Exojen alerjik alveolitin hikâyesi, aslında modern göğüs hastalıklarının hikâyesiyle neredeyse iç içe ilerleyen, yavaş yavaş netleşen bir “meslek hastalığı gölgesi” olarak başlıyor.

Erken ipuçları: Tahıl işçileri ve Ramazzini’nin gölgesi

18. yüzyılın başında, sanayileşmenin daha yeni yeni şekil aldığı bir dönemde, İtalya’da çalışan hekim Bernardino Ramazzini, tahıl ve hububatla çalışan işçilerde tekrarlayan nefes darlığı, öksürük ve ateş benzeri tablolara dikkat çekiyordu. O, bu tabloların tozlu iş ortamıyla ilişkili olduğundan emindi, ancak bugün “hipersensitivite pnömonisi” diye adlandırdığımız olgunun patofizyolojik çerçevesi henüz kurulu değildi. Yine de tahıl depolarında, ambarlarda, un değirmenlerinde çalışan insanların akciğerlerinde bir “işe bağlı inflamasyon”un varlığını, klinik gözlem üzerinden şaşırtıcı bir berraklıkla kayda geçirdi; bu, daha sonra şekillenecek kavramın tarih öncesi dönemi gibiydi.

1932: Campbell ve “Çiftçi akciğeri”nin doğuşu

Asıl kırılma, 1932’de İngiltere’nin yağmurlu kırsalında yaşandı. Özellikle nemli geçmiş bir ot biçme mevsiminin ardından, Munro Campbell isimli hekim, aynı bölgede çalışan bir grup çiftçide tekrarlayan, grip benzeri tabloya eşlik eden şiddetli nefes darlığı, öksürük ve ateş fark etti.
Dikkatini çeken nokta, bu atakların küflü, nemli saman ve tahıl tozuyla yoğun temas sonrasında ortaya çıkmasıydı. Bu ortak paydadan yola çıkarak tabloyu tanımladı ve literatüre daha sonra “Farmer’s lung – Çiftçi akciğeri” olarak yerleşen prototip klinik formu kazandırdı. O güne kadar dağınık, adlandırılamayan vakalar halinde görülen tablo, ilk kez sistematik bir çerçeveye kavuşmuş oldu ve exojen alerjik alveolit kavramının tarih sahnesine çıkışı için zemin hazırlanmış oldu.

Campbell’in gözlemleri sadece klinik bir vaka serisinin ötesine geçti: Küflü samanla tekrarlayan temas sonrasında birkaç saat içinde başlayan ateş, titreme, öksürük ve dispne; akciğerlerde ince raller; zamanla gelişen interstisyel değişiklikler… Bugün hâlâ EAA’nın klasik ders kitabı örneği olarak anlatılan bu klinik tablo, o dönemde akciğer hastalıklarının ne kadar çevresel ve mesleksel faktörlere bağlı olabileceğinin çarpıcı bir kanıtıydı.

1950–1960’lar: Mantar işçileri, kuş yetiştiricileri ve antijen mozaiğinin açılması

İkinci Dünya Savaşı sonrasındaki endüstriyel ve tarımsal dönüşüm, yeni iş kolları ve yeni maruziyetler yaratırken, göğüs hastalıkları kliniklerinde de yeni, alışılmadık vakalar birikmeye başladı. 1950’lerin sonunda, mantar yetiştiriciliği yapılan tesislerde çalışan işçilerde, Campbell’in çiftçilerde tanımladığına çok benzeyen bir tablo fark edildi: Küf ve termofilik aktinomisetlerle kontamine kompostlara maruziyet sonrası, tekrarlayan ateş, öksürük, dispne ve interstisyel infiltrasyonlar.

