Cytisin

Cytisine’in Etki Mekanizması

Cytisine’in sigara bırakma yardımcısı olarak rolü, beyindeki nikotinik asetilkolin reseptörlerine (nAChR’ler), özellikle de α4β2 alt tipine bağlanma ve bunlarla etkileşime girme yeteneğinden kaynaklanmaktadır. Bu reseptörler, bilişsel işlevlerin, uyarılma ve ödül yollarının modüle edilmesinde çok önemli bir rol oynayan kolinerjik sistemin bir parçasıdır.

1. Kısmi Agonist İşlev

Cytisine, α4β2 nikotinik asetilkolin reseptörlerinde kısmi agonist olarak işlev görür, yani bu reseptörleri nikotin gibi tam agonistlerden daha az derecede uyarır. Bu kısmi stimülasyon önemlidir çünkü aşağıdakilere yardımcı olur:

• Reseptörleri aktive eder**: α4β2 reseptörlerini orta derecede aktive ederek, sitisin, ödül yollarında hafif dopaminerjik salınım gibi nikotinin tipik olarak indükleyeceği aynı etkilerin zayıf bir formunu üretir. Bu, bir miktar reseptör aktivasyonu sağlayarak nikotin yoksunluğu sırasında *yoksunluk semptomlarını* hafifletmeye ve istekleri azaltmaya yardımcı olur.
• Tam nikotin uyarımını engeller**: Sitizin reseptörlere bağlandığından, nikotinin bağlanmasını ve onları tamamen aktive etmesini önler. Bu mekanizma sigara içmeyi daha az ödüllendirici hale getirir, çünkü nikotin artık sigara içenlerin tipik olarak deneyimlediği yoğun zevki veya “yüksek” i üretemez. Sitisin, bu reseptör bölgelerini işgal ederek sigaranın ödüllendirici etkilerini *azaltmaya* yardımcı olur.

2. Dopaminerjik Yol Modülasyonu

Nikotin mesolimbik dopamin sistemini aktive eder, özellikle ödül işleme ve zevk ile ilişkili olan nükleus akumbensi etkiler. Kısmi agonist olarak sitizin, dopamin salınımını modüle eder, ancak nikotinden çok daha düşük seviyelerde. Bu azaltılmış dopamin tepkisi, nikotinin yaptığı aynı bağımlılık yapıcı takviyeye neden olmadan istek ve yoksunluk semptomlarını yönetmeye yardımcı olur. Bu mekanizma, sigara içenlerin nikotin bağımlılığından kurtulmalarını kolaylaştırırken nüksetme olasılığını da azaltır.

Farmakokinetik: Sitisin yaklaşık 4,8 saatlik nispeten kısa bir yarılanma ömrüne sahiptir ve sigarayı bırakmak için kullanıldığında sık dozlama gerektirir. Tedavi rejimleri tipik olarak birkaç hafta boyunca kademeli olarak azaltılan yüksek başlangıç dozlarını içerir.

3. Daha Düşük Yan Etki Riski

Sitisin nikotinik reseptörleri tam olarak aktive etmediğinden, otonom sinir sisteminin aşırı uyarılması (kalp atış hızı ve kan basıncı artışı gibi yan etkilere yol açabilir) nikotin veya vareniklin (Chantix) gibi diğer sigara bırakma ilaçlarına göre daha az belirgindir. Bu kısmi aktivasyon, daha az kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemi yan etkisine yol açarken, istek ve yoksunluk semptomlarını etkili bir şekilde azaltır.

