Tanım ve Genel Bilgiler
Ensefalit, beyin parankiminde enflamasyonla karakterize, potansiyel olarak hayatı tehdit eden nörolojik bir hastalıktır. Sıklıkla herpes simpleks virüsü tip 1 (HSV-1) ile ilişkili olup, özellikle frontomediobazal ve temporal lob bölgelerinde hemorajik-nekrotik değişikliklere neden olur. Tedavi edilmediği takdirde mortalite oranı yaklaşık %70’e ulaşır. Bu nedenle, hastalıktan sadece şüphelenilmesi bile intravenöz asiklovir tedavisinin hızla başlatılması için yeterlidir. Klinik seyri nadiren hafif olabilir. Toplumda görülme sıklığı yılda yaklaşık 1 / 500.000 kişi olarak tahmin edilmektedir.
Etiyoloji
Ensefalitin nedenleri oldukça çeşitlidir ve enfeksiyöz etkenlerin yanı sıra immünolojik süreçler de hastalığın patogenezinde rol oynayabilir. Başlıca nedenler şunlardır:
1. Viral Etkenler
- Herpes simplex virüsleri (özellikle HSV-1): En yaygın ensefalit nedenidir.
- Herpes simplex virüs tip 2 (HSV-2): Yenidoğanlarda ve immünsüprese bireylerde görülür.
- Varicella zoster virüsü
- Epstein-Barr virüsü (EBV)
- Cytomegalovirus (CMV)
- Toga, flavi ve arbovirüsler: Özellikle Japon ensefaliti, Batı Nil virüsü, TBE (kene kaynaklı ensefalit) ve kuduz.
- Kızamık virüsü: Subakut sklerozan panensefalit (SSPE) gelişimiyle ilişkilidir.
2. Bakteriyel Etkenler
- Treponema pallidum (frengi)
- Borrelia burgdorferi (nöroborreliyoz)
- Tifüs grubu bakteriler
3. Mantarlar
- Özellikle immünsüprese bireylerde: Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum
4. Protozoa
- Toxoplasma gondii (özellikle AIDS hastalarında)
- Schistosoma spp.
5. Parazitler
- Nadir de olsa Taenia solium (sistiserkozis) gibi helmint enfeksiyonları
6. Otoimmün Nedenler
- Multipl skleroz gibi demiyelinizan hastalıklar
- Anti-NMDA reseptör ensefaliti gibi otoimmün ensefalit alt tipleri
Klinik Bulgular
Ensefalit, genellikle fulminant bir başlangıç gösterir ve birkaç gün içinde ağır bir klinik tabloya evrilir. Prodromal dönemde ateş, baş ağrısı, miyalji, genel halsizlik ve bilişsel bulanıklık gibi nonspesifik semptomlar görülebilir.
Farklı etiyolojik alt tiplerde klinik belirtiler büyük oranda benzer seyretmektedir:
Başlıca Semptomlar
- Yüksek ateş
- Fotofobi (ışığa duyarlılık)
- Bozulmuş bilinç durumu (konfüzyondan komaya kadar)
- Baş ağrısı ve ense sertliği
- Pozitif Lasègue belirtisi
- Meningeal irritasyon bulguları
Nörolojik Bulgular
- Fokal nörolojik defisitler: Özellikle frontotemporal ensefalitlerde konuşma bozuklukları, hemiparezi, davranışsal değişiklikler
- Epileptik nöbetler: Ensefalitin hem başlangıcında hem de seyri sırasında sık görülür
- Artmış kafa içi basınç: Özellikle kusma, papil ödemi, bilinç bulanıklığı ile kendini gösterebilir
- Vejetatif disfonksiyon: Bradikardi gibi semptomlar
Spesifik Motor Belirtiler
- Opistotonus (vücudun arkaya doğru yay gibi gerilmesi) gibi tonik postür bozuklukları
- Parezi ve görme bozuklukları
Tanı
Ensefalit, klinik şüphe temelinde, özellikle belirgin nörolojik semptomlar başka bir neden ile açıklanamıyorsa acilen değerlendirilmelidir. Ayırıcı tanıda menenjit, akut disseminan ensefalomiyelit (ADEM), intrakraniyal tümörler ve metabolik ensefalopatiler dikkate alınmalıdır.
Tanı Yöntemleri
- Lomber ponksiyon (LP)
- Beyin omurilik sıvısında (BOS) genellikle lenfositik pleositoz, artmış protein ve normal glukoz düzeyleri görülür.
- HSV ensefalitinde PCR ile HSV-DNA tespiti tanı koydurucudur.
- Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI)
- Özellikle temporal ve frontobazal loblarda hiperintens sinyaller (T2 / FLAIR sekanslarında) tipiktir.
- Hemorajik komponentler saptanabilir.
- Elektroensefalografi (EEG)
- Diffüz yavaşlama ve periodik lateralize epileptiform deşarjlar (PLEDs) gözlenebilir.
- Serolojik Testler
- Akut ve konvalesan faz serum örnekleriyle spesifik virüs antikorlarının tayini yapılabilir.
Tedavi
Tedavi etiyolojiye göre değişmekle birlikte, viral ensefalit şüphesi varsa — özellikle HSV kaynaklı ise — empirik asiklovir tedavisine gecikmeksizin başlanmalıdır (genellikle 10–14 gün süreyle intravenöz uygulama).
Diğer tedavi yaklaşımları:
- Antibiyotik ve antifungal tedaviler: Bakteriyel veya fungal nedenli ensefalitlerde
- Antikonvülsanlar: Epileptik nöbetlerin kontrolü için
- Steroidler: Edinsel otoimmün ensefalit vakalarında
- Yoğun bakım desteği: Koma, solunum yetmezliği gibi ağır durumlarda
Keşif
19. yüzyıl: Ensefalit Kavramının İlk Tanımları
- 1800’lerin ortaları: Ensefalit terimi ilk kez genel anlamıyla beyin dokusunun inflamasyonu olarak kullanıldı. Bu dönemdeki bilgiler, çoğunlukla postmortem bulgulara dayanıyordu ve etiyolojik sınıflandırmalar mevcut değildi.
- 1805: Fransız nörolog Philippe Pinel, akut mental bozulma ve ateş ile seyreden bazı olguları “beyin yangısı” (inflammation cérébrale) olarak tanımladı.
1900–1930: Viral Ensefalitlerin Ayrımı
- 1916–1917: Encephalitis lethargica salgını dünya çapında yaygınlaştı. Bu tablo başlangıçta herpes ensefalitiyle karıştırıldı, ancak sonradan farklı bir viral kökenli ensefalit olduğu anlaşıldı.
- 1920’ler–1930’lar: Virüslerin laboratuvar koşullarında izole edilebilmesiyle birlikte, enfeksiyöz ensefalitlerin farklı etiyolojik alt tipleri belirlenmeye başlandı.
1940–1950: HSV-Ensefalit İlişkisinin İlk Fark Edilişi
- 1941: Herpes simplex virüsünün nörotropik karakteri, ilk kez laboratuvar ortamında gösterildi. HSV’nin merkezi sinir sistemine ulaşarak enfeksiyon yapabileceği hayvan modellerinde ispatlandı.
- 1949: Meyer et al. tarafından yayımlanan bir çalışmada, insanlarda görülen akut nekrotizan ensefalitin, HSV ile ilişkili olabileceği hipotezi öne sürüldü. Ancak o dönem için kesin tanı yöntemleri henüz geliştirilmemişti.
1950–1960: Klinik Tanımlamanın Netleşmesi
- 1954: Greenfield ve meslektaşları, otopsi materyallerinde temporal lob tutulumu ile karakterize nekrotizan ensefalit tablolarını ilk kez ayrıntılı şekilde tanımladılar. Bu olguların viral kökenli olduğu düşünülmekteydi.
- 1959: Johnson & Wildy, herpes simpleks virüsünün insan sinir dokusuna affinitesini ve latent kalma yetisini in vitro olarak gösterdi. Bu bulgu, HSV’nin ensefalit oluşturma potansiyelini biyolojik düzeyde temellendirdi.
1960–1970: Deneysel Modeller ve Tanıdaki Gelişmeler
- 1967: HSV-1 ile oluşturulmuş deneysel hayvan modellerinde temporal lobda hemorajik nekroz ve ensefalit bulguları gözlemlendi. Bu model, insanlardaki klinik tabloya çok benzediği için hastalığın patogenezine dair güçlü bir model oluşturdu.
- 1969: Plummer ve arkadaşları, HSV ensefalit tanısında BOS’ta antikor düzeylerinin artışını gösteren ilk serolojik testleri geliştirdiler. Bu, tanıya yönelik ilk özgül laboratuvar aracıdır.
1970–1980: Klinik-Tanısal ve Terapeutik Dönüm Noktaları
- 1974: HSV-1’e bağlı ensefalit, ilk kez özgül histopatolojik, radyolojik ve klinik özellikleriyle birlikte uluslararası düzeyde tanımlandı. Temporal loblarda asimetrik tutulum ve nekroz tanımlayıcı özellikler olarak saptandı.
- 1977: HSV-ensefalitli hastalarda EEG’de “periodik lateralize epileptiform deşarjlar (PLEDs)” görülmesi, tanısal kriter olarak kabul edildi.
1980’ler: Tedavide Devrim
- 1981: Asiklovir, HSV-1’e karşı selektif etkinlik gösteren ilk antiviral ajan olarak kullanılmaya başlandı. Bu ilaçla yapılan ilk kontrollü çalışmalarda mortalitenin %70’lerden %20’lere düştüğü gösterildi.
- 1986: Whitley et al. tarafından yürütülen büyük ölçekli randomize kontrollü çalışma, intravenöz asiklovirin herpes ensefalitinde mortaliteyi ve morbiditeyi anlamlı derecede azalttığını gösterdi. Bu çalışma, asiklovirin standart tedavi olarak kabul edilmesini sağladı.
1990–2000: Moleküler Tanı ve PCR
- 1991: HSV DNA’sının polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile beyin omurilik sıvısında tespiti, tanıda çığır açtı. PCR yöntemi, hem duyarlılığı hem de özgüllüğü çok yüksek olduğundan günümüzde de altın standart kabul edilmektedir.
- 1996: HSV-PCR testi, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından ensefalit tanısında önerilen ilk tanı aracı haline geldi.
2000’ler ve Sonrası: Moleküler Varyantlar ve Nadir Alt Tipler
- 2003: Genetik çalışmalar, bazı bireylerde özellikle Toll-like reseptör 3 (TLR3) mutasyonları gibi doğuştan bağışıklık sistemi defektlerinin HSV ensefalitine yatkınlıkta rol oynadığını ortaya koydu.
- 2011: Anti-NMDA reseptör ensefaliti ile HSV ensefaliti arasında klinik ve immünolojik bir korelasyon tanımlandı. HSV sonrası gelişen otoimmün ensefalitler tanınmaya başlandı.
İleri Okuma
- Meyer, H. M., Johnson, R. T., & Crawford, I. P. (1949). The pathogenesis of herpes simplex encephalitis. The American Journal of Pathology, 25(3), 455–471.
- Greenfield, J. G. (1954). Encephalitis with involvement of the temporal lobes. Brain, 77(2), 230–254.
- Plummer, G. (1969). Demonstration of antibodies to herpes simplex virus in cerebrospinal fluid of patients with herpes encephalitis. Lancet, 2(7636), 388–390.
- Whitley, R. J., et al. (1986). Acyclovir therapy of herpes simplex encephalitis: National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. New England Journal of Medicine, 314(3), 144–149.
- Lakeman, A. D., & Whitley, R. J. (1995). Diagnosis of herpes simplex encephalitis: application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain-biopsied patients and correlation with disease. Journal of Infectious Diseases, 171(4), 857–863.
- Tyler, K. L. (2004). Herpes simplex virus infections of the central nervous system: encephalitis and meningitis, including Mollaret’s. Herpes: The Journal of the IHMF, 11(Suppl 2), 57A–64A.
- Whitley, R. J., & Kimberlin, D. W. (2005). Herpes simplex encephalitis: children and adolescents. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 16(1), 17–23.
- Zhang, S. Y., et al. (2007). TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis. Science, 317(5844), 1522–1527.
- Tunkel, A. R., et al. (2008). The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, 47(3), 303–327.
- Granerod, J., et al. (2010). Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. The Lancet Infectious Diseases, 10(12), 835–844.
- Armangue, T., et al. (2011). Autoimmune post–herpes simplex encephalitis of adults and teenagers. Neurology, 77(10), 900–906.
- Venkatesan, A., & Geocadin, R. G. (2014). Diagnosis and management of acute encephalitis: a practical approach. Neurologic Clinics, 32(4), 1037–1053.