1960’lı yıllara gelindiğinde, benzer bir hikâye bu kez kümes hayvanları, ördek, hindi ve daha sonra papağan ve güvercin besleyenlerde sahneye çıktı. Kuşlarla yoğun teması olan kişilerde, özellikle kuş dışkısı, tüyleri ve serum proteinleri ile tekrarlayan temastan sonra ortaya çıkan interstisyel pnömoni atakları, giderek daha net tanımlanmaya başladı. Zamanla bu tablo, “kuş besleyici akciğeri” ya da “pigeon breeder’s lung” gibi isimlerle anıldı ve exojen alerjik alveolitin ikinci büyük prototip klinik formunu oluşturdu.

Bu dönemde vaka raporları ve küçük seriler, mantar işçilerinden ahşap işçilerine, klima ve nemlendirici kullananlardan deterjan enzimlerine maruz kalanlara kadar uzanan bir yelpazede çoğaldı. Böylece hastalık, tek bir “çiftçi hastalığı” olmaktan çıkıp, çok sayıda farklı organik antijenin tetikleyebildiği bir sendromlar grubu olarak algılanmaya başladı. Günümüzde 200’den fazla farklı antijenin HP/EAA ile ilişkilendirildiği kabul edilir; bu sayı, 1960’lar ve 70’lerde klinisyenlerin ve immünologların “organik toz hastalıkları”na artan merakı sayesinde birikip çoğalmış bir kolektif gözlem sonucu ortaya çıkmıştır.

Pepys ve “extrinsic allergic alveolitis” teriminin doğumu

1960’ların başında, Londra’da çalışan klinik immünolog John Pepys ve çalışma arkadaşları, mantar sporları, termofilik aktinomisetler ve çeşitli organik tozlara maruz kalan hastalardaki akciğer tablolarını sistematik biçimde incelemeye başladı. Onların önemli katkısı, bu farklı klinik tabloları tek tek ayrı hastalıklar olarak değil, ortak bir immünolojik mekanizmanın farklı yüzleri olarak görmeleriydi.

Pepys, bu grup hastalıklar için “extrinsic allergic alveolitis” terimini önerdi: “extrinsic” dış kaynaklı antijenleri, “allergic” immünolojik aracılığı, “alveolitis” ise esas hedef bölge olarak alveolleri vurguluyordu. Bu terim kısa sürede Avrupa literatüründe yaygın kabul gördü ve çiftçi akciğeri, kuş besleyici akciğeri ve benzeri tabloları kavramsal olarak aynı şemsiye altında topladı.

Aynı yıllarda, klinik immünoloji laboratuvarlarında prezipitin testleri ile belirli antijenlere karşı IgG antikorlarının gösterilmesi, bu hastalığın Tip III (immün kompleks) ve Tip IV (hücre aracılı) hipersensitivite mekanizmaları ile ilişkilendirilmesinde kritik rol oynadı. Hayvan deneyleri, tekrarlayan antijen inhalasyonunun bronşiol merkezli granülomatöz inflamasyon ve fibrozis oluşturabildiğini gösteriyor, böylece klinik gözlemlerle patofizyolojik modeller arasındaki köprü yavaş yavaş kuruluyordu.

Zamanla, yalnızca alveollerin değil, aynı zamanda bronşiollerin de yoğun biçimde tutulduğu anlaşıldı. Bu nedenle “alveolit” ifadesinin hastalığın anatomik dağılımını tam karşılamadığı, bronşiolleri de içeren bir “alveolobronşiolitis” söz konusu olduğu vurgulanmaya başlandı. Bu farkındalık, terminolojide yeni bir döneme işaret ediyordu.

“Exojen alerjik alveolit”ten “hipersensitivite pnömonisi”ne doğru kayış

1970’lerin sonundan itibaren, patoloji ve radyoloji alanlarındaki gelişmeler, bu hastalık grubunun sadece alveoler inflamasyon değil, daha geniş bir interstisyel akciğer hastalığı spektrumu oluşturduğunu açığa çıkardı. Patologlar, bronşiol merkezli granulomatoz inflamasyon, gevşek, non-kazeifiye granulomlar ve interstisyel fibrozisi ayrıntılı olarak tanımlarken, göğüs radyologları da bu paternlerin radyolojik karşılıklarını – mozaik perfüzyon, santrilobüler nodüller, sütlü cam alanları ve ilerleyen dönemde retikülasyon/honeycombing – gitgide daha iyi tarif etmeye başladı.

