Erdheim-Chester hastalığı (ECH), nadir görülen, non-Langerhans hücreli histiyositozlar grubuna ait, multisistemik inflamatuar ve/veya neoplastik bir hastalıktır. Özellikle kemik, kardiyovasküler sistem, santral sinir sistemi, akciğerler, böbrekler ve retroperitoneal alan gibi birçok organda histiyositik infiltrasyonla seyreder. Moleküler düzeyde özellikle MAPK/ERK yolunda aktivasyon görülmesi, hastalığın klonal ve neoplastik karakterde olduğunu düşündürmektedir.
1. Tanım ve Klinik Özellikler
- ECH, ksantomatöz/köpüklü histiyositlerin fibrotik dokular içinde infiltrasyonu ile karakterizedir.
- İmmünhistokimyasal profil:
- CD68+: Makrofaj/histiyosit belirteci
- CD1a–: Langerhans hücrelerinin aksine CD1a negatif
- S100–/+: Değişken ekspresyon
- Birbeck granülleri yoktur: Bu durum Langerhans hücreli histiyositozdan ayırt edilmesinde önemlidir.
- Klinik semptomlar çok çeşitli ve sistemik olabilir:
- Şiddetli, özellikle alt ekstremitelerde kemik ağrısı
- Osteosklerotik lezyonlar (genellikle bilateral ve simetrik)
- Diyabetes insipidus (hipotalamus-hipofiz tutulumu)
- Ataksi, baş dönmesi, dizartri (serebellar tutulum)
- Ekzoftalmi (orbital infiltrasyon)
- Kilo kaybı, ateş, yorgunluk
- Deride ksantom benzeri plaklar
- Kardiyak ve perikardiyal infiltrasyonlar
- Akciğer interstisyel tutulumu
- Retroperitoneal fibrozis ve renal fonksiyon bozuklukları
2. Epidemiyoloji
- Nadir hastalık: Şu ana dek dünya genelinde 500’den fazla vaka tanımlanmıştır.
- Çocuklarda nadir: Sadece yaklaşık 15 pediatrik olgu bildirilmiştir.
- Ortalama başlangıç yaşı: 53
- Cinsiyet dağılımı: Erkek/kadın oranı yaklaşık 3:1
- Ailevi formlar bilinmemektedir: Kalıtsal geçişe dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.
- Irk ve coğrafyaya göre belirgin farklılık rapor edilmemiştir.
3. Moleküler Genetik ve Patogenez
- Patogenezde temel yol:
- MAPK/ERK sinyal yolu
- En sık mutasyon:
- BRAF V600E mutasyonu (%50–70)
- Diğer mutasyonlar:
- NRAS, KRAS, ARAF, MAP2K1 (MEK1) gibi genlerde
- Bu mutasyonlar hastalığın klonal ve neoplastik karakterde olduğunu destekler.
- Moleküler veriler, hedefe yönelik tedavi (örneğin BRAF inhibitörleri) olanaklarını mümkün kılar.
4. Klinik Seyir ve Organ Tutulumu
A. Santral Sinir Sistemi
- Tutulum %30-50 hastada gözlenir
- Belirtiler: Ataksi, disartri, bilişsel bozukluklar, demans benzeri tablo
- Hipofiz tutulumu: Diyabetes insipidus, hipopituitarizm
B. Kardiyak Tutulum
- Perikardiyal efüzyon, tamponad
- İnterstisyel infiltrasyon, kalp yetmezliği
- Aort çevresi infiltrasyonu (“hairy kidney” veya “coated aorta”)
C. Renal/Retroperitoneal Tutulum
- Retroperitoneal fibrozis
- Üreteral obstrüksiyon
- Nefrotik sendrom benzeri proteinüri
D. Kemik Tutulumu
- %95 hastada bilateral, simetrik, osteosklerotik tutulum
- Özellikle femur, tibia, fibula
E. Diğer Sistemler
- Akciğer: İnterstisyel infiltrasyon
- Göz: Ekzoftalmi, retro-orbital kitle
- Deri: Ksantom benzeri plaklar
5. Tanı Kriterleri ve Yöntemleri
A. Klinik
- Multisistem tutulum
- Kemik ağrısı, diyabetes insipidus, nörolojik ve kardiyovasküler semptomlar
B. Görüntüleme
- Kemik sintigrafisi (teknesyum-99m): Bilateral simetrik tutulumu gösterir
- MRI/BT/PET-CT: Organ infiltrasyonlarının saptanmasında kullanılır
