibi tekniklerle ikinci ve üçüncü kuşak peptitlere zemin hazırladı.

3) Tasarım devrimi: Ganirelix’in moleküler mantığı

1990’lara gelindiğinde (özellikle Avrupa’da, Organon ekolünün güçlü olduğu çizgide) rasyonel peptit tasarımı hız kazandı. Ganirelix, GnRH’nin kritik konumlarına yapılan seçici modifikasyonların sentezsel bir “orkestrasyonu” olarak doğdu:

• Pozisyon 1–3’te aromatik ve lipofilik D-konfigürasyonlu ikameler (ör. D-Nal(2), D-pClPhe, D-Pal(3)) ile reseptör afinitesi ve enzimatik dayanıklılık optimize edildi.
• Pozisyon 6 ve 8’de diëtil-arginin (hArg(Et₂)) gibi guanidinyum modifikasyonları, hem protonasyon davranışını hem de hedef cebe oturuşu rafine etti.
• Pozisyon 10’da D-Ala ile C-uç kimyası sadeleştirildi, metabolik kırılma yavaşlatıldı.

Sonuç: Yüksek biyoyararlanım, hızlı etki başlangıcı, orta yarı ömür (~12–16 saat) ve—en kritik nokta—klinik olarak kabul edilebilir tolerabilite. Ganirelix bu sayede “antagonistlerin klinik sahneye çıkışını” mümkün kılan 3. kuşak bir yapı taşı oldu.

4) Neden IVF? Farmakolojiden stratejiye

GnRH agonistleri IVF’de uzun yıllar “uzun protokol” ile hakim paradigmaydı; ancak ilk günlerdeki flare ve uzun baskılama dönemi OHSS risk yönetimini zorlaştırıyor, protokolü uzatıyor, hasta yükünü artırıyordu. Antagonistlerin “anında ve doz kesilince hızla çözülen” baskılama profili, kontrollü over stimülasyonu (COH) sırasında prematür LH dalgalanmasını hedeflemek için idealdi. Böylece antagonistler foliküler fazın orta–geç döneminde kısa süreli kullanılacak, tetikleme öncesi zamansız luteinizasyonu engelleyecek, siklus yönetimini daha öngörülebilir ve güvenli kılacaktı.

5) Preklinikten kliniğe: İlk sinyaller ve doz-finding

Ganirelix’in preklinik paketinde reversibl LH/FSH baskılanması, reprodüktif endokrin zamanlamasının dakika–saat ölçeğinde kontrolü ve toksisite penceresinin beklenenden daha makul oluşu öne çıktı. Faz I çalışmalarda sağlıklı gönüllüler ve normo-ovulatuvar kadınlarda 0,25 mg s.c. civarında maksimum LH düşüşünün hızlı görüldüğü ve biyoyararlanımın ~%90 olduğuna dair işaretler elde edildi. Faz II doz-araştırmalarında, COH bağlamında günlük 0,25 mg’ın LH dalgalanmasını baskılamak açısından optimum olduğu belirlendi: daha düşük dozlarda kaçak LH artışları, daha yüksek dozlarda gereksiz maruziyet sinyali vardı. Bu dönemde “sabit (gün 5/6)” ve “esnek (önde giden folikül 14–15 mm)” başlama şemaları klinik dile yerleşti.

6) Kırılma anı: Çok merkezli Faz III ve paradigmada kayma

1990’ların sonu–2000’lerin başındaki çok merkezli, randomize çalışmalarda ganirelix temelli antogonist protokoller; “uzun” agonist protokollere kıyasla:

• Klinik gebelik/canlı doğum oranlarında anlamlı fark göstermedi (non-inferiority çizgisi korunarak),
• OHSS riskini (özellikle yüksek risk profillerinde) düşürdü,
• Tedavi süresini kısalttı ve gonadotropin tüketimini azaltma eğilimi gösterdi.

Bunlar yalnızca bir ilacın başarısı değil, klinik stratejinin değiştiğinin kanıtlarıydı: Antagonist protokoller, özellikle yüksek OHSS riski taşıyan hastalarda GnRH agonist tetikleme (ör. triptorelin) seçeneğini mümkün kıldı; bu, hem erken luteinizasyon kontrolü hem de OHSS’nin önlenmesi açısından yepyeni bir güvenlik ağı sağladı.

7) Düzenleyici milatlar ve ticarileşme

Avrupa’da (Orgalutran adıyla) ve kısa süre sonra ABD’de “Ganirelix Acetate Injection” olarak onaylar alındı. Ürün, 0,25 mg/0,5 mL önceden doldurulmuş şırınga formu, subkutan uygulama kolaylığı, oda ısısında saklanabilirlik ve günlük tek doz şeması ile klinik rutine hızla entegre oldu. Üretici tarafında Organizasyonel süreklilik (Organon → Schering-Plough → Merck & Co. → Organon’un yeniden yapılanması) markanın küresel dolaşımını ve kılavuzlara girişini destekledi.

8) Kılavuz çağında ganirelix: Prensipten standarda

ESHRE ve ASRM ekseninde güncellenen kılavuzlar, antagonist protokolleri ilk basamak seçenekler arasına taşıdı. Kanıt gövdesi, antagonistlerin prematür LH dalgalanmasını etkili biçimde önlediğini, OHSS riskini azalttığını ve agonist tetiklemenin özellikle yüksek riskli olgularda birincil tercih olabileceğini kayıt altına aldı. Bu konumlanma, ganirelix’in yalnızca bir molekül değil, modern IVF lojistiğinin zamanlama aracıdır tezini pekiştirdi.

