Enasidenib (ticari adı Idhifa) mutant izositrat dehidrogenaz 2’nin (IDH2) oral, küçük moleküllü bir inhibitörüdür. IDH2 mutasyonları olan hastalarda tekrarlayan veya dirençli akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde kullanılır. İlaç, özellikle AML gelişimine katkıda bulunan genetik mutasyonları ele alan hedefli bir tedavi olarak geliştirilmiştir.
Etki Mekanizması
IDH2 Mutasyonlarını Hedefleme:
- IDH2, sitrik asit (Krebs) döngüsünde yer alan bir enzimdir ve IDH2 genindeki mutasyonlar neomorfik bir enzim fonksiyonuyla sonuçlanır.
- Mutant IDH2, alfa-ketoglutaratı (α-KG) D-2-hidroksiglutarat (2-HG) adı verilen bir onkometabolite dönüştürür.
- 2-HG, α-KG’ye bağlı enzimleri biriktirir ve inhibe eder, hücresel farklılaşmayı bozar ve lösemogenezise katkıda bulunur.
Enasidenib Tarafından İnhibisyon:
- Enasidenib, mutant IDH2 enzimini seçici olarak inhibe ederek 2-HG seviyelerini azaltır.
- Bu, normal hücresel farklılaşmayı geri kazandırır ve lösemik hücrelerin çoğalmasını azaltır.
Farmakokinetik
- Emilim:
- Enasidenib oral yoldan iyi emilir ve plazma konsantrasyonlarının zirvesi uygulamadan 4 saat sonra gerçekleşir.
- Yaklaşık %57 biyoyararlanıma sahiptir.
- Metabolizma:
- Esas olarak karaciğerde CYP450 olmayan enzimler tarafından metabolize edilir.
- Glukuronidasyonda rol oynayan bir enzim olan UGT1A1 için bir substrattır.
- Atılım:
- İlaç öncelikle dışkıyla (~%89) ve daha az oranda idrarla (~%11) atılır.
- Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 137 saattir ve günde bir kez dozlamayı destekler.
Klinik Endikasyonlar
- Enasidenib, FDA onaylı bir tanı testiyle tespit edilen IDH2 mutasyonları olan hastalarda tekrarlayan veya dirençli AML tedavisinde endikedir.
- IDH2 mutasyonları olmayan hastalarda kullanılması önerilmez.
Dozaj ve Uygulama
- Standart Doz: Günde bir kez, aç veya tok karnına 100 mg oral yoldan.
- Terapi Süresi: Tedavi, klinik fayda gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam etmelidir.
Etkinlik
- Klinik çalışmalarda, enasidenib yaklaşık %40’lık bir genel yanıt oranı (ORR) gösterdi ve bazı hastalar tam remisyona (CR) ulaştı.
- Yanıt veren hastalarda medyan genel sağkalım (OS) yaklaşık 9,3 aydı.
Olumsuz Etkiler
Yaygın Yan Etkiler:
- Bulantı, kusma, ishal
- İştah azalması
- Yorgunluk
- Hiperbilirubinemi (UGT1A1 inhibisyonu nedeniyle)
Ciddi Yan Etkiler:
- Farklılaşma Sendromu: Hızlı lösemik hücre farklılaşması nedeniyle ateş, dispne, kilo alımı ve organ disfonksiyonu ile karakterize potansiyel olarak ölümcül bir durum.
- Kortikosteroidler ve destekleyici bakımla yönetilir.
- Tümör lizis sendromu (nadir).
Hematolojik Toksisiteler:
- Anemi, nötropeni, trombositopeni.
Kontrendikasyonlar ve Önlemler
Kontrendikasyonlar:
- Enasidenib veya bileşenlerinden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık.
Önlemler:
- Farklılaşma sendromunu izleyin ve şüpheleniliyorsa derhal tedaviye başlayın.
- Hiperbilirubinemi riski nedeniyle karaciğer fonksiyonunu düzenli olarak değerlendirin.
- Gilbert sendromlu hastalarda yüksek bilirubin seviyeleri riski artabilir.
Gebelik ve Emzirme:
- Enasidenib fetüse zarar verebilir. Tedavi sırasında gebelikten kaçınılmalı ve etkili bir kontrasepsiyon kullanılmalıdır.
İlaç Etkileşimleri
- CYP450 enzimleriyle minimal etkileşimler, ancak diğer UGT1A1 substratları veya inhibitörleriyle dikkatli olunması önerilir.