- PET-CT: Tutulumun yaygınlığını değerlendirmede özellikle önemlidir
C. Histoloji
- Köpüklü histiyositler
- Fibrozis ile çevrili ksantomatöz infiltrasyon
- İmmünhistokimya:
- CD68+:
- CD1a–
- S100 –/+
- Birbeck granülleri yoktur (EM altında)
D. Moleküler Tanı
- BRAF V600E mutasyonu tespiti (PCR, dizi analizi)
- Tanıda moleküler testlerin rolü giderek artmaktadır
6. Tedavi Yaklaşımları
A. Konvansiyonel Tedaviler
- İnterferon-α: En uzun süredir kullanılan tedavi
- Steroidler: Semptomatik rahatlama sağlar
- Kemoterapi ajanları:
- Etoposid
- Siklofosfamid
- Kladribin
B. Hedefe Yönelik Tedaviler
- BRAF V600E pozitif olgularda:
- Vemurafenib
- Dabrafenib (± Trametinib)
- MEK inhibitörleri:
- Trametinib, Cobimetinib (BRAF negatif veya MEK mutasyonlu olgularda)
C. Destekleyici ve Organ Spesifik Yaklaşımlar
- Renal stentleme, diyaliz
- Kalp cerrahisi veya perikardiyal drenaj
- Nörolojik semptomlar için palyatif destek
D. Diğer İlaçlar
- Bifosfonatlar: Kemik ağrısı için
- Anakinra (IL-1 inhibitörü): İnflamatuvar semptomların kontrolü
7. Prognoz
- Genel prognoz: Heterojendir; organ tutulumuna bağlıdır
- İyi prognoz göstergeleri:
- Erken tanı
- Hedefe yönelik tedaviye yanıt
- Kötü prognoz göstergeleri:
- Santral sinir sistemi veya kalp tutulumu
- Geç tanı ve tedavi gecikmesi
- Yaşam süresi: Değişken; bazı olgularda tedavi ile uzun süreli stabilizasyon mümkündür
8. Güncel Perspektif ve Gelecek Yönelimler
- Moleküler analizlerin yaygınlaşması, tanı sürecini kolaylaştırmıştır.
- BRAF ve MEK inhibitörleri, klasik tedavilere kıyasla daha hedefli ve etkili sonuçlar sunmaktadır.
- Klinik çalışmalar halen sınırlı sayıda hasta nedeniyle zayıf kanıt düzeyine sahiptir.
- Multisentrik, prospektif çalışmalar hastalığın seyri, tedaviye yanıt ve uzun vadeli sonuçlar hakkında daha net bilgiler sağlayacaktır.
Keşif
Erdheim-Chester hastalığının tarihçesi, 20. yüzyılın başlarında Avusturya ve İngiltere’deki iki önemli tıp bilim insanının çalışmalarıyla şekillenmiştir. Hastalık, bugün tanındığı şekliyle ilk kez 1930 yılında tanımlansa da, patolojik temelleri bundan çok daha önce atılmıştır. Bu nedenle hem patolojik hem de klinik tanımlamanın tarihsel bağlamı, ayrı ayrı ele alınmalıdır.
1. Jakob Erdheim’in Patolojik Gözlemleri (1904–1914)
Avusturyalı patolog Jakob Erdheim (1874–1937), Viyana Üniversitesi’nde öğrencilik ve akademik kariyerini sürdürürken, özellikle kemik ve endokrin sistem patolojileri üzerinde yoğunlaşmıştı.
- 1904 ve 1914 yılları arasında yayımladığı çeşitli makalelerde, kemiklerin simetrik sklerotik lezyonları ve ksantom benzeri histiyositik infiltrasyonlara dikkat çekmişti.
- Erdheim’in bu gözlemleri özellikle pitüiter tümörler ve hipofiz lezyonlarıyla ilişkilendirilmişti.
- Her ne kadar o dönem bu bulgular ayrı bir hastalık olarak tanımlanmamış olsa da, kemiklerdeki karakteristik osteosklerotik değişiklikler ve hücre infiltrasyonlarının sistemik dağılımı, bugün ECH olarak bildiğimiz tablonun patolojik temelini oluşturmaktaydı.
2. William Chester’in Klinik Tanımlaması (1930)
İngiliz klinisyen ve kardiyolog Dr. William Chester (1903–1959), Erdheim’in patolojik bulgularını temel alarak, bu klinik-patolojik sendromu 1930 yılında ayrıntılı şekilde tanımlamıştır.
- Chester, bu tablonun kendi başına özgün bir nosolojik varlık olduğunu ileri sürmüştür.
- İlk tanımladığı vaka, geniş sistemik tutulum gösteren histiyositik infiltrasyonlar içeriyordu; bu infiltrasyonlar özellikle iskelet sistemi, perirenal alan ve santral sinir sistemini etkiliyordu.
- Chester, bu durumu ayırt edici özellikleriyle tanımlayarak Erdheim’in patolojik analizlerine dayalı olarak klinik çerçeveyi netleştirmiş ve böylece hastalık “Erdheim-Chester Hastalığı” adını almıştır.
3. Tanının Gelişimi ve Nosolojik Kabulü (1950–2000)
-
- yüzyıl boyunca vaka sayısının azlığı ve tanısal araçların yetersizliği nedeniyle ECH, uzun süre nadir, yeterince tanımlanmamış bir sendrom olarak kalmıştır.
- 1980’ler ve 1990’lar, kemik sintigrafisi, BT ve MRG gibi görüntüleme tekniklerinin yaygınlaşmasıyla birlikte multisistem tutulumun fark edilmesini mümkün kılmıştır.
- 1996 yılında Veyssier-Belot ve arkadaşlarının yayınladığı 59 olguluk vaka serisi, ECH’nin klinik, radyolojik ve histopatolojik yönlerini sistematik biçimde açıklayan ilk büyük ölçekli çalışmadır.
4. Moleküler Dönem ve Hastalığın Neoplastik Kabulü (2010–Günümüz)
- 2012 yılında Haroche ve arkadaşları, ECH hastalarının çoğunda BRAF V600E mutasyonunun varlığını göstererek, hastalığın neoplastik (klonal) bir kökeni olduğunu ortaya koymuşlardır.
- Bu buluş, ECH’nin kötü huylu histiyositik neoplazmlar sınıfında yeniden tanımlanmasına ve hedefe yönelik tedavilerin (örneğin BRAF inhibitörleri) geliştirilmesine olanak tanımıştır.
- 2016 ve 2019 yıllarında yayımlanan uluslararası konsensus rehberleriyle, ECH artık non-Langerhans hücreli histiyositozların özgül bir alt tipi olarak resmi kabul görmüştür.
Özet Zaman Çizelgesi
| Yıl | Gelişme | Açıklama |
|---|---|---|
| 1904–1914 | Jakob Erdheim | Patolojik olarak osteosklerotik lezyonları ve lipidik histiyositik infiltrasyonu tanımlar |
| 1930 | William Chester | Klinik tanımlamayı yapar ve hastalık sendrom olarak tanımlanır |
| 1996 | Veyssier-Belot et al. | Büyük ölçekli vaka serisiyle sistematik klinik profil ortaya konur |
| 2012 | Haroche et al. | BRAF V600E mutasyonu tanımlanır |
| 2016–2019 | Diamond, Goyal, Emile ve diğerleri | Moleküler patogenez ve tedavi rehberleri yayımlanır; ECH tanımı netleşir |
İleri Okuma
- Erdheim, J. (1904). Über Lipoidgranulomatose. Virchows Archiv für pathologische Anatomie, 176, 297–333.
- Chester, W. (1930). Über Lipoidgranulomatose. Virchows Archiv für pathologische Anatomie, 279(3), 561–602.
- Veyssier-Belot, C., et al. (1996). Erdheim-Chester disease. Clinical and radiologic characteristics of 59 cases. Medicine (Baltimore), 75(3), 157–169.
- Haroche, J., et al. (2012). High prevalence of BRAF V600E mutations in Erdheim-Chester disease but not in other non-Langerhans cell histiocytoses. Blood, 120(13), 2700–2703.
- Diamond, E. L., et al. (2016). Consensus guidelines for the diagnosis and clinical management of Erdheim-Chester disease. Blood, 128(4), 386–392.
- Goyal, G., et al. (2017). The Mayo Clinic Histiocytosis Working Group Consensus Statement for the Diagnosis and Evaluation of Adult Patients With Erdheim-Chester Disease. Mayo Clinic Proceedings, 92(10), 1700–1711.
- Goyal, G., et al. (2019). Erdheim-Chester disease: Consensus recommendations for evaluation, diagnosis, and treatment in the molecular era. Blood, 133(16), 1929–1945.
- Emile, J. F., et al. (2020). Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood, 135(16), 1367–1380.
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.