Duchenne kas distrofisi

Semmola ve Conte’nin 19. Yüzyıl Başlarındaki Gözlemleri (1830’lar)

Hastalığın bilinen ilk tanımları, günümüzde Duchenne musküler distrofisi olarak adlandırılmaktadır ve 1830’ların başlarına dayanmaktadır. Giovanni Semmola adlı Napolili bir hekim, genellikle en erken açıklamayı yapan kişi olarak kabul edilir. Semmola, 1834’te, belirli kasların belirgin şekilde büyümesi (hipertrofisi) ile birlikte açıklanamayan ilerleyici kas güçsüzlüğü olan iki genç çocuğu tanımladı. Napoli’deki Accademia Pontaniana’ya sunduğu gözlemleri, erkek çocuklarda kademeli güç kaybına neden olan “daha önce tanımlanmamış bir bozukluğu” ve kas büyümesinin dikkat çekici bir özellik olduğunu belgeledi. Sadece birkaç yıl sonra, 1836’da, Gaetano Conte (Carlo Gioja ile işbirliği içinde) benzer vakalar bildirdi. Conte ve Gioja, 10 yaşlarında ilerleyen uzuv güçsüzlüğü ve ardından genel güçsüzlük ve birden fazla kas grubunun psödohipertrofisi (paradoksal genişlemesi) gelişen iki kardeşi tanımladılar. Özellikle, 1836 tarihli raporları, artık kas distrofisinin karakteristiği olarak tanıdığımız bu klinik özellikleri vurguladı (aslında vakalarının daha sonra daha hafif Becker varyantına benzediği düşünüldü). Ancak o zamanlar, bu bulguların önemi tam olarak anlaşılmamıştı – çağdaşları, Conte’nin raporunu muhtemelen tüberkülozu tanımladığı şeklinde yanlış yorumladılar, bu nedenle Conte ve Gioja keşif için geniş bir kabul görmedi.

Bu erken İtalyan katkıları, ilerleyen kas kaybının belirgin bir çocukluk rahatsızlığını tanımlayarak temel oluşturdu. Ancak, sınırlı tıbbi bilgi ve muhtemelen şüphecilik nedeniyle, durum 1830’larda iyi tanımlanmamıştı. Bazı tarihçiler ayrıca, 1830’da ünlü anatomist Sir Charles Bell’in erkek çocuklarında ilerleyen güçsüzlüğe neden olan bir hastalıktan bahsettiğini ve bunun tıp camiasında farkındalığın arttığını gösterdiğini belirtiyorlar. Ancak sonraki on yıllarda doktorlar bu kas bozukluğunu diğer felçli hastalıklardan ayırıp birincil kas hastalığı olarak kabul ettiler.

19. Yüzyıl Ortası Belgelemesi: Meryon’un Çalışması ve Adlandırması

1850’lerde, İngiltere’de Edward Meryon‘un çalışmasıyla daha fazla netlik ortaya çıktı. 1852’de Meryon, “istemli kasların yağlı ve granüler dejenerasyonu” olarak adlandırdığı, bir aileden dört erkek çocuğu (ve diğer ailelerdeki ek vakalar) ilerleyici kas kaybıyla ilgili ayrıntılı bir çalışma yayınladı. Meryon, 1851’in sonlarında Kraliyet Tıp ve Cerrahi Derneği’ne yazdığı bir yazıda (1852’de yayınlanmıştır), üç ailede sekiz etkilenen erkek çocuğu sunmuş ve hastalığın genç erkeklere olan tuhaf yatkınlığını ve ailevi (kalıtsal) yapısını belirtmiştir (Semmola-Meryon-Duchenne Sendromu: Besin Desteklerinin Olası Terapötik Rolü). Önemlisi, Meryon bu çocuklarda otopside merkezi sinir sistemi anormalliklerine dair hiçbir kanıt bulamadı, ancak kaslarının yağlı infiltrasyonla ciddi bir dejenerasyona uğradığını gözlemledi. Zekice hastalığın kas zarının (sarkolemma) kendisinde kök saldığını öne sürdü ve ayrıca sağlıklı annelerden oğullarına geçen X bağlantılı bir kalıtım olduğunu ileri sürdü. Meryon’un yayını gerçekten zamanının ötesindeydi: temelde DMD olarak adlandırdığımız şeyin temel özelliklerini tanımladı; bunlar arasında erken çocukluk başlangıcı, yalnızca erkeklerde görülmesi, yağ replasmanı ile kas lifi dejenerasyonu ve kadın taşıyıcılar aracılığıyla genetik aktarım yer alır. Bu sebeplerden dolayı, daha sonraki bazı yazarlar DMD’den “Semmola-Meryon-Duchenne sendromu” olarak bahsetmiş ve Meryon’un ilk kapsamlı tıbbi açıklamayı sunmadaki önceliğini kabul etmişlerdir (Sanat ve Tıp Bibliyografyası, Edward Meryon).

Meryon’un dikkat çekici içgörülerine rağmen, çalışmaları başlangıçta Britanya dışında nispeten fark edilmedi. “Duchenne” eponimi sonunda birkaç yıl sonra Guillaume Duchenne’in etkili katkıları nedeniyle hastalığa bağlandı. Bununla birlikte, tarihsel bir bakış açısından, Meryon’un 1852 tarihli makalesi, DMD’nin ilk tam klinik ve patolojik karakterizasyonu olarak öne çıkmaktadır (Sanat ve Tıp Bibliyografyası, Edward Meryon) ve bunu sinir veya beyin hastalıklarından doğru bir şekilde ayırmaktadır. Hatta, X’e bağlı kalıtımın genetik kavramlarının resmen anlaşılmasından yaklaşık bir asır önce, bozukluğun genetik doğasını bile öngörülü bir şekilde tahmin etmiştir.

Duchenne de Boulogne’un Tanımlayıcı Katkıları (1860’lar)

Fransız nörolog Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne (de Boulogne) bu kas bozukluğunu ön plana çıkarmada ve tanımını geliştirmede önemli bir rol oynadı. 1861’de Duchenne, “Paraplégie hypertrophique de l’enfance de cause cérébrale” (anlamı “çocukluk çağında serebral nedenli hipertrofik parapleji”) adlı kitabının ikinci baskısında bu duruma sahip bir çocuğun anlatımına yer verdi. Duchenne, bu çalışmasında çocuğun ilerleyici kas zayıflığı ve alışılmadık şekilde genişlemiş (ancak zayıf) kaslarının ayrıntılı bir klinik tanımını sundu. Başlangıçta bu bozukluğu muhtemelen beyinsel kökenli bir felç biçimi olarak değerlendirdi; bu, nedeninin erken dönemde belirsizliğini yansıtıyordu.

Bir yıl sonra, 1862’de Duchenne, bu kas hastalığına sahip bir hastanın ilk klinik fotoğraflarından birini içeren bir atlas “Album de photographies pathologiques” yayınladı. Duchenne bir fotoğrafçılık tutkunuydu ve tıbbi durumları belgelemek için görüntüleri kullanıyordu; bu, o dönemde tıp eğitimi için devrim niteliğindeydi. 1868‘e gelindiğinde Duchenne, hastalığın 13 ek vakası hakkında kapsamlı bir rapor sunmak için yeterli deneyimi toplamıştı. O yıl bir dizi makalede, durumu tanımlamak için “paralysie musculaire pseudo-hypertrophique” (psödohipertrofik kas felci) terimini ortaya attı. Bu terminoloji, aslında zayıf olan genişlemiş kasların paradoksal bulgusunu vurguladı – dejenerasyona uğramış kas dokusunun yağlı infiltrasyonundan kaynaklanan DMD’nin bir ayırt edici özelliği. Duchenne’in 1868 vakaları, hastalığın çocukluk çağındaki klinik spektrumunu kesin bir şekilde ortaya koydu ve bunu ayrı bir nozolojik varlık olarak tanıdı.

En önemlisi, Duchenne’in çalışmaları hastalığın sinir veya omurilik sorunu olmaktan ziyade birincil bir kas bozukluğu olduğunu açıkladı. Muayenede kasın yağ ve lifli doku ile yer değiştirdiğini fark etti ve bu da zayıflığın altında yatan kas patolojisini doğruladı. Duchenne, 1872’de “De l’Électrisation Localisée” adlı kitabının üçüncü baskısında, hastalardan alınan kas dokusunun kapsamlı çizimlerini ve hatta bazı histolojik gözlemlerini (Jean-Martin Charcot ile işbirliği içinde) ekledi. Bu araştırmalar kasın interstisyel dokusunda değişiklikler ve sinir lezyonlarının yokluğunu gösterdi ve bunun bir kas dejenerasyonu (bazen adlandırdığı gibi “miyosklerozik felç”) olduğu anlayışını daha da sağlamlaştırdı. Özetle, Duchenne’in titiz klinik dokümantasyonu, “psödohipertrofik” felci adlandırması ve patolojik çalışmaları, DMD’yi bugün tanıdığımız belirgin klinik varlık olarak tanımlamada etkili oldu. Hastalığın şimdi adını taşımasının nedeni bu çığır açıcı katkılardır, Semmola ve Meryon gibi daha önceki hekimler onu tanımlamış olsa da — Duchenne’in çalışmaları, hastalığın tıp camiasında yaygın bir farkındalık ve kabul görmesini sağladı.

Kas Biyopsisi Tekniğine Öncülük Etmek

Duchenne’in en önemli yeniliklerinden biri, kendi döneminde duyulmamış bir uygulama olan kas biyopsisinin bir tanı aracı olarak tanıtılmasıydı. Yaşayan hastalardan muayene için küçük kas dokusu çekirdekleri çıkarmak amacıyla “l’emporte-pièce” (Duchenne trokarı) adı verilen özel bir alet icat etti. Duchenne böylece nöromüsküler hastalıklarda tanı amaçlı kas biyopsisi yapan ilk klinisyen oldu (Duchenne kas distrofisi – Vikipedi). DMD bağlamında, bu atılım 1868 yılında Duchenne’in psödohipertrofik felçli yaşayan bir çocuğun kasını biyopsi yapmasıyla gerçekleşti – nöromüsküler rahatsızlığı olan bir hastada tanı amaçlı kas biyopsisinin ilk kaydedilen örneği. Dokuyu mikroskop altında inceleyerek, dejenerasyon ve yağ replasmanı gibi kas liflerindeki patolojik değişiklikleri doğrudan gözlemleyebildi ve hastalığın kökeninin kas kaynaklı olduğunu ve nöral olmadığını doğruladı.

Bunun önemi yeterince vurgulanamaz: Duchenne’in kas biyopsisi “kas distrofisi” için somut histolojik kanıt sağladı (ancak bu terim biraz sonra kullanılmaya başlandı). Kas dokusunu örnekleme tekniği bundan sonra nöromüsküler tanı için temel bir taş haline geldi. Doktorların kas morfolojisine bakarak birincil kas hastalıklarını nöropatik durumlardan ayırt etmelerine olanak sağladı. Duchenne’in biyopsiyi öncü bir şekilde kullanması yalnızca DMD’yi doğru bir şekilde sınıflandırmaya yardımcı olmakla kalmadı, aynı zamanda modern nöromüsküler patolojiye de kapı açtı. 19. yüzyılın sonlarına doğru, diğer doktorlar kas biyopsilerini benimsedi ve Duchenne’in bu hastalardaki kas lifi dejenerasyonu bulgularını doğruladı. Günümüzde kas biyopsisi önemli bir tanı prosedürü olmaya devam ediyor (ancak genetik testler artık bunu sıklıkla destekliyor) ve kökeni doğrudan Duchenne’in 1860’lardaki yeniliğine dayanıyor.

19. Yüzyıl Sonları: “Psödohipertrofik Felç” ve Artan Anlayış

Duchenne’in yayınlarından sonra, tıp camiası “psödohipertrofik kas felcini” erkek çocuklarını etkileyen belirgin bir hastalık olarak giderek daha fazla tanımaya başladı. 1879 yılında, İngiliz nörolog William Gowers Londra’da bir dizi konferans vererek durumu İngilizce literatürde kesin bir şekilde ortaya koydu. Gowers bu kas bozukluğunun 21 vakasını tanımladı ve o zamana kadar tıp literatüründe bildirilen 139 vakayı inceledi. “Psödohipertrofik kas distrofisi” terimini benimsedi (bazen psödohipertrofik felç olarak da adlandırılır) ve kasın dejenerasyonuna ve anormal büyüme görünümüne neden olan doğal bir bozukluğu belirtmek için “distrofi” kullanımını pekiştirdi. Gowers ve diğerleri “distrofi”yi kullanarak sorunun sinir hasarından ziyade kas dejenerasyonu (“kasın hatalı beslenmesi”) olduğunu vurguladılar.

Aynı dönemde, diğer alt tipler ve ilgili kas hastalıkları tanınıyordu. Duchenne, 1872 tarihli çalışmasının ekinde, yüz ve omuz tutulumu olan bir varyantı (daha sonra fasioskapulohumeral kas distrofisi olarak bilinir) tanımladı ve farklı kas distrofisi formları olduğuna dair genişleyen bir anlayışı gösterdi. Böylece, klinisyenler bu durumların farklı kalıtım ve başlangıç ​​örüntülerine sahip bir kas kaybı bozuklukları ailesi olduğunu fark ettikçe, “kas distrofisi” terimi 19. yüzyılın sonlarında daha geniş bir şekilde kullanılmaya başlandı. Araştırmacılar ayrıca DMD’yi (en şiddetli, erken başlangıçlı form) diğer varyantlardan ayırmaya başladılar. Örneğin, daha geç başlayan veya daha hafif seyirli bazı vakalar kaydedildi, ancak bunlar resmi olarak 20. yüzyıla kadar kategorize edilmeyecekti.

20. yüzyılın başında, DMD’nin temel klinik özellikleri iyi tanımlanmıştı: erken çocuklukta başlangıç ​​(genellikle yürümeye başlayan yıllar), gecikmiş motor kilometre taşları, ilerleyici proksimal kas zayıflığı, baldırların psödohipertrofisi, erken ergenlikte sonunda yürüme yeteneğinin kaybı ve erken yetişkinlikte genellikle solunum veya kalp yetmezliği nedeniyle ölümcül sonuç. Patolojik olarak, kas liflerinin dejenerasyona uğradığı ve yağ ve bağ dokusuyla değiştirildiği anlaşıldı ve bu da genişlemiş ancak zayıf kasları açıkladı. Ayrıca, kalıtım örüntüsü (görünüşte sağlıklı annelerden doğan erkek çocuklarını etkileyen) bazı gözlemciler tarafından X’e bağlı bir özellik olarak kabul edildi. Kromozomların veya genlerin keşfinden on yıllar önce, Meryon gibi doktorlar dişilerin özelliği taşıdığını ve aktardığını, erkeklerin ise hastalığı gösterdiğini çıkarmıştı. Böylece, 1900’de DMD nöropatik durumlardan ayırt edildi ve kalıtsal bir miyopatik dejenerasyon olarak kabul edildi – moleküler neden hala bir gizem olarak kalsa da.

20. Yüzyıldaki Gelişmeler ve Moleküler Keşfe Giden Yol

20. yüzyıl boyunca DMD üzerine yapılan araştırmalar birçok alanda ilerledi. 1900’lerin başlarında, klinisyenler kas distrofilerinin sınıflandırmasını geliştirmeye devam ettiler. “Distrofi” kelimesi yaygın bir kullanım kazandı ve çeşitli formlar adlandırıldı (örn. fasioskapulohumeral, uzuv-kuşak, vb.), DMD ise prototipik şiddetli çocukluk formuydu. DMD’nin X’e bağlı çekinik kalıtım örüntüsünü izlediği açıklığa kavuştu, bu gerçek yüzyılın ortalarında soyağacı analizleriyle kesin olarak doğrulandı. 1950’lere gelindiğinde, tanı araçları gelişti – örneğin, serum kreatin kinaz (CK) seviyelerinin ölçümü, kas hasarını tespit etmenin ve hatta kadın taşıyıcıları (asemptomatik annelerde yüksek CK) belirlemenin bir yolu olarak tanıtıldı. 1955 yılında, Alman doktor Peter Emil Becker daha uzun süre hareket edebilen erkeklerde X’e bağlı kas distrofisinin daha hafif bir varyantını bildirdi; bu durum, Becker kas distrofisi (BMD), DMD’ye allelik olarak tanındı (aynı gen tarafından meydana gelir, ancak kısmen işlevseldir). Becker’in “iyi huylu psödohipertrofik distrofi”sinin tanımı, DMD’nin tekil bir varlık olmadığını, distrofinopatiler spektrumunun bir parçası olduğunu güçlendirdi.

1960’lardan 1970’lere kadar, DMD’deki temel kusurun tam olarak nerede olduğu konusunda tartışmalar devam etti – kas liflerinin zarlarında, metabolizmada veya başka bir yerde. Biyokimya ve genetikteki yöntemler ilerledikçe araştırma ivmesi arttı. 1980’lerin başlarında, genetikte bağlantı analizini kullanarak, bilim insanları DMD genini X kromozomundaki bir bölgeye (Xp21) yerleştirebildiler. Bu çok önemli bir adımdı, çünkü uzun süredir şüphelenilen X’e bağlı doğayı moleküler düzeyde kesin olarak kanıtladı ve sorumlu genin nerede yattığını daralttı. 1986‘da, Louis M. Kunkel liderliğindeki bir ekip, DMD’de mutasyona uğrayan geni tanımlayıp klonlayarak bir atılım gerçekleştirdi – bunun insan genomundaki bilinen en büyük gen olduğu ortaya çıktı. Ertesi yıl, 1987’de, araştırmacılar bu genin protein ürününü izole ettiler ve buna distrofin adını verdiler. DMD hastalarının kaslarında distrofinin neredeyse tamamen yok olduğunu, Becker MD hastalarında ise mevcut olduğunu ancak daha az miktarda veya boyutta olduğunu keşfettiler. DMD’nin nedeni olarak distrofin eksikliğinin tanımlanması, hastalığın anlaşılmasını değiştiren bir dönüm noktasıydı. Sonunda, Semmola ve Duchenne’den beri doktorları meraklandıran bilmece – “kasta ne sorun var?” – moleküler düzeyde bir cevaba kavuştu.

1980’lerde DMD geninin ve distrofinin keşfi, Duchenne araştırmalarının modern dönemini başlattı. DNA tabanlı tanı testlerine (hatta doğum öncesi testlere) ve taşıyıcı tespitine yol açtı, eski tanı kas biyopsilerinin yerini aldı veya onları güçlendirdi. Ayrıca genetik kusuru hedef alan tedavilere yönelik çabaları da teşvik etti. 20. yüzyılın sonu ve 21. yüzyılın başında, çok sayıda dönüm noktası yaşandı: DMD’yi incelemek için hayvan modelleri (mdx fareleri) geliştirilmesi, mikro-distrofin genleri ileterek gen terapisinin araştırılması ve kısmi distrofin üretimini başlatmak için ekson atlama terapileri gibi yeni yaklaşımlar. Bu ileri terapiler hala geliştirilmekte olsa da, bunlar 1986’da başlayan moleküler keşiflerin doğrudan sonuçlarıdır.

• Hoffman, E. P., Brown, R. H., & Kunkel, L. M. (1987). Dystrophin: The protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus. Cell, 51(6), 919–928.
• Emery, A. E. H. (2002). The muscular dystrophies. The Lancet, 359(9307), 687–695.
• Bushby, K., Finkel, R., Birnkrant, D. J., et al. (2010). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: Diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet Neurology, 9(1), 77–93.
• Mendell, J. R., Rodino-Klapac, L. R., Sahenk, Z., et al. (2013). Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Annals of Neurology, 74(5), 637–647.