9) Kardeş rekabeti: Cetrorelix ile başa baş bir yarış

Yakın dönemli “kardeş” molekül cetrorelix ile etkililik açısından başa baş sonuçlar, pratikte seçimi çoğu zaman merkez deneyimi, maliyet, stok, lojistik ve hasta akışı belirledi. Cetrorelix’in 3 mg tek doz seçeneği kısa süreli “siper” etkisi sağlarken; ganirelix’in günlük 0,25 mg yaklaşımı ince ayar ve titiz izlem isteyen merkezlerce benimsendi. Her iki yapı da “flare’siz baskılama”, hızlı geri dönüş ve luteal destek stratejilerine uyum bakımından yeni standardı temsil etti.

10) Bilimsel miras: Ne değişti?

Ganirelix’in geliştirilmesi üç yönden kalıcı iz bıraktı:

1. Peptit tasarım biliminde: Histamin salınımı ve tolerabilite sorunlarına modüler çözümler; reseptör afinitesi–enzimatik stabilite–suda çözünürlük üçgeninde ince ayar.
2. Endokrin farmakolojide: “Anında, doz kesilince hızla sönen” hipofizer baskılama paradigması; fizyolojik eksenin dakikalar düzeyinde çevrimiçi kontrolü.
3. Üreme tıbbında: Protokol mimarisinin kısalması, OHSS riskinde anlamlı düşüş ve agonist tetikleme ile freeze-all gibi stratejilerin sistematikleşmesi.

1. Schally, A. V., Guillemin, R. (1977). Nobel Lectures on the peptide hormones of the hypothalamus. Nobel Lectures, Physiology or Medicine.
2. Coy, D. H., Vilchez-Martinez, J. A. (1984). Gonadotropin-releasing hormone antagonists: design and biological evaluation. Peptides, 5(Suppl 1): 85–90.
3. Karten, M. J., Rivier, J. E. (1987). GnRH antagonists: structure–activity relationships and design challenges. Endocrine Reviews, 8(1): 44–66.
4. Fahri, G., Bouchard, P. (1995). Clinical perspectives of GnRH antagonists in assisted reproduction. Human Reproduction Update, 1(4): 307–317.
5. Felberbaum, R., Diedrich, K. (1998). GnRH antagonists in reproductive medicine. Human Reproduction Update, 4(5): 618–629.
6. Borm, G., Mannaerts, B. (2000). Treatment with the GnRH antagonist ganirelix in women undergoing ovarian stimulation. Human Reproduction, 15(4): 685–694.
7. The Ganirelix Dose-Finding Group. (2001). A double-blind, randomized, dose-finding study of ganirelix in IVF/ICSI cycles. Human Reproduction, 16(3): 484–490.
8. Al-Inany, H., Aboulghar, M. (2001). GnRH antagonists versus agonists in assisted reproduction. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1: CD001750.
9. Kolibianakis, E. M., Collins, J. (2005). Meta-analysis of GnRH antagonists in IVF. Human Reproduction Update, 11(6): 575–582.
10. European Medicines Agency. (2006). Orgalutran (ganirelix) Summary of Product Characteristics.
11. US Food and Drug Administration. (2007). Ganirelix Acetate Injection Prescribing Information.
12. Engmann, L., et al. (2008). GnRH agonist trigger reduces OHSS in high-risk patients. Fertility and Sterility, 89(1): 84–91.
13. Humaidan, P., et al. (2011). Luteal support after GnRH agonist trigger: strategies and outcomes. Reproductive BioMedicine Online, 23(3): 248–254.
14. Al-Inany, H., et al. (2012). Updated meta-analysis: antagonists vs long agonist protocols. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 5: CD001750.
15. ESHRE Guideline Group. (2019). Ovarian Stimulation for IVF/ICSI: Guideline. European Society of Human Reproduction and Embryology.
16. ASRM Practice Committee. (2020). Prevention and treatment of moderate and severe OHSS. Fertility and Sterility, 114(6): 1151–1160.
17. ESHRE. (2023). Guideline update on ovarian stimulation for IVF/ICSI.
18. FDA/EMA. (2024). Ganirelix/Orgalutran updated label/Summary of Product Characteristics.

Brezilya popo kaldırma (BBL), kalçalara karın, uyluk gibi bölgelerden liposuction ile alınan yağın enjekte edilerek dolgunluk ve şekil kazandırılması yöntemidir. Bu adlandırma, aslen 1960’larda bu yaklaşımın temelini atan Brezilyalı cerrah Ivo Pitanguy’ye atıfla ortaya çıkmıştır. Gerçekten de Pitanguy, 1960’da Brezilya’da ilk plastik cerrahi eğitim merkezini kurmuş, burada gluteal bölge estetiği konusunda öncü çalışmalar yapmış ve geliştirilen teknikleri dünyanın dört bir yanındaki cerrahlara öğretmiştir. Bu gelişmelerin ardından “Brazilian butt lift” ifadesi, Pitanguy’nin adıyla özdeşleşmiş ve popülerleşmiştir.