Sigara Bırakma için Cytisine Kullanımı

1. Doğu Avrupa’da Tarihsel Kullanım

Cytisine, özellikle Doğu Avrupa ülkelerinde onlarca yıldır sigarayı bırakmak için kullanılmaktadır. Bileşiğin ilk kez izole edildiği ve Tabex adlı bir ürüne dönüştürüldüğü 1960’lara kadar uzanan uzun bir geçmişi vardır. Tabex ilk olarak Bulgaristan’da üretilmiştir ve Doğu Avrupa’da ve Asya’nın bazı bölgelerinde yaygın olarak bulunmaktadır. Uzun yıllar boyunca cytisine, düşük maliyeti ve sigara içenlerin bırakmasına yardımcı olmadaki etkinliği nedeniyle bu bölgelerde popüler bir seçenek olmuştur.

2. Batı Tıbbında Yeniden Keşif

Son yıllarda, sitisin Batı tıbbında vareniklin (Chantix) gibi daha pahalı ve potansiyel olarak daha riskli sigara bırakma yardımcılarına ve nikotin bantları, sakızları ve pastilleri gibi nikotin replasman tedavilerine (NRT’ler) alternatif olarak “yeniden keşfedilmiştir”. Birçok klinik çalışma sitisinin hem etkili hem de maliyet etkin olduğunu göstermiştir. Özellikle, düşük fiyat noktası, özellikle daha pahalı alternatiflere erişimin sınırlı olduğu düşük ve orta gelirli ülkeler için cazip bir seçenek haline getirmektedir.

• Maliyet Etkinliği**: Cytisine, vareniklin ve birçok NRT’den önemli ölçüde daha ucuzdur, bu da onu daha geniş bir nüfus için erişilebilir kılar. Bu satın alınabilirlik, etkinlik pahasına değildir; çalışmalar, cytisine’in *etkinlik oranlarının* diğer sigara bırakma yardımcılarıyla karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir.
• Klinik Çalışmalarda Etkililik*: Randomize klinik çalışmalar, sitizinin plasebodan daha etkili ve nikotin replasman tedavisinden (daha fazla olmasa da) daha etkili olduğunu göstermiştir. New England Journal of Medicine’da (2014) yayınlanan önemli bir çalışma, sitizinin altı aylık bir süre boyunca nikotin replasman tedavisine kıyasla daha fazla sigara içicisinin sigarayı bırakmasına yardımcı olduğunu göstermiştir. Diğer çalışmalar da benzer şekilde, plasebo kullananlara kıyasla cytisine kullanan katılımcılar arasında *daha yüksek bırakma oranları* göstermiş ve bir bırakma yardımı olarak uygulanabilirliğini güçlendirmiştir.

Cytisine tipik olarak 25 günlük bir süre boyunca tablet formunda uygulanır. Tedavi yüksek dozlarla başlar ve tedavi ilerledikçe kademeli olarak azaltılır. Bu rejimin amacı, vücudun daha düşük nikotin reseptörü stimülasyon seviyelerine yavaşça uyum sağlamasına yardımcı olurken sigara içme dürtüsünü azaltmak açısından sigara içme deneyimini taklit etmektir. Rejimin yapılandırılmış yapısı, sigara içenlerin bağımlılıklarının üstesinden kademeli olarak gelmelerine yardımcı olur.

• İlk Dozaj**: Sigara içenler ilk birkaç gün sık dozlarla (genellikle her 2 saatte bir 1 tablet) başlar. Bu yüksek doz sıklığı, nikotinik reseptörleri *doyurmak* ve sigarayı bıraktıktan hemen sonra yoksunluk semptomlarını azaltmak için tasarlanmıştır.
• Azaltma Takvimi**: Günler ilerledikçe, günlük alınan tablet sayısı azalır ve vücudun reseptör aktivasyonuna olan bağımlılığını yavaşça azaltmasına izin verir. Tedavi döngüsünün sonunda, sigara içenler tipik olarak artık sigara içme dürtüsü hissetmezler ve reseptör stimülasyonu en aza indirilmiştir.