Bu dönemde çeşitli uluslararası gruplar, “hipersensitivite pnömonisi” teriminin “extrinsic allergic alveolitis”ten daha kapsayıcı olduğunu, çünkü sadece alveolit değil, daha geniş bir pnömonitis tablosuna, bronşioller ve interstisyumu da içeren bir inflamasyona işaret ettiğini savunmaya başladı. Böylece özellikle İngilizce literatürde, 1980’ler ve 1990’lardan itibaren “hypersensitivity pneumonitis (HP)” terimi giderek baskın hâle geldi; “extrinsic allergic alveolitis” kavramı ise tarihsel ve bölgesel (özellikle Avrupa) bir terim olarak daha sınırlı kaldı.

Kuş besleyici akciğeri: EAA’nın en tanınan yüzlerinden biri

Kuş besleyicilerinde görülen tablo, 1960’ların ortasından itibaren daha sistematik biçimde tanımlandı. Reed ve arkadaşlarının 1965 civarında yayınlanan vakaları, güvercin ve diğer kuşlarla uzun süreli temas sonrası ortaya çıkan, tekrarlayan ateş, öksürük, dispne ve sonunda fibrotik değişikliklerle seyreden bir hastalığı ayrıntılandırıyordu; bu, “bird fancier’s lung” adı altında literatüre yerleşti.

Bu formun önemi, sadece kuş antijenleriyle ilişkili en çarpıcı örnek olması değildi; aynı zamanda şehirli, hobi temelli bir maruziyet üzerinden, EAA/HP’nin sadece “çiftçi hastalığı” olmadığını, modern yaşamın ev içi ve hobi ortamlarında da ortaya çıkabildiğini göstermesiydi. Kuş besleyici akciğeri, ilerleyen yıllarda hem klinik derslerde hem de halk sağlığı kampanyalarında, çevresel antijenlerin akciğer üzerindeki immünolojik etkilerini anlatmak için en sık kullanılan örneklerden biri hâline geldi.

1990’lardan günümüze: Yüksek çözünürlüklü BT, BAL ve fenotiplerin netleşmesi

1990’ların başından itibaren yüksek çözünürlüklü BT (HRCT), interstisyel akciğer hastalıklarının tümünde olduğu gibi EAA/HP’de de adeta ikinci bir “keşif dalgası” başlattı. Daha önce yalnızca klinik ve düz grafilerle sezilebilen paternler, HRCT ile çok daha ayrıntılı olarak ayrıştırılabilir hâle geldi:

• Non-fibrotik HP’de sütlü cam opasiteleri, santrilobüler buzlu nodüller, mozaik perfüzyon ve air-trapping;
• Fibrotik HP’de üst ve orta zonlara eğilim gösteren retikülasyonlar, traksiyon bronşiektazileri, bal peteği görünümü, yer yer zistler ve eşlik eden amfizem alanları.

Aynı dönemde bronkoalveoler lavaj (BAL), alveoler düzeydeki inflamasyonun penceresi olarak kullanılmaya başlandı. Yüksek oranda lenfosit içeren BAL sıvısı, diğer ILD’lerden ayırıcı tanıda önemli bir araç hâline geldi; HP tanısında ≥%30 lenfosit oranı, birçok rehberde tanıyı destekleyen bir kriter olarak yerini aldı. Bu araçların birleşimi, klinisyenlere artık sadece “bu hasta interstisyel akciğer hastalığı” demek yerine, “bu fenotip HP ile uyumlu” diyebilme imkânı sağlıyordu.