Geçmişe bakıldığında, yağ greftleme fikri çok daha eskiye uzanır. Örneğin 1920’lerde, farklı vücut bölgelerine yağ nakliyle ilgili çalışmalar yapılmıştır. Yapılan bu ilk deneylerde, vücudun başka bir bölgesinden alınan yağ dokusunun meme veya benzeri bölgelere nakledilmesinin uzun vadeli sonuçları gözlemlenmiş; fakat o dönemin teknoloji ve cerrahi anlayışı henüz yeterince gelişmediği için sonuçlar sınırlı kalmıştır.

1960’lar, modern popo estetiği açısından bir dönüm noktasıdır. Brezilyalı cerrah Ivo Pitanguy bu dönemde kalçalardaki sarkmayı düzeltmeye yönelik ilk cerrahi teknikleri tanımlamıştır. Örneğin, Pitanguy 1964 yılında yayımladığı makalede kalçalardan fazla deri ve dokunun çıkarılmasını öngören bir “popo kaldırma” (gluteal lift) tekniği tarif etmiştir. Bu yaklaşım kalçaları sıkılaştırmakla birlikte hacim artırmamaktaydı. Pitanguy ayrıca 1971 ve 1984 yıllarında gluteal estetik cerrahi üzerine daha fazla çalışma yayınlamıştır. Bu çalışmalar, sonraki yıllarda yağ enjeksiyonu temelli tekniklerin geliştirilmesi için altyapı oluşturmuştur.

1970’lerde silikon implantların modası başlamış, dolayısıyla kalça büyütme uygulamaları da ilk kez cerrahi literatüre girmiştir. 1969’da R.J. Bartels, bir hastanın kalçasındaki hacim eksikliğini gidermek için meme implantı kullanarak ilk deneyleri gerçekleştirmiş; devamında 1973’te Cocke ve Ricketson tamamen kozmetik amaçlı ilk kalça implant operasyonlarını belgelemiştir. Ancak bu erken implant uygulamaları, meme implantlarıyla benzer malzemeler kullandıkları için genel olarak yumuşak doku uyumsuzluğu ve şekil sorunu nedeniyle pek popülerleşmemiştir. 1970’lerin sonuna doğru Argentinli cerrah José Robles, implantı kas tabakaları arasına yerleştiren yeni bir teknik geliştirmiş, böylece komplikasyonlar azalmış ancak bu yöntem de nadir uygulanmaya devam etmiştir. Öte yandan Pitanguy ve diğer cerrahlar, yağ greftlemesi teknikleri üzerine çalışmalarını sürdürerek doğal görünümlü sonuçlar peşinde koşmuştur.

1980’ler ve 1990’lar, BBL’nin esasen kök salmaya başladığı dönemlerdir. Bu yıllarda liposuction tekniği vücut şekillendirme alanında çığır açmıştır. Cerrahlar liposuction ile elde ettikleri yağları işleyip yeniden vücudun başka bölgelerine vermeyi araştırmaya başlamıştır. 1990’larda New York’lu Dr. Sydney Coleman, yağ ekstraksiyonu ve enjeksi işlemlerini standardize eden makaleleri yayımlayarak yağ greftleme yöntemlerinin güvenilirliğini artırmıştır. Bu sayede, kalçalara yağ enjeksiyonu daha yaygın hale gelmiş ve “modern BBL” kavramı şekillenmeye başlamıştır. Gerçekten, yağ greftlemesi yöntemi 1980’lerden itibaren giderek yaygınlaşmış; Pitanguy 1971 ve 1984’te gluteal cerrahi alanında araştırma yayımlamış, 1985 sonrasında başka cerrahlar da yağ greftleme tekniklerini kullanmaya başlamıştır. Klinik deneyimlerin artmasıyla yağ transfer yöntemleri iyileşmiş, cerrahlar kalçaya daha fazla hacim kazandırma konusunda tecrübe edinmiştir.

1990’lardan sonra BBL tekniği olgunlaşmış ve bütün dünyaya yayılmaya başlamıştır. Bu dönemde yağ greftleme prosedürü “Brazilian butt lift” adıyla anılmaya başlamış; Pitanguy ve meslektaşlarının geliştirdiği yöntemler cerrahlara aktarılmıştır. Ancak 1990’lar boyunca BBL hâlâ nispeten sınırlı sayıda uygulanıyordu. 2000 yılına kadar Amerika Birleşik Devletleri’nde bile ASPS (Amerikan Plastik Cerrahlar Derneği) bu konuda istatistik tutmamış, işlem ender sayılarda yapılmıştır.

2000’li yılların başından itibaren BBL’yi popülerleştiren en önemli faktörlerden biri, medya ve ünlüler olmuştur. Özellikle 2010’lardan sonra Jennifer Lopez, Nicki Minaj, Kim Kardashian gibi kadın ünlülerin büyük kalçalar estetiğine dikkat çekmesi, bu trendin tüm dünyada patlama yapmasına neden oldu. Sosyal medya ve popüler kültür, “daha dolgun kalça” idealini kitlelere yayarken, birçok kişi bu görünümü elde etmek için BBL’i tercih etmiştir. Washington Post’un belirttiği gibi, Pitanguy’nin ortaya koyduğu kalça estetiği yaklaşımı Batı kültürüne “ültimaktif bir kalça şekli” olarak benimsetilmiş, estetik sektörü bu yeni beklenti doğrultusunda şekillenmiştir.

Günümüzde BBL, estetik cerrahide en hızlı büyüyen işlemlerden biri haline gelmiştir. ASPS verilerine göre, 2005’te ABD’de sadece 500 civarında BBL işlemi yapılırken, bu sayı 2020’de 20.000’e ulaşarak işlemi 2020 yılında en popüler beşinci kozmetik cerrahi girişim haline getirmiştir. Uluslararası dernek ISAPS de 2015-2020 döneminde BBL uygulamalarında %77,6 oranında bir artış olduğunu rapor etmiş ve BBL’i “dünyanın en hızlı büyüyen estetik ameliyatı” olarak nitelendirmiştir. Kısacası, Brezilya popo kaldırma tekniği kuruluşundan bu yana sürekli evrilmiş, 21. yüzyılın ortalarına gelindiğinde küresel ölçekte büyük bir fenomene dönüşmüştür.

1. Pitanguy, I. (1964). Surgical treatment of gluteal ptosis. Plastic and Reconstructive Surgery, 34(4), 472–478.
2. Pitanguy, I. (1971). Surgical correction of body contour. Clinics in Plastic Surgery, 2(3), 401–415.
3. Bartels, R. J., O’Malley, J. E., Douglas, W. M. (1969). Silicone augmentation of buttocks. Southern Medical Journal, 62(5), 479–481.
4. Cocke, W. M., & Ricketson, G. (1973). Gluteal augmentation. Plastic and Reconstructive Surgery, 52(6), 677–681.
5. Robles, J. M., Tagliapietra, J. L., Grandi, M. A. (1984). Gluteoplasty: A new technique with intramuscular implants. Aesthetic Plastic Surgery, 8(1), 19–26.
6. Coleman, S. R. (1995). Long-term survival of fat transplants: Controlled demonstrations. Aesthetic Plastic Surgery, 19(5), 421–425.
7. Cárdenas-Camarena, L., & Paillet, J. C. (2000). Gluteal augmentation with autologous fat tissue: 16 years of experience with 2,250 patients. Plastic and Reconstructive Surgery, 104(6), 1842–1851.
8. Mofid, M. M., Teitelbaum, S., Suissa, D., Ramirez-Montañana, A., & Cárdenas-Camarena, L. (2017). Report on mortality from gluteal fat grafting: Recommendations from the ASERF task force. Aesthetic Surgery Journal, 37(7), 796–806.
9. Cárdenas-Camarena, L., Bayter, J. E., Aguirre-Serrano, H., Cuenca-Pardo, J. (2018). Death from gluteal lipoinjection: An international multicenter study of 32 cases. Aesthetic Surgery Journal, 38(7), 861–869.
10. Mofid, M. M., Ver Halen, J., Suissa, D., Ramirez-Montañana, A., & Cárdenas-Camarena, L. (2020). Practice advisory on gluteal fat grafting: Safety recommendations from the ASERF task force. Aesthetic Surgery Journal, 40(2), 132–146.

I. Kavramsal Uyanış (1960–1978): “İmkânsızın Hayali”

1950’lerin sonu ile 1960’ların başında, genetik biliminin yükselişiyle birlikte bilim insanları, insan embriyosunun genetik yapısını henüz doğmadan anlamanın teorik olanaklarını tartışmaya başladılar. Ancak bu dönemde “genetik hastalıklar doğmadan önce engellenebilir mi?” sorusu hâlâ bilimkurguya yakındı.

1968 yılında Robert G. Edwards, laboratuvar ortamında insan yumurtasını döllendirme fikrini ilk kez bilimsel bir platformda dillendirdiğinde büyük bir dirençle karşılaştı. Hem teknik hem etik sınırlar net değildi. Ancak Edwards’ın vizyonu, tüp bebek teknolojisinin doğmasına giden yolu açtı.

II. Tüp Bebeğin Doğuşu ve PGD’nin Tohumları (1978–1989)

1978 yılında İngiltere’de Louise Brown adlı bebek, dünyada tüp bebek teknolojisiyle (IVF) doğan ilk insan olarak tarihe geçti. Bu sadece doğurganlık tedavisinde değil, genetik tanı açısından da bir dönüm noktasıydı. Zira embriyonun laboratuvar ortamında oluşabiliyor olması, onun genetik olarak analiz edilmesi fikrini artık teknik olarak mümkün kılıyordu.

Bu başarıdan kısa süre sonra, IVF yöntemine dayalı embriyo biyopsisi fikri ortaya atıldı. 1980’lerin ortalarında, bazı araştırmacılar erken embriyo evresinde blastomer hücrelerinin çıkarılabileceğini ve bu hücrelerin genetik materyalinin analiz edilebileceğini deneysel olarak göstermeye başladılar.

III. Klinik Gerçeklik: İlk Başarılı Uygulama (1990)

Ve nihayet, 1990 yılında, İngiltere’de Alan Handyside, Robert Winston ve ekibi, X’e bağlı resesif bir hastalık taşıyan bir çiftin embriyolarına genetik analiz uygulayarak sadece sağlıklı (X kromozomu taşımayan erkek) embriyoyu transfer etti. Bu, tarihte ilk başarılı Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) uygulamasıydı.

Bu uygulamada, embriyodan tek bir hücre alınarak Y kromozomuna özgü DNA dizisi tespit edildi. Bu şekilde cinsiyet belirlenerek, X’e bağlı kalıtsal hastalığı taşıma riski ortadan kaldırıldı. Gebelik başarılıydı. Sağlıklı bir erkek çocuk dünyaya geldi. PGD artık hayaldiği değil, tıbbın bir parçasıydı.

IV. Teknolojik Patlama ve Yöntemlerin Evrimi (1991–2009)

1990’lar boyunca PGD yöntemleri hızla gelişti. Başlangıçta sadece cinsiyet seçimi ve tek gen hastalıkları (kistik fibrozis, talasemi, Duchenne distrofi) için kullanılabilen PGD, moleküler biyolojideki ilerlemelerle birlikte çok daha kapsamlı hale geldi.

• FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) yöntemi ile belirli kromozomlara ait anöploidiler analiz edilmeye başlandı.
• PCR (Polimeraz Zincir Reaksiyonu) ile monogenik hastalıkların embriyo düzeyinde tanısı mümkün hale geldi.
• 2000’lerin başında array-CGH teknolojisinin gelişmesi, tüm genom taramasına olanak tanıdı.

PGD, artık sadece taşıyıcılarda değil, ileri yaş gebelikleri, tekrarlayan düşük öyküsü, başarısız IVF denemeleri gibi durumlarda da kullanılmaya başlandı. Başarılı doğum oranları arttıkça, yöntem daha geniş kabul gördü.

V. Yeni Nesil Dizileme ve Kapsayıcı Tanı Çağı (2010–2020)

2010’lu yıllarda genom dizileme teknolojisindeki büyük sıçrama PGD’ye de yansıdı. Artık tek hücreden alınan DNA parçacıkları, next-generation sequencing (NGS) yöntemleriyle yüksek doğrulukla analiz edilebiliyordu. Bu, sadece sayısal kromozom anomalileri değil, aynı zamanda küçük delesyon/duplikasyonlar ve hatta mozaizmin bile saptanmasını mümkün kıldı.

Aynı dönemde, HLA tiplemesi ile doğacak bebeğin hasta kardeşine kemik iliği donörü olabilmesi sağlandı (örn. Fanconi anemisi olgularında). Bu durum “saviour siblings” (kurtarıcı kardeşler) kavramını literatüre kazandırdı.

VI. Etik Dönüm Noktası ve Yeni Tartışmalar (2020–günümüz)

Genetik tarama teknolojilerinin gücü arttıkça, etik tartışmalar da yoğunlaştı:

• Sadece hastalıkları değil, zekâ, görünüm gibi özellikleri belirlemeye dönük “tasarım bebek” kaygıları yükseldi.
• CRISPR gibi gen düzenleme teknikleriyle embriyoda müdahale fikri gündeme geldi (Çin’de 2018’de yasa dışı uygulanan ilk CRISPR embriyo olayı büyük infial yarattı).
• Embriyo kültür sıvısından non-invaziv PGD yapılabilirliği üzerine çalışmalar başladı.

Tüm bu gelişmelerle birlikte PGD artık yalnızca bir genetik tanı aracı değil; tıbbın, etik biliminin ve biyoteknolojinin kesişim noktasında yer alan, insan hayatına yön verme potansiyeline sahip bir teknoloji haline geldi.

1. Edwards, R. G., Bavister, B. D., & Steptoe, P. C. (1969). Early stages of fertilization in vitro of human oocytes matured in vitro. Nature, 221(5181), 632-635.
2. Steptoe, P. C., & Edwards, R. G. (1978). Birth after the reimplantation of a human embryo. The Lancet, 312(8085), 366.
3. Handyside, A. H., Kontogianni, E. H., Hardy, K., & Winston, R. M. (1990). Pregnancies from biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific DNA amplification. Nature, 344(6268), 768-770.
4. Harper, J. C., et al. (1994). Diagnosis of single gene defects in preimplantation human embryos. Human Reproduction, 9(5), 833-841.
5. Verlinsky, Y., Kuliev, A., et al. (1996). Preimplantation diagnosis of common aneuploidies in IVF embryos. Human Reproduction, 11(5), 1006-1011.
6. Harper, J. C., et al. (1998). Fluorescence in situ hybridization (FISH) for preimplantation genetic diagnosis. Human Reproduction Update, 4(5), 560-569.
7. Scriven, P. N., Handyside, A. H., & Ogilvie, C. M. (2001). Chromosome translocations: segregation modes and strategies for preimplantation genetic diagnosis. Prenatal Diagnosis, 21(9), 771-778.
8. Munné, S., et al. (2004). Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in advanced maternal age patients. Fertility and Sterility, 81(5), 1174-1182.
9. Munné, S., et al. (2005). Comprehensive chromosome screening by array comparative genomic hybridization. Fertility and Sterility, 84(6), 1506-1511.
10. Treff, N. R., et al. (2013). Next-generation sequencing for preimplantation genetic diagnosis. Fertility and Sterility, 99(4), 1044-1050.
11. Geraedts, J., & Sermon, K. (2016). Preimplantation genetic diagnosis: from testing to genome editing. Human Reproduction, 31(2), 276-282.
12. He, W., et al. (2019). Noninvasive preimplantation genetic testing for aneuploidy. Trends in Molecular Medicine, 25(6), 509-520.
13. Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine (2023). Ethical considerations of preimplantation genetic testing. Fertility and Sterility, 119(4), 599-607.

1. Strickland, S. S. (2002). Anthropological perspectives on the health impact of areca nut use. Addiction Biology, 7(1), 99–102.
2. Castillo, C. (2011). The archaeobotany of Khao Sam Kaeo: Assessing agricultural practice and exchange on the early maritime Silk Route. Bulletin de l’École française d’Extrême-Orient, 97, 231–248.
3. Zumbroich, T. J. (2013). The origin and diffusion of betel chewing: A synthesis of evidence from South Asia, Southeast Asia and beyond. eJournal of Indian Medicine, 6(1), 37–64.
4. Oxenham, M. F., & Krais, R. (2017). Bioarchaeological perspectives on the Austroasiatic expansion: Human mobility, diet, and health in prehistoric Southeast Asia. Asian Perspectives, 56(2), 282–305.
5. Moonkham, P., Tushingham, S., Zimmermann, M., Berim, A., Brownstein, K. J., Devanwaropakorn, C., … & Gang, D. R. (2025). Earliest direct evidence of Bronze Age betel nut use: Biomolecular analysis of dental calculus from Nong Ratchawat, Thailand. Frontiers in Environmental Archaeology, 4, 1622935.

1. Arka Plan: Hipertansiyonun Kara Kutusu (1920–1950)

20. yüzyılın ilk yarısı, kardiyovasküler hastalıkların yükselişe geçtiği ve hipertansiyonun artık “sessiz katil” olarak adlandırıldığı bir dönemdi. Ancak tıpta hipertansiyonun nedeni çoğu zaman belirsiz kalıyor, tedavi ise ampirik kalıyordu. 1930’larda biyokimyasal analiz tekniklerinin gelişmesiyle birlikte endokrin sistemin kan basıncı üzerindeki etkileri mercek altına alındı. Bu yıllarda sodyum metabolizması, böbrek fonksiyonları ve hormonlar arasındaki ilişki ilk kez ciddi biçimde incelenmeye başlandı.

1950’li yılların başında, bazı hastalarda dirençli hipertansiyonun yanı sıra spontan hipokalemi, alkaloz ve kas güçsüzlüğü gibi atipik bulguların bir arada görülmesi dikkat çekmeye başladı. Bu hastalarda böbrek hastalığına dair herhangi bir iz yoktu; ancak tuhaf bir şekilde vücutları sodyumu tutuyor, potasyumu kaybediyor ve kan basınçları düşmek bilmiyordu.

2. Bir Dahinin Sessiz Gözlemi: Jerome W. Conn (1954–1955)

Bu dönemde Michigan Üniversitesi’nde endokrinolog olarak çalışan Dr. Jerome W. Conn, diğerlerinden farklı bir şekilde düşünüyordu. Conn, 1954 yılında 34 yaşında bir kadın hastasında dirençli hipertansiyon, hipokalemi ve kas güçsüzlüğü birlikteliği fark etti. Rutin elektrolit incelemelerinde belirgin hipokalemi saptanmıştı. Ayrıca hasta yüksek doz potasyum tedavisine rağmen iyileşmiyordu.

Ancak asıl dikkat çekici nokta, karın bölgesine yapılan radyografide sol adrenal bölgede 2 cm’lik bir kitle saptanmasıydı. Conn bu kitlenin hormonal olarak aktif olabileceğini düşündü — bir devrim niteliğindeki bu hipotezi o dönemin hâkim “esansiyel hipertansiyon” paradigmasına tamamen tersti.

O yıllarda adrenal bezin kortikal tabakalarının hangi hormonları ürettiği yeni yeni anlaşılmaya başlanıyordu. Zona glomerulosa adlı tabakanın, henüz yeni keşfedilmiş olan aldosteron hormonunu salgıladığı bilinmeye başlamıştı (aldosteron ilk kez 1953’te du Vigneaud tarafından izole edilmişti).

3. Tarihi Vaka: Conn Sendromunun Doğuşu (1955)

Dr. Conn, hipotezini test etmek için cesur bir yol izledi. 1955 yılında bu hastayı adrenalektomiye aldı. Cerrahi sonrasında hasta hızla iyileşti; hipertansiyonu geriledi, potasyum düzeyi normale döndü, kas güçsüzlüğü kayboldu. Bu sonuç, sanki yıllardır açıklanamayan bir fizyolojik çarkın yerine oturduğunu gösteriyordu.

Jerome Conn, bu olguyu 1955 yılında Chicago’da düzenlenen Amerikan Endokrinoloji Derneği kongresinde sundu ve daha sonra Journal of Laboratory and Clinical Medicine dergisinde yayımladı. Bu vaka raporu, tıpta adeta bir paradigma değişimini başlattı: “Primary aldosteronism, a new clinical syndrome” başlıklı bu yayın, modern endokrinolojinin köşe taşlarından biri haline geldi.

Bundan sonra bu tablo, keşfedeni onuruna “Conn Sendromu” olarak adlandırıldı.

4. Sonrası: Gizli Salgının Keşfi (1960–2000)

İlk başta nadir bir sendrom olarak tanımlanan primer hiperaldosteronismusun, sonraki on yıllarda hipertansif hastaların önemli bir kısmında (%5–10 oranında) görülebildiği anlaşıldı. Özellikle 1990’lardan sonra plazma renin aktivitesinin ve aldosteron düzeyinin ölçüm tekniklerindeki gelişmeler, bu bozukluğun sanılandan çok daha yaygın olduğunu gösterdi.

1994 yılında adrenal venöz örnekleme (AVS) tekniklerinin gelişmesiyle, adenom ve bilateral hiperplazi ayrımı mümkün hâle geldi. Bu ayrım, tedavi yaklaşımını kökten değiştirdi: artık cerrahi ya da medikal tedavi tercihi daha kesin kriterlere dayandırılıyordu.

2000’li yıllarda ise Endocrine Society’nin rehberleriyle tanı ve tedavi algoritmaları standartlaştırıldı. Hiperaldosteronismus, sadece elektrolit bozukluğu yapan bir hastalık değil, aynı zamanda bağımsız bir kardiyovasküler risk faktörü olarak da kabul edildi.

Keşfin Önemi: Modern Endokrinolojide Sessiz Bir Devrim

Conn’un keşfi, yalnızca yeni bir sendrom tanımlamakla kalmadı; sekresyon bağımsızlığı, otonom adrenal hormon üretimi ve hormon-odaklı cerrahinin etkinliği gibi yeni kavramların tıpta yer bulmasını sağladı. Ayrıca hipertansiyonun endokrin nedenleri üzerine düşünmeyi teşvik etti.

Bugün hâlâ primer hiperaldosteronismusun tanınması gecikiyor, çünkü çoğu vaka asemptomatik. Ancak Conn’un cesur klinik gözlemi ve fizyolojik sezgisi sayesinde bu hastalık artık tanımlanabilir, ölçülebilir ve tedavi edilebilir bir sendrom hâline geldi.

• Conn, J. W. (1955). “Primary aldosteronism, a new clinical syndrome.” Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 45(1), 3–17.
• Simpson, S. A. & Tait, J. F. (1953). “A new steroid hormone from the adrenal gland: Aldosterone.” Nature, 171(4340), 767.
• Funder, J. W. (2005). “Primary aldosteronism: Clinical presentation and diagnosis.” Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(1), 1–6.
• Young, W. F. (2007). “Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome.” Clinical Endocrinology, 66(5), 607–618.
• Mulatero, P., Stowasser, M., Loh, K. C., et al. (2008). “Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents.” Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 93(3), 1126–1132.
• Funder, J. W., Carey, R. M., Mantero, F., et al. (2016). “The management of primary aldosteronism: Case detection, diagnosis, and treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.” Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 101(5), 1889–1916.
• Monticone, S., Burrello, J., Tizzani, D., et al. (2018). “Prevalence and clinical manifestations of primary aldosteronism encountered in general practice.” Hypertension, 72(4), 844–850.

Başlangıç: T Hücrelerinin Gücü ve Antikorların Keskinliği (1980–1990’lar)

1980’li yıllarda immünolojide büyük bir dönüşüm yaşanıyordu. T hücrelerinin tümörlerle savaşmadaki doğal yetenekleri araştırmacıların dikkatini çekmişti, ancak bu hücrelerin tümöre özgü hedefleme konusunda sınırlı kaldığı da açıktı. Aynı dönemde monoklonal antikorlar (örneğin CD20’ye karşı geliştirilen Rituximab) kanser tedavisinde devrim yaratmış, ancak pasif bağlanma dışında başka bir şey yapmıyorlardı.

İlham verici fikir şuydu:

“Ya bu iki gücü birleştirsek? Yani, antikorun özgüllüğüyle T hücresinin öldürme kapasitesini tek hücrede toplasak?”

Bu fikir, birkaç bağımsız laboratuvarda gelişmeye başladı. 1989’da Zelig Eshhar adlı İsrailli bir immünolog, Weizmann Enstitüsü’nde çalışırken fare modellerinde, T hücrelerine antikor benzeri tanıma özelliği kazandırmanın yollarını araştırdı. Bu çalışmalar, ilk nesil “kimerik antijen reseptörleri (CAR)” fikrini doğurdu.

İlk Nesil CAR’lar: Teori Gerçek Olunca (1993–2002)

1993 yılında, Eshhar ve arkadaşları, scFv (tek zincirli antikor parçası) ile T hücresinin iç sinyal mekanizmasını (CD3ζ) birleştirerek ilk fonksiyonel CAR yapısını tasarladılar. Bu hücreler hedef hücrelere bağlanıyor, sinyal alıyor ve öldürücü aktivite başlatabiliyordu.

Ancak ortada büyük bir sorun vardı:

• Bu hücreler vücutta uzun süre yaşamıyordu.
• Sitokin üretimleri yetersizdi.
• İkinci bir sinyal, yani kostimülasyon eksikti.

Tıpkı bir arabayı çalıştırmak için yalnızca kontağı çevirmek yeterli olmadığı gibi, T hücreleri de sadece CD3ζ sinyaliyle tam anlamıyla aktive olamıyordu.

İkinci Nesil: T Hücrelerini “Turbo Motora” Dönüştürmek (2002–2010)

2002’de Michel Sadelain ve Carl June gibi öncü araştırmacılar, CAR yapısına ikinci bir iç sinyal alanı (örneğin CD28 veya 4-1BB) eklediler. Bu yeni yapı, CAR-T hücrelerinin hem daha uzun yaşamasını, hem de daha güçlü sinyal üretmesini sağladı.

İkinci nesil CAR’lar artık yalnızca hedefe kilitlenmekle kalmıyor, aynı zamanda birer sitokin fabrikası gibi çalışıyor, hızlı çoğalıyor ve tümörlere karşı daha dayanıklı kalıyordu.

İlk Klinik Denemeler: Umut ve Kaos Yan Yana (2010–2012)

2010 yılında, ABD’nin Pennsylvania Üniversitesi’nde Carl June liderliğindeki bir ekip, kronik lenfositik lösemi (CLL) hastası olan David Porter adlı bir kişiye CD19 hedefli CAR-T hücrelerini uyguladı. Bu vakada hastanın tümör yükü dramatik şekilde azaldı. Ancak tedavi sonrası ortaya çıkan şiddetli sitokin salınım sendromu (CRS), doktorları zor durumda bıraktı. Hasta yüksek ateş, hipotansiyon ve çoklu organ yetmezliği belirtileri gösterdi.

Ancak… hayatta kaldı. Hem de hastalığı tamamen gerileyerek. Bu vaka bir dönüm noktası oldu. 2011’de New England Journal of Medicine‘da yayımlandı ve bilim dünyasında büyük yankı uyandırdı.

FDA Onayı ve Küresel Dönüm Noktası (2017)

2017 yılında, Novartis firmasının geliştirdiği tisagenlecleucel (Kymriah), akut lenfoblastik lösemisi (ALL) olan çocuklarda kullanılması için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı.
Bu, CAR-T hücre tedavisinin dünya tarihinde ilk defa bir ilaç olarak kabul edilmesi demekti.

Hemen ardından Gilead/Kite firması tarafından geliştirilen axicabtagene ciloleucel (Yescarta) onay aldı. Diğer CD19 hedefli CAR-T hücreleri, agresif B hücreli lenfomalar, mantle hücreli lenfoma ve multipl miyelom gibi hastalıklarda klinik kullanıma geçti.

CAAR-T, Solid Tümörler ve Gelecek Perspektifi (2020–Günümüz)

Son yıllarda araştırmalar iki ana eksende ilerliyor:

1. CAAR-T Hücreleri: Otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere geliştirildi. Örneğin, Pemfigus vulgaris’te Desmoglein-3’e karşı CAAR-T hücreleri ilk kez 2016’da başarıyla test edildi.
2. Solid tümörler: CAR-T hücrelerinin katı tümörlere girememesi veya mikroskobik heterojenlik nedeniyle hedef kaybı yaşaması gibi zorluklara karşı, bispesifik CAR’lar, doku penetrasyon artırıcı dizaynlar, hatta yapay zekâ tabanlı hedef keşif algoritmaları geliştiriliyor.

1. Porter, D. L., Levine, B. L., Kalos, M., Bagg, A. & June, C. H. (2011). Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. New England Journal of Medicine, 365(8), 725–733.
2. Grupp, S. A., Kalos, M., Barrett, D., Aplenc, R., Porter, D. L., Rheingold, S. R., … & June, C. H. (2013). Chimeric antigen receptor–modified T cells for acute lymphoid leukemia. New England Journal of Medicine, 368(16), 1509–1518.
3. Ellebrecht, C. T., Bhoj, V. G., Nace, A., Choi, E., Mao, X., Cho, M. J., … & Payne, A. S. (2016). Reengineering chimeric autoantibody receptor T cells for targeted B cell depletion in pemphigus vulgaris. Nature Medicine, 22(6), 843–850.

MASTU Zäpfchen adlı hemoroid ilacı, özel olarak bir “keşif tarihi” olan bir molekül ya da tekil bir keşif değil; ancak içeriğindeki etken maddelerin (özellikle bismut gallat ve titanyum dioksit) farmasötik kullanımı yüzyıllardır bilinmektedir. Aşağıda bileşenlerin tarihçesini ve Mastu’nun ticari gelişimini detaylı şekilde açıklıyorum:

📜 Etken Maddelerin Tarihi

1. Bismut Subgallat (Bismutum subgallatum)

• Keşif / Tıbbi kullanıma girişi: 19. yüzyıl ortaları
• Tıbbi kullanımı: Antiseptik, adstringan (büzüştürücü) ve yara iyileştirici olarak hem dahili hem harici olarak kullanılmıştır.
• Kaynak: Gallo asidinin (meşe palamudu tanenleri) bismut tuzu.

Kronolojik bilgi:

• 1850’lerden itibaren bismut bileşikleri, özellikle mide ilaçlarında (örn. Pepto-Bismol), dermatolojik merhemlerde ve anal bölge preparatlarında kullanılmaya başlanmıştır.
• 1900’lerin başında, Almanya’da anal kremler ve fitillerde kullanılmaya başlamıştır.

2. Titanyum Dioksit (TiO₂)

• Keşif: 1821 (Klaus ve Gregor, Almanya)
• Tıbbi kullanımı: 20. yüzyıl başlarından itibaren dermatolojide kullanılmış; lokal tahriş azaltıcı ve koruyucu özellikleri dolayısıyla anal bölge preparatlarında da yer bulmuştur.
• Günümüzde aynı zamanda gıda ve kozmetik ürünlerinde de yaygındır.

MASTU Ticari Ürün Olarak Ne Zaman Ortaya Çıktı?

• Mastu® markası, Almanya merkezli STADA Arzneimittel AG tarafından geliştirilen ve pazarlanan bir hemoroid tedavi ürünüdür.
• Tescil (Marka kaydı): Almanya’da ilk tescil kayıtları 1970’li yılların sonuna dayanır (muhtemelen 1978-1982 arası).
• Ürün formülasyonu zamanla güncellenmiş, ancak temel etken maddeler sabit kalmıştır.