Keşif
1. Kanserde IDH Mutasyonlarının Keşfi (2008–2010):
- Araştırmacılar, akut miyeloid lösemi (AML) dahil olmak üzere çeşitli kanserlerin itici gücü olarak izositrat dehidrogenaz (IDH) genlerindeki mutasyonları tanımladılar.
- IDH2‘deki mutasyonların, lökomogeneze katkıda bulunan normal hücre farklılaşmasını engelleyen bir onkometabolit olan D-2-hidroksiglutarat (2-HG) ürettiği bulundu.
- Bu keşif, mutant IDH enzimlerini inhibe etmek için hedefli tedaviler arayışını teşvik etti.
2. Enasidenib’in Geliştirilmesi (2010’ların Başları):
- Agios Pharmaceuticals, Celgene Corporation ile işbirliği yaparak mutant IDH2’nin seçici bir inhibitörü olan enasidenib’i (AG-221) geliştirdi.
- Klinik öncesi çalışmalar, enasidenib’in 2-HG seviyelerini düşürdüğünü, lösemik hücrelerin farklılaşmasını geri kazandırdığını ve IDH2 mutant modellerinde tümör büyümesini engellediğini gösterdi.
3. Klinik Denemeler Başlıyor (2014):
- AG221-C-001 Denemesi: Enasidenib’in ilk insan Faz I/II denemesi, IDH2 mutasyonları olan relaps veya refrakter AML hastalarında güvenliği, farmakokinetiği ve etkinliği değerlendirmeye başladı.
- Erken sonuçlar, sınırlı tedavi seçenekleri olan hastalarda kısmi remisyonlar ve tam remisyonlar dahil olmak üzere önemli klinik yanıtlar gösterdi.
- Deneme, enasidenib’in iyi tolere edildiğini ve yönetilebilir yan etkilere sahip olduğunu gösterdi.
4. Çığır Açan Terapi Tanımı (2015):
- ABD FDA, karşılanmamış bir tıbbi ihtiyaca yanıt verme potansiyelini kabul ederek, IDH2 mutasyonlu relaps veya refrakter AML için enasidenib’e Çığır Açan Terapi Tanımı verdi.
5. FDA Onayı (Ağustos 2017):
- Enasidenib, FDA onaylı bir testle tespit edilen IDH2 mutasyonlu hastalarda relaps veya refrakter AML tedavisi için Idhifa marka adı altında onaylandı.
- Bu, geleneksel kemoterapi yerine belirli genetik mutasyonlara odaklanan AML için hedefli tedavilerin geliştirilmesinde önemli bir dönüm noktası oldu.
6. Onay Sonrası Çalışmalar ve Gerçek Dünya Kullanımı (2018–2020):
- Çalışmalar, enasidenib’in diğer AML tedavileriyle birlikte uzun vadeli güvenliğini, etkinliğini ve potansiyelini değerlendirmeye devam etti.
- Gerçek dünya verileri, yoğun kemoterapiyi tolere edemeyen yaşlı veya zayıf hastalarda klinik faydasını doğruladı.
7. Kombinasyon Terapi Araştırmaları (2020’ler):
- Enasidenib, IDH2 mutasyonları olan yeni teşhis edilmiş AML hastalarında kullanımını araştırmak için hipometilasyon ajanı olan azasitidin ile birlikte çalışmalara girdi.
- Ön sonuçlar, monoterapiye kıyasla daha iyi etkinlik olduğunu gösterdi.
8. Güncel ve Gelecekteki Yönler (2020–Günümüz):
- Devam eden araştırmalar, direnç mekanizmalarını belirlemeye ve sonuçları iyileştirmek için enasidenib’i yeni ajanlarla birleştirmeye odaklanıyor.
- Kullanımı miyelodisplastik sendromlar (MDS) ve diğer IDH2-mutant kanserlerde de araştırılmaktadır.
İleri Okuma
- Stein, E. M., DiNardo, C. D., Pollyea, D. A., et al. (2017). Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood, 130(6), 722–731.
- DiNardo, C. D., Stein, E. M., de Botton, S., et al. (2020). Durable remissions with enasidenib in IDH2-mutated relapsed or refractory AML. Journal of Clinical Oncology, 38(39), 4261–4271.
- FDA (2017). FDA approval summary: Enasidenib for relapsed or refractory AML with IDH2 mutation. Available at www.fda.gov.
- Agios Pharmaceuticals. (2017). Clinical trial results for enasidenib in AML. Journal of Hematology & Oncology, 10(1), 98.