Sitisinin Doğu Avrupa’da uzun yıllardır mevcut olmasına rağmen, dünyanın diğer bölgelerindeki ruhsatlandırma durumu daha az açık olmuştur. Bununla birlikte, etkinliği diğer ülkelerde düzenleyici onayına olan ilgiyi artırmıştır. 2021 yılında, sitisin Yeni Zelanda’da Cravv markası altında satışa sunulmuştur. Daha uygun fiyatlı sigara bırakma yardımcılarının yüksek talep gördüğü Avrupa Birliği ve Amerika Birleşik Devletleri’nde onaylanması için araştırmalar ve savunuculuk devam etmektedir.

Cytisine’in güvenlik profili, artan popülaritesinin bir başka nedenidir. Yan etkiler ortaya çıksa da, bunlar hafif ve kısa süreli olma eğilimindedir; en sık bildirilenler gastrointestinal sorunlardır (mide bulantısı, ağız kuruluğu). Bazı hastalarda nöropsikiyatrik yan etkilerle (örn. ruh hali değişiklikleri, intihar düşünceleri) ilişkilendirilen vareniklinin aksine, cytisine daha az ciddi psikiyatrik yan etkiye sahip gibi görünmektedir. Bu durum, alternatif sigara bırakma ilaçlarının güvenliği konusunda endişe duyan birçok hasta için tercih edilebilir bir seçenek haline getirmiştir.

Sitisinin sigarayı bırakmaya yardımcı bir ilaç olarak keşfi ve geliştirilmesi, kökleri halk tıbbına dayanan ve daha sonra tedavi edici bir ilaca dönüşen, yüzyıllar öncesine uzanan ilgi çekici bir tarihsel anlatıya sahiptir. İşte keşfine ve modern tıbba yolculuğuna genel bir bakış:

1. Halk Tıbbındaki Tarihsel Kökenleri

Doğal olarak oluşan bir alkaloid olan sitisin, başta Güney Avrupa’ya özgü küçük bir ağaç olan altın yağmur ağacı (Laburnum anagyroides) tohumları olmak üzere çeşitli bitkilerde bulunur. Sitisin içeren bitkiler yüzyıllardır tıbbi özellikleriyle bilinmektedir. Doğu Avrupa’da, özellikle yerli gruplar ve geleneksel şifacılar arasında, bu bitkilerin parçaları solunum sorunları için bir tedavi olarak da dahil olmak üzere çeşitli rahatsızlıklar için kullanılmıştır. Ancak nikotin bağımlılığı için kullanımı çok daha sonraları gerçekleşmiştir.

Sitisin içeren önemli bitkilerden biri olan Sophora alopecuroides, tarihsel olarak Amerikan yerlileri ve Sibirya halkları tarafından kullanılmıştır. Bu bitkilerin yapraklarını veya tohumlarını çiğnemenin tütün içmenin etkilerini taklit edebileceğinin farkındaydılar. Bunun nedeni sitisin ve nikotin arasındaki kimyasal benzerlikti.

2. 19. Yüzyılda Cytisine’in İzolasyonu

Sitisin** bileşiği ilk olarak 19. yüzyılın başlarında izole edilmiştir. 1818’de, alkaloidlerin incelenmesinde öncü olan Fransız kimyager Pierre Robiquet bu maddeyi Laburnum anagyroides‘ten izole etti. İzolasyon çalışması, sitisinin ayrı bir kimyasal varlık olarak ilk bilimsel dokümantasyonunu sağlamıştır, ancak o zamanlar alkaloidin farmakolojik etkileri tam olarak anlaşılmamıştır. Nikotin ve morfin gibi diğer bitki kaynaklı maddelere benzer azot içeren bir bileşik olan bir alkaloid olarak kategorize edildi.

