I. Terminolojik ve Etimolojik İnceleme
Entresto ismi, farmasötik endüstride sıkça rastlanan şekilde iki kelimenin birleşiminden türetilmiş gibidir: Fransızca entre (“arasında”) ve Latince esto (“öyle olsun”, “olsun” anlamında bir emir kipi). Bu bağlamda, Entresto adı, ilacın çift bileşenli yapısına ve etkilerinin sistemik dengede bir tür “arabuluculuk” yaptığına göndermede bulunabilir. Sakubitril ve valsartanın eşzamanlı çalışması, kardiyak sistemdeki homeostatik dengenin sağlanmasına katkı sunar; bu da “arasında olma” anlamını sembolik olarak destekler.
II. Farmakolojik Profil
A. Bileşenler
- Sakubitril:
- Neprilisin inhibitörüdür.
- Pro-ilaca dönüştürüldükten sonra aktif formu (LBQ657) plazmada neprilisin enzimini inhibe eder.
- Neprilisin; ANP (atrial natriüretik peptid), BNP (beyin natriüretik peptid) gibi faydalı natriüretik peptitlerin yıkımından sorumludur.
- Bu inhibitör etki sayesinde sodyum atılımı artar, vazodilatasyon sağlanır ve ventriküler yük azalır.
- Valsartan:
- Selektif anjiyotensin II tip 1 reseptör (AT1R) antagonistidir.
- Anjiyotensin II’nin neden olduğu vazokonstriksiyon, aldosteron salınımı ve sempatik aktivasyonu bloke eder.
- Böylece sistemik vasküler direnç azalır ve kan basıncı düşer.
B. Kombinasyonun Rasyoneli
Sakubitril tek başına uygulandığında artan anjiyotensin II düzeyleri, RAAS aktivitesinin yeniden yükselmesine neden olabilir. Valsartan ile kombine edildiğinde bu etki önlenir. Bu sinerji, kalp yetmezliğinde mortalite ve morbiditeyi azaltan çift yönlü bir etki oluşturur.
III. Klinik Kullanım Alanları
A. Endikasyonlar
- Kronik Kalp Yetmezliği: Özellikle azalmış ejeksiyon fraksiyonu (HFrEF) olan hastalarda.
- Mortalite ve Morbidite Azaltımı: Entresto, hastane yatışlarını ve kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm oranını anlamlı biçimde azaltır (PARADIGM-HF çalışması).
B. Klinik Etkinlik
- PARADIGM-HF çalışmasında, Entresto, enalaprile kıyasla ölüm ve hastane yatış riskini %20’den fazla azaltmıştır (McMurray et al., 2014).
IV. Dozaj ve Uygulama Rejimi
A. Başlangıç Dozu
- Daha önce RAAS inhibitörü kullanmamış hastalarda: 24/26 mg günde iki kez.
- RAAS inhibitörüne alışık, toleransı iyi hastalarda: 49/51 mg günde iki kez.
B. İdame Dozu
- Hedef doz: 97/103 mg günde iki kez.
- Doz artırımı genellikle 2 ila 4 hafta aralıklarla gerçekleştirilir.
V. Özel Klinik Durumlar ve Ayarlamalar
A. Böbrek Yetmezliği
- Orta (eGFR 30–60 mL/dk): Düşük dozla başlanmalı.
- Şiddetli yetmezlik (eGFR <30): Dikkatli kullanılmalı; klinik yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.
B. Hepatik Yetmezlik
- Hafif karaciğer yetmezliğinde dikkatle kullanılabilir.
- Orta-şiddetli hepatik bozukluklarda kontrendikedir.
C. Hipotansiyon Riski
- Sistolik kan basıncı <100 mmHg olan bireylerde düşük dozla başlanmalı ve dikkatle izlenmelidir.
D. ACE İnhibitörlerinden Geçiş
- Anjiyoödem riskini azaltmak için en az 36 saatlik arınma süresi gerekir.
VI. Kontrendikasyonlar
- Hamilelik ve emzirme
- Anjiyoödem öyküsü (özellikle ACEİ veya ARB kaynaklı)
- Diyabetli hastalarda ACEİ veya aliskiren ile birlikte kullanımı
- Şiddetli hepatik yetmezlik
VII. Olası Yan Etkiler
| Sistem | Olası Etkiler |
|---|---|
| Kardiyovasküler | Hipotansiyon, ortostatik düşmeler |
| Renal | Kreatinin artışı, akut böbrek yetmezliği |
| Metabolik | Hiperkalemi |
| Dermatolojik/İmmün | Anjiyoödem (seyrek ama ciddi) |
| Gastrointestinal | Bulantı, diyare |
VIII. İlaç Etkileşimleri
- ACEİ ve ARB ile birlikte kullanım kontrendikedir.
- Aliskiren: Özellikle diyabetli hastalarda birlikte kullanım risklidir.
- Potasyum tutucu diüretikler, NSAİİ’ler ve lityum ile dikkatli olunmalıdır.
IX. İzlem Önerileri
- Kan basıncı, elektrolitler (özellikle potasyum), renal fonksiyonlar (eGFR, kreatinin) tedavi boyunca düzenli olarak takip edilmelidir.
- Hipotansiyon, hiperkalemi veya renal fonksiyon bozukluğu gelişen hastalarda doz ayarlaması veya kesme gerekebilir.
X. Klinik Notlar ve Uyarılar
- Sakubitril/valsartan tedavisi sırasında BNP düzeyleri doğal olarak artabilir çünkü BNP neprilisin tarafından yıkılan bir peptittir. Bu nedenle NT-proBNP düzeyleri, tedavi izlemi için daha güvenilirdir.
- Hastalara, ani tansiyon düşmeleri veya baş dönmesi gibi hipotansiyon belirtileri konusunda eğitim verilmelidir.
Keşif
Entresto (sacubitril/valsartan), Novartis tarafından geliştirilmiş ve kronik kalp yetmezliği tedavisinde önemli bir dönüm noktası olarak tıpta yerini almış bir ilaçtır. Özellikle azalmış ejeksiyon fraksiyonu ile seyreden kalp yetmezliği (HFrEF) tedavisinde, geleneksel tedavilere göre üstün etkinlik sunması nedeniyle hızla uluslararası kılavuzlara girmiştir.
2000’li Yılların Başları – Bilimsel Kavramsallaştırma
Entresto’nun gelişim süreci, 2000’li yılların başında Novartis bünyesindeki bilim insanlarının yeni bir tedavi paradigması arayışıyla başladı. Mevcut tedavilerin (özellikle ACE inhibitörleri ve ARB’ler) sağkalımı artırdığı bilinse de, hastalık progresyonunu durdurmada yetersiz kaldığı gözlemlenmekteydi.
Bu bağlamda araştırmacılar, neprilisin adlı enzime odaklandı. Neprilisin; ANP, BNP gibi kalbi koruyan natriüretik peptitleri parçalayarak onların yararlı etkilerini sınırlar. Dolayısıyla bu enzimin inhibisyonu, kalp yetmezliğinde önemli bir terapötik hedef olarak belirlendi.
2003 – Sakubitrilin Keşfi
2003 yılında, Novartis araştırmacıları, daha sonra sakubitril adını alacak olan yeni bir molekül sınıfını izole etti. Bu molekül, neprilisin inhibitörü olarak tanımlandı ve HFrEF’li hayvan modellerinde kalp fonksiyonlarını anlamlı biçimde iyileştirdiği gözlemlendi. Ancak, neprilisin inhibitörlerinin tek başına kullanımı, kompanse edici RAAS aktivasyonuna yol açtığından sınırlı etki gösteriyordu.
Bu nedenle araştırmacılar, sakubitrili anjiyotensin II reseptör blokörü (ARB) olan valsartan ile birleştirerek ikili bir farmakolojik etki yaratmayı hedeflediler. Bu yeni kombinasyon, “LCZ696” kod adıyla preklinik geliştirme aşamasına girdi.
2007 – Klinik Geliştirme Sürecinin Başlaması
2007 yılında Entresto’nun klinik geliştirme süreci resmen başladı. Öncelikle faz I ve II çalışmalarda farmakokinetik profil, güvenlik ve tolere edilebilirlik değerlendirildi. Elde edilen veriler son derece umut vericiydi.
2009–2014 – PARADIGM-HF Çalışması
2009 yılında başlatılan ve 2014 yılında tamamlanan PARADIGM-HF adlı faz III çalışma, Entresto’nun klinik değerini bilimsel olarak tescil etti. Çalışma, Entresto ile geleneksel tedavinin temel taşı olan enalapril’i doğrudan karşılaştırdı. 8.000’den fazla HFrEF hastasının dahil edildiği bu randomize çalışmada, Entresto’nun:
- Kardiyovasküler ölüm oranını,
- Kalp yetmezliğine bağlı hastane yatışlarını,
- ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi
anlamlı düzeyde azalttığı gösterildi.
Bu üstünlük o denli belirgindi ki, çalışma planlanandan erken sonlandırıldı.
2015 – Onay Süreci ve Piyasaya Giriş
Tüm bu veriler ışığında, Temmuz 2015’te ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Entresto’yu HFrEF tedavisi için onayladı. Aynı yıl içerisinde Avrupa İlaç Ajansı (EMA) da benzer şekilde onay verdi. Böylece Entresto, sadece yeni bir ilaç değil, aynı zamanda kalp yetmezliği tedavisinde paradigma değişimi yaratan bir tedavi seçeneği haline geldi.
İleri Okuma
- Campbell, D. J. (2003). Vasopeptidase inhibition: a new approach to hypertension and heart failure. Journal of Hypertension, 21(9), 1585–1592.
- Kario, K., et al. (2008). LCZ696: A novel angiotensin receptor neprilysin inhibitor. Current Hypertension Reviews, 4(3), 204–212.
- Januzzi, J. L., et al. (2013). Natriuretic Peptide-Based Screening and Collaborative Care for Heart Failure. Journal of the American Medical Association, 310(1), 66–74.
- McMurray, J. J. V., et al. (2014). Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. New England Journal of Medicine, 371(11), 993–1004.
- FDA (2015). FDA approves new drug to treat heart failure. U.S. Food and Drug Administration News Release, July 7, 2015.
- EMA (2015). Entresto: EPAR – Summary for the public. European Medicines Agency.
- Packer, M., et al. (2015). Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure. European Heart Journal, 36(34), 2345–2353.
- Januzzi, J. L., et al. (2016). Sacubitril/valsartan for the treatment of HFrEF: Clinical use and monitoring. American Journal of Cardiology, 118(1), 95–105.
- Yancy, C. W., et al. (2017). 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. Circulation, 136(6), e137–e161.
- De Caterina, R., et al. (2021). The year in cardiovascular medicine 2020: heart failure and cardiomyopathies. European Heart Journal, 42(5), 548–557.