21. yüzyılın başı: Antijen çeşitliliği, mesleksel HP ve küresel perspektif

2000’li yıllara gelindiğinde, biriken vaka serileri ve epidemiyolojik çalışmalar, HP/EAA’nın antijen spektrumunun olağanüstü genişliğini ortaya koydu. Tahıl ve saman, kuş antijenleri ve mantar sporlarının ötesinde, iklimlendirme sistemleri, nemlendiriciler, ahşap tozu, mantar üretim tesisleri, deterjan enzimleri, izosiyanatlar ve daha pek çok endüstriyel ajan, HP ile ilişkilendirildi. Dünyanın farklı bölgelerinde, yerel üretim ve iklim koşullarına bağlı olarak çok farklı “endemi”ler ortaya çıktı: bir yerde mantar işçileri, başka bir yerde tapa veya kamış işçileri, başka bir yerde sauna veya spa çalışanları.

Bu dönemde Avrupa Alerji ve Klinik İmmünoloji Akademisi (EAACI) ve diğer uzman gruplar, özellikle mesleksel HP üzerine odaklanan kapsamlı raporlar yayımlayarak, işyeri kaynaklı HP’yi ayrı bir kategori olarak ele aldılar. Bu raporlarda, detaylı mesleksel anamnez, antijen tanımlaması, duyarlılık testleri ve işyeri düzenlemelerinin önemi vurgulandı. Böylece EAA/HP, yalnızca bireysel düzeyde bir akciğer hastalığı değil, aynı zamanda iş sağlığı ve güvenliği politikalarının da konusu hâline geldi.

2020’ler: Kılavuzlar, fenotipler ve radyolojik–immünolojik haritalama

Günümüzde EAA/HP ile ilgili araştırmalar, artık sadece “var mı, yok mu?” sorusuyla sınırlı değil; hastalığın hangi fenotipte, hangi hızda progrese olduğu ve hangi biyolojik imzalarla seyrettiği gibi daha rafine sorulara yanıt arıyor. Bunun önemli dönemeçlerinden biri, Amerikan Toraks Derneği (ATS), Japon Solunum Derneği (JRS) ve Latin Amerika Toraks Birliği (ALAT) iş birliğiyle hazırlanan 2020 tarihli kapsamlı kılavuz oldu.

Bu kılavuzla birlikte:

• HP, non-fibrotik ve fibrotik fenotipler olarak iki ana kategoriye ayrıldı;
• Tanıda üç temel sütun vurgulandı:
  1. Ayrıntılı ve yapılandırılmış maruziyet anamnezi,
  2. HRCT paterninin yorumlanması,
  3. BAL lenfositozu (ve gerektiğinde histopatoloji).

Bu yaklaşım, EAA/HP’nin diğer ILD’lerden ayırt edilmesini kolaylaştırmakla kalmadı; aynı zamanda fibrotik HP’nin prognozunun, klinik seyir ve tedavi yanıtının özgül olarak değerlendirilmesini de mümkün kıldı. Özellikle fibrotik fenotipin, bazı yönleriyle idiopatik pulmoner fibrozisi andırdığı, ancak maruziyet öyküsü, BAL bulguları ve radyolojik dağılımla ayrılabildiği gösterildi.

Güncel araştırma ekseni: Görüntüleme, biyobelirteçler ve tedavi stratejileri

2020’ler boyunca yayımlanan çalışmalar, HP/EAA alanında birkaç eksende yoğunlaşıyor:

• Gelişmiş görüntüleme: Radyomik analizler, yapay zekâ destekli HRCT yorumlama algoritmaları ve nicel akciğer hacim ölçümleri ile non-fibrotik ve fibrotik fenotiplerin ayrımı, fibrozis yükünün objektif ölçümü ve prognoz tahmini üzerine çalışmalar artıyor.
• Biyobelirteçler: Serumda ve BAL’de sitokin profilleri, hücre alt popülasyonları, gen ekspresyon imzaları üzerinden henüz klinik pratiğe tam girmemiş, ancak gelecekte “kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi” için aday olabilecek belirteçler araştırılıyor.
• Tedavi stratejileri:
  • Klasik yaklaşım olan antijen karenizine ek olarak,
  • Kortikosteroid tedavisinin optimal süresi ve dