Etimoloji
Empagliflozin için ticari isim olan “Jardiance”, olumlu çağrışımlar uyandırmayı amaçlayan ilaç markalaşmasının bir parçası olarak yaratılmıştır. Geliştiricileri tarafından resmi bir etimoloji sağlanmasa da, isim aşağıdaki şekilde analiz edilebilir:
- “Jard-“: Bu, büyümeyi, sağlığı ve doğal dengeyi simgeleyen Latince “jard-“ veya “jardin” (Fransızcada “bahçe” anlamına gelir) kökünden türetilmiş olabilir; bu kavramlar diyabet yönetiminde sağlık sonuçlarını iyileştirmekle uyumludur.
- “-iance”: Bu ek genellikle eylem veya durumla ilişkilendirilir ve etkililik ve güvenilirlik önerir.
“Jardiance” birlikte, muhtemelen dengeyi yeniden sağlama ve sağlıklılığı teşvik etme fikrini, vücutta sağlıklı bir “bahçe” yetiştirmeye benzer şekilde aktarmayı amaçlamaktadır.
Sodyum-glikoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörü olan empagliflozin, glisemik kontrolü artırmak ve kardiyovasküler riski azaltmak için tip 2 diabetes mellitus (T2DM) tedavisinde kullanılır. Terapötik etkinliğine kontrendikasyonlar ve olası ilaç etkileşimleri ile ilgili hususlar eşlik eder.
Kimyasal
Empagliflozin’in Etimolojisi
Genel isim olan “empagliflozin”, SGLT2 inhibitörleri için uluslararası farmasötik adlandırma kurallarını takip eder. Ayrıntılandırmak gerekirse:
- “Empa-“: Yunanca ἐμβάλλω (empállō) kelimesinden türetilmiştir ve “içine koymak” veya “eklemek” anlamına gelir. Bu, metaforik olarak ilacın fazla glikozu ortadan kaldırmak için bir mekanizma ekleme eylemini ifade edebilir.
- “Gli-“: Anti-diyabetik ilaçlarda yaygın bir önek olan glikozu ifade eder.
- “Flo-“: “Akış” kelimesinin kısaltmasıdır ve SGLT2’yi inhibe ederek idrar yoluyla glikoz atılımını ve vücuttan glikoz “akışını” teşvik etmeyi belirtir.
- “-zin”: SGLT2 inhibitörleri için kullanılan ve ilacın sınıfını belirten bir ektir.
Empagliflozinin Kimyasal Özellikleri
- IUPAC Adı:
N-[(1R,2S)-3-(3-metilbut-2-en-1-il)-1-(siklohekzilmetil)-4-(2,4-diflorofenoksi)-piridin-2-il]-N-metil-2-[(2R,3R)-3-hidroksipropan-2-il]propanamid. - Moleküler Formül:
C23H27ClO7. - Moleküler Ağırlık:
450,5 g/mol. - Yapı:
Empagliflozin şunlarla karakterize edilir: - Bir piran halkası.
- İki flor atomu (2,4-diflorofenoksi grubu) içeren ikame edilmiş aromatik halka.
- Piridin yapısına bağlı bir metil grubu.
- Fiziksel Özellikler:
- Görünüm: Beyaz ila kirli beyaz kristal toz.
- Çözünürlük: Suda az çözünür, ancak etanol gibi organik çözücülerde çözünür.
- LogP: ~3,5, orta düzeyde lipofilisite gösterir.
Farmakodinamik
- Etki Mekanizması:
Empagliflozin, filtrelenmiş glikozun yeniden emiliminden sorumlu proksimal renal tübüllerde ifade edilen bir protein olan sodyum-glikoz kotransporter 2’nin (SGLT2) seçici ve geri dönüşümlü bir inhibitörüdür. SGLT2’yi inhibe ederek: - Glikozüri: İdrar glikoz atılımını (UGE) artırır ve böylece plazma glikoz seviyelerini düşürür.
- Kalori Kaybı: Günde yaklaşık 60-80 g glikoz atılımı nedeniyle hafif kilo kaybına yol açar. –
- Kan Basıncında Azalma: Empagliflozin, natriürez ve ozmotik diürezi indükleyerek sistolik ve diyastolik kan basıncını düşürür.
- Kardiyovasküler ve Böbrek Faydaları:
- Kardiyovasküler mortalite ve kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riskini azaltır.
- Hiperfiltrasyonu ve intraglomerüler basıncı azaltarak böbrek fonksiyonunu korur.
- Birincil Etkiler:
- HbA1c’de azalma (monoterapi olarak ~%0,6–%0,8).
- Açlık ve tokluk kan şekeri seviyelerinde azalma.
Farmakokinetik
Emilim:
- Biyoyararlanım: Oral uygulamadan sonra ~%78.
- Tepe Konsantrasyona Ulaşma Süresi (Tmax): Dozdan 1,5 saat sonra.
- Yiyecekler emilimi önemli ölçüde etkilemez.
Dağılım:
- Dağılım Hacmi (Vd): 73,8 L, orta düzeyde doku dağılımını gösterir.
- Plazma Protein Bağlanması: >%86, öncelikle albümine.
Metabolizma:
- Faz II konjugasyon reaksiyonları (glukuronidasyon) ile yaygın olarak metabolize edilir.
- Sitokrom P450 enzimlerinin küçük katılımı, ilaç-ilaç etkileşim potansiyelini azaltır.
- Empagliflozinin glukuronidleri (etkisiz metabolitler) dolaşımdaki ana varlıklardır.
Atılım:
- Böbrek Klirensi: İlacın ~%54’ü idrarla değişmeden atılır.
- Dışkı Atılımı: ~%41, öncelikle metabolitler olarak.
- Yarı ömür (T1/2): ~12,4 saat, günde bir kez dozlamaya izin verir.
Kararlı Durum Konsantrasyonu:
- Günde bir kez uygulamadan sonraki 5 gün içinde elde edilir.
Temel Farmakokinetik Parametreler
| Parametre | Değer |
|---|---|
| Biyoyararlanım | ~%78 |
| Protein Bağlanması | ~%86 |
| Metabolizma | Glukuronidasyon |
| Yarı ömür | ~12,4 saat |
| Atılım (Böbrek) | İdrarda ~%54 değişmemiş |
| Tmaks | ~1,5 saat |
| Dağılım Hacmi | ~73,8 L |
Klinik Sonuçlar
- Dozaj: Empagliflozin, genellikle günde bir kez 10 mg veya 25 mg tablet olarak oral yoldan uygulanır.
- Böbrek Hususları: Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR <30 mL/dak/1,73 m²) etkinlik azalır.
- İlaç Etkileşimleri: CYP450 enzimlerinin düşük katılımı nedeniyle minimum düzeydedir; ancak diüretikler ve hipoglisemik ajanlarla dikkatli olunmalıdır.
Empagliflozinin kimyasal özellikleri, farmakodinamiği ve farmakokinetiği hakkındaki bu kapsamlı anlayış, klinik uygulamada etkili ve güvenli kullanımına rehberlik eder.
Kontrendikasyonlar
Empagliflozin aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
- Şiddetli Böbrek Yetmezliği: Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 30 mL/dak/1,73 m²’nin altında olan veya diyalize giren hastalar, etkinliğinin azalması ve yan etki riskinin artması nedeniyle empagliflozin kullanmamalıdır.
- Aşırı duyarlılık: Empagliflozin veya herhangi bir yardımcı maddesine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan ve anjiyoödem gibi reaksiyonlar şeklinde görülen kişilere kullanımı önerilmez.
- Tip 1 Diyabet Mellitus ve Diyabetik Ketoasidoz: Empagliflozin, tip 1 diyabetli veya diyabetik ketoasidoz yaşayan hastalar için önerilmez, çünkü bu durumları daha da kötüleştirebilir.
İlaç Etkileşimleri
Empagliflozinin farmakokinetik profili, önemli ilaç-ilaç etkileşimleri için düşük bir potansiyel olduğunu göstermektedir; ancak, belirli kombinasyonlar dikkatli olunmasını gerektirir:
- İnsülin ve İnsülin Sekretogogları: İnsülin veya insülin sekretagogları (örn. sülfonilüreler) ile eş zamanlı kullanım hipoglisemi riskini artırabilir. Bu riski azaltmak için bu ajanların doz ayarlamaları gerekebilir.
- Diüretikler: Diüretiklerle birlikte uygulanması diüretik etkiyi artırabilir ve potansiyel olarak hacim azalmasına ve hipotansiyona yol açabilir. Bu tür senaryolarda hacim durumunun ve kan basıncının izlenmesi önerilir.
- Rifampin: UGT enzimlerinin bir indükleyicisi olan rifampin, empagliflozinin plazma konsantrasyonunu düşürebilir ve potansiyel olarak etkinliğini azaltabilir. Empagliflozin ile birlikte kullanıldığında klinik izleme ve olası doz ayarlamaları düşünülmelidir.
- Diğer SGLT2 İnhibitörleri: Empagliflozinin diğer SGLT2 inhibitörleri ile birlikte kullanımı, ek terapötik fayda olmaksızın ek yan etki potansiyeli nedeniyle önerilmemektedir.
Klinik uygulamada, empagliflozin tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini optimize etmek için böbrek fonksiyonu ve eş zamanlı ilaçlar dahil olmak üzere hastaya özgü faktörleri değerlendirmek zorunludur. Kullanımıyla ilişkili olası riskleri azaltmak için düzenli izleme ve uygun doz ayarlamaları esastır.
Keşif
1) Kavramın tohumları: şekerin sodyumla dansı
- yüzyılda elma ağacı kabuğundan izole edilen florizin’in deney hayvanlarında belirgin glikozüriye yol açması, “glikozu kana değil idrara yönelten” bir biyolojik kapının varlığını düşündürdü. 1960’ta R. K. Crane bağırsakta sodyum-glikoz kotransportu fikrini ortaya koydu; 1980’lerin sonunda M. Hediger ve E. M. Wright ekolleri SGLT1’i klonlayarak konsepti moleküler düzleme indirdi. 1990’ların başında böbreğin proksimal tübülüne özgü SGLT2 (SLC5A2) tanımlanınca, “şekeri kandan uzaklaştırıp idrara veren” terapötik hedef berraklaştı: SGLT2’yi seçici inhibe etmek.
2) Kimyasal sıçrama: O-glikozidden C-glikozide
Florizin güçlü bir proof-of-concept sağlasa da ağızdan verildiğinde β-glikozidazlarla hızla hidrolize olur ve SGLT1’i de inhibe ederek diyare gibi istenmeyen etkiler doğururdu. 2000’lerde ilaç kimyası, glikoz halkasını C-glikozid bağla stabilize eden, yüksek SGLT2/SGLT1 seçiciliği ve oral biyoyararlanımı olan yeni bir sınıf geliştirdi. Bu dalgada farklı şirketler kendi adaylarını ilerletti; empagliflozin, Boehringer Ingelheim–Eli Lilly ortaklığının seçilmiş molekülü oldu.
3) Preklinik doğrulama: böbreğin “glikoz musluğu”
Kemirgen ve köpek çalışmalarında empagliflozin, SGLT2’yi seçici engelleyerek eşiğe bağımlı glikozüri, kan glikozunda düşüş, osmotic diürez/ hafif natriürez ve vücut ağırlığında azalma üretti; hedef dışı etkilerin minimal olduğu gösterildi. Bu tablo, diyabet tedavisinde insülinden bağımsız bir ekseni klinik denemelere taşımak için yeterliydi.
4) İlk insan adımı: farmakokinetik, güvenlik ve tolere edilebilirlik (2008–2010)
Faz 1 programında tek-çoklu doz çalışmalar, hızlı emilim, ~12 saatlik etkili yarı ömür ve doz-yanıtlı glikozüriyi doğruladı; hipoglisemi riski insülinden bağımsız mekanizma nedeniyle düşüktü. Klinik tolerabilite açısından öne çıkan sinyal, genitoüriner enfeksiyonlarda artış oldu; doz seçimi ve hasta eğitimi bu yan etkiyi yönetmek üzere optimize edildi.
5) Dozu bulmak: glisemik uç noktalarla Faz 2 (2010–2012)
Faz 2 çalışmalarında değişik doz kademeleri, HbA1c, açlık plazma glikozu ve postprandiyal glikoz üzerinde anlamlı iyileşmeler sağladı; vücut ağırlığı ve sistolik kan basıncında da istikrarlı düşüşler izlendi. Kombinasyon kolları (metformin, DPP-4 inhibitörleri, bazal insülin) farmakodinamik tamamlayıcılığı destekledi.
6) Büyük resim: Faz 3 ve “gliseminin ötesi” (2012–2014)
Geniş Faz 3 paketinde empagliflozin, tek başına ve kombinasyonlarda HbA1c düşüşünü, kilo ve kan basıncı avantajını doğruladı. Bu verilerle Ağustos 2014’te FDA, tip 2 diyabet (T2DM) tedavisi için Jardiance adını verdiği empagliflozini onayladı; eş zamanlı olarak Synjardy (metformin kombinasyonu) ve Glyxambi (linagliptin kombinasyonu) gibi formülasyonlar da pazara girdi.
7) Paradigma kırılması: EMPA-REG OUTCOME (2015)
Bernard Zinman, Christoph Wanner ve ekiplerinin yürüttüğü EMPA-REG OUTCOME denemesi, T2DM ve yerleşik KVH olan >7000 hastada sürpriz bir kapı açtı: primer MACE’de anlamlı azalma, KV mortalitede ~%38, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatışta ~%35 azalma. Bu, SGLT2 inhibitörlerini “sadece glisemik” olmaktan çıkarıp kardiyometabolik ilaç konumuna taşıdı. Aynı veri kümesinde böbrek uç noktaları da (nefropati ilerlemesinde azalma) umut vericiydi.
8) Mekanizma arayışı: hemodinamikten metabolik yeniden programlamaya
Klinik sinyallerin ardından laboratuvar sahası yeniden ısındı. Hipotezler tübüloglomerüler geribildirim ve proksimal tübül sodyum yükünün azaltılması, osmotic/ natriüretik dekonjesyon, eritropoietin-hematokrit artışı, keton kullanımının artmasıyla kardiyak verimlilik, epikardiyal yağ ve inflamasyonun azalması gibi çok katmanlı açıklamalar etrafında birleşti. Tek bir “büyük mekanizma” yerine birikimli küçük etkilerin toplam faydayı oluşturduğu görüşü güçlendi.
9) Kalp yetersizliği sahnesi: EMPEROR programı ve etiket genişlemeleri (2020–2022)
Milton Packer ve Stefan D. Anker liderliğindeki EMPEROR-Reduced (HFrEF) ve EMPEROR-Preserved (HFpEF) denemeleri, diyabetten bağımsız bir faydayı gösterdi: KV ölüm veya KY hastaneye yatış birleşik sonlanımında anlamlı azalma. Bunun üzerine 2021’den başlayarak düzenleyiciler azaltılmış EF’li KY için, 2022’de ise tüm EF aralığında KY risk azaltımı için etiketleri genişletti.
10) Nefrolojide dönemeç: EMPA-KIDNEY ve ötesi (2019–2023)
Daha geniş eGFR yelpazesi ve albuminüri düzeylerini içeren EMPA-KIDNEY, diyabetli ve diyabetsiz hastalarda böbrek fonksiyon kaybı veya KV ölüm riskinde anlamlı azalma gösterdi. 2023’te birçok düzenleyici otorite kronik böbrek hastalığı için endikasyonu genişletti; empagliflozin artık nefrolojide bir “temel taş” halini aldı.
11) Devam eden sınırlar: 2024–…
Güncel araştırmalar HFpEF alt fenotipleri, ileri evre KBH (düşük eGFR’de doz ve güvenlik), akut kalp yetmezliği/kardiyojenik şok bağlamı, GLP-1RA + SGLT2i kombinasyonlarının uzun dönem kardiyo-renal sonuçları ve post-MI popülasyonları gibi alanlarda sürüyor. Giderek artan veri, kardiyo-renal-metabolik ekseni tek bir patofizyolojik çatı altında birleştiriyor; empagliflozin bu eksende “glisemik ajan”dan sistemik sonuç iyileştiricisine evriliyor.
12) Kaşifler ve yol gösterenler (seçilmiş)
- Temel fizyoloji/molekül keşfi: R. K. Crane (SGLT kavramı); M. Hediger & E. M. Wright (SGLT1 klonlama); 1990’lar SGLT2/SLC5A2 tanımları.
- İlaç keşfi/kimya: Boehringer Ingelheim–Eli Lilly kimya ekipleri (C-glikozid, yüksek seçicilik tasarımı).
- Klinik öncü ekipler: Bernard Zinman ve Christoph Wanner (EMPA-REG OUTCOME); Milton Packer, Stefan D. Anker (EMPEROR programı); William Herrington, Richard Haynes ve ortakları (EMPA-KIDNEY).
- Regülasyon ve çeviri tıbbı: 2014 FDA T2DM onayı; 2016 KV mortalite risk azaltımı eki; 2021–2022 KY; 2023 KBH genişlemesi.
İleri Okuma
- Starling, E. H. (1896). On the absorption of fluids from the connective tissue spaces. Journal of Physiology, 19(4), 312–326.
- Aukland, K., & Reed, R. K. (1993). Interstitial-lymphatic mechanisms in the control of extracellular fluid volume. Physiological Reviews, 73(1), 1–78.
- Hynes, R. O. (2009). The extracellular matrix: not just pretty fibrils. Science, 326(5957), 1216–1219.
- Levick, J. R., & Michel, C. C. (2010). Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle. Cardiovascular Research, 87(2), 198–210.
- Iliff, J. J., et al. (2012). A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma. Science Translational Medicine, 4(147), 147ra111.
- Mescher, A. L. (2013). Junqueira’s Basic Histology. 13th ed. McGraw-Hill.
- Woodcock, T. E., & Michel, C. C. (2014). A revised Starling principle: a new role for the endothelial glycocalyx in capillary fluid exchange. British Journal of Anaesthesia, 113(2), 191–203.
- Ross, M. H., & Pawlina, W. (2015). Histology: A Text and Atlas. 7th ed. Wolters Kluwer.
- Zinman, B., Wanner, C., Lachin, J. M., et al. (2015). Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, 373(22), 2117–2128. doi:10.1056/NEJMoa1504720.
- Humphreys, B. D. (2018). Mechanisms of renal fibrosis. Annual Review of Physiology, 80, 309–326.
- Packer, M., Anker, S. D., et al. (2020–2021). EMPEROR-Reduced / EMPEROR-Preserved trials. New England Journal of Medicine (çeşitli makaleler).
- Guyton, A. C., & Hall, J. E. (2021). Textbook of Medical Physiology. 14th ed. Elsevier.
- American Diabetes Association. (2021). Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care, 44(Supplement 1), S111–S124. doi:10.2337/dc21-S009.
- Herrington, W. G., Haynes, R., et al. (2022). EMPA-KIDNEY. New England Journal of Medicine.
- U.S. Food and Drug Administration. (2022). Jardiance (empagliflozin) prescribing information. Retrieved from FDA Access Data.
- Medscape. (n.d.). Jardiance (empagliflozin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Retrieved from Medscape.