3. 20. Yüzyıldaki İlk Bilimsel Çalışmalar

Sitisine olan modern ilgi, 20. yüzyılın ortalarında, bilim insanlarının beyindeki aynı nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR’ler) ile etkileşime girme kabiliyeti nedeniyle nikotine benzer farmakolojik özelliklere sahip olduğunu fark etmeleriyle artmaya başladı. Sigaranın tehlikeleri 20. yüzyılın ortalarında daha yaygın olarak anlaşıldıkça, araştırmacılar nikotin için düşük riskli bir ikame olarak hizmet ederek insanların sigarayı bırakmalarına yardımcı olma potansiyeli için sitizini araştırmaya başladılar.

1960’larda Bulgaristan’daki araştırmacılar sitisinin etkilerini ciddi bir şekilde araştırmaya başladılar. Cytisine, nikotinik reseptörlerin kısmi agonisti olarak tanımlandı ve bu da nikotin yoksunluk semptomlarını ve isteklerini azaltmaya yardımcı olabileceği hipotezine yol açtı. Bulgar şirketi Sopharma, özellikle nikotin bağımlılığını tedavi etmeyi amaçlayan sitisin içeren Tabex adlı bir ilaç geliştirdi.

4. Tabex’in Bulgaristan’da Geliştirilmesi

1960’larda Tabex‘in geliştirilmesi, sitisinin bir sigara bırakma ilacı olarak resmi tanıtımını işaret ediyordu. Başlangıçta Bulgaristan ve diğer Doğu Avrupa ülkelerinde pazarlanmış, düşük maliyeti ve bulunabilirliği nedeniyle popüler hale gelmiştir. Bu, sigarayı bırakma tedavilerinin az olduğu bir dönemdi ve cytisine’i halk sağlığı için benzersiz ve değerli bir araç haline getirdi.

• Sopharma’nın Rolü**: İlaç şirketi Sopharma, cytisine’in ticari gelişiminde çok önemli bir rol oynamıştır. Sitisinin Tabex olarak formüle edilmesi nispeten kolaydı ve Bulgaristan ile eski Sovyetler Birliği ve Doğu Bloku’ndaki diğer ülkelerde yaygın olarak kullanılmaya başlandı. Sitisinin düşük fiyatı, daha pahalı tedavileri karşılayamayan birçok insan için erişilebilir olmasını sağladı.
• Doğu Avrupa’da kabul görmesi**: Sitisin Doğu Avrupa’da popülerlik kazanırken, sınırlı pazarlama ve Soğuk Savaş’ın siyasi ve ekonomik bölünmeleri nedeniyle Batı ülkelerinde nispeten bilinmiyordu. Bu dönemde sitisin, nikotin replasman tedavisi (NRT) ve diğer sigara bırakma ürünlerindeki yeni gelişmelerin gölgesinde kalmıştır.

5. 21. Yüzyılda Batı’da Yeniden Keşif5. 21. Yüzyılda Batı’da Yeniden Keşif

Doğu Avrupa’da onlarca yıl kullanıldıktan sonra, Batı Avrupa ve Yeni Zelanda’daki araştırmacıların uygun maliyetli bir sigara bırakma yardımcısı olarak potansiyelini araştırmaya başlamasıyla sitisine 2000’li yılların başında** yeniden ilgi görmeye başlamıştır. Bu yeniden keşfe çeşitli faktörler katkıda bulunmuştur:

• Klinik Denemeler ve Araştırma**: Önemli bir dönüm noktası, 21. yüzyılda *randomize klinik çalışmaların* sitisinin etkinliğini daha ayrıntılı olarak incelemeye başlamasıyla geldi. 2011 yılında Thorax dergisinde yayınlanan dönüm noktası niteliğindeki bir çalışma, sitizinin sigarayı bırakmada plasebodan önemli ölçüde daha etkili olduğunu göstermiştir. Bunu, cytisine’in etkinliğinin nikotin replasman tedavileri ve vareniklin gibi daha iyi bilinen tedavilerle karşılaştırılabilir olduğunu gösteren başka çalışmalar izledi.
• Uluslararası İlgi**: 2014 yılında *New England Journal of Medicine* dergisinde yayınlanan önemli bir çalışma, sitizini doğrudan nikotin replasman tedavisi ile karşılaştırmış ve sonuçlar sitizinin nikotin replasman ürünlerinden daha fazla olmasa da en az onlar kadar etkili olduğunu göstermiştir. Bu araştırma, sitizinin geleneksel pazarları dışında da bilinirliğinin artmasına yardımcı olmuş ve Amerika Birleşik Devletleri, Birleşik Krallık ve Yeni Zelanda gibi ülkelerde yeniden ilgi uyandırmıştır.
• Maliyet Etkinliği**: Cytisine’in en önemli avantajlarından biri, diğer sigara bırakma yardımcılarına kıyasla uygun fiyatlı olmasıdır. Sağlık hizmetleri maliyetleri dünya çapında, özellikle de *düşük ve orta gelirli ülkelerde* giderek artan bir endişe haline geldikçe, cytisine’in düşük fiyatı ve göreceli güvenliği onu halk sağlığı kampanyaları için cazip bir seçenek haline getirmiştir.

6. Düzenleyici ve Ticari Genişleme

Yeniden keşfedilmesinden sonra, sitisinin daha yaygın bir şekilde kullanılabilir hale getirilmesi için çabalar yoğunlaşmıştır. 2021’de Cravv markası altında Yeni Zelanda’da kullanımı onaylanmıştır ve Avrupa Birliği ve Amerika Birleşik Devletleri gibi dünyanın diğer bölgelerinde ruhsatlandırma onayı için savunuculuk çalışmaları devam etmektedir.

Çeşitli ilaç şirketleri ve araştırma kuruluşları şu anda daha fazla ülkede sigarayı bırakmaya yardımcı olarak cytisine için ruhsat onayı almak için çalışmaktadır. Örneğin, ABD’de Achieve Life Sciences şirketi klinik deneyler yürütmekte ve Gıda ve İlaç İdaresi’nden (FDA) onay almaya çalışmaktadır. Nihai hedef, cytisine’i varenicline (Chantix) ve nikotin replasman tedavileri gibi daha pahalı ilaçlara erişilebilir bir alternatif haline getirmektir.

7. Modern Gün Araştırması ve Genel Bakış

Günümüzde cytisine, gelecek vaat eden ve uygun maliyetli bir sigara bırakma tedavisi olarak kabul edilmektedir. Dünyanın bazı bölgelerinde hala yaygın olarak bulunmamasına rağmen, klinik çalışmalardan ve Doğu Avrupa’daki gerçek dünya kullanımından elde edilen kanıtların artması, sigarayı bırakma konusunda küresel bir araç olma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.

Devam eden araştırmalar, sadece sigarayı bırakma için değil, aynı zamanda diğer bağımlılık veya bağımlılık türlerinin tedavisinde olası uygulamalar için de sitisinin tam potansiyelini araştırmaya devam etmektedir. Daha fazla ülke sigaraya bağlı hastalıklarla mücadele etmek için uygun fiyatlı ve etkili çözümler aradıkça, cytisine’in popülaritesinin ve bulunabilirliğinin artması muhtemeldir.

• Tutka, P., & Zatonski, W. (2006). Cytisine for the treatment of nicotine addiction: From a molecule to therapeutic efficacy. Pharmacological Reports, 58(6), 777-798.
• West, R., & Zatonski, W. (2013). Place of cytisine in smoking cessation treatment: Implications for public health. BMJ, 347, f5198.
• Walker, N., Howe, C., Glover, M., McRobbie, H., Barnes, J., & Nosa, V. (2014). Cytisine versus nicotine for smoking cessation. New England Journal of Medicine, 371(25), 2353-2362.
• Hajek, P., McRobbie, H., & Myers Smith, K. (2019). Efficacy of cytisine in helping smokers quit: Systematic review and meta-analysis. Addiction, 114(12), 2201-2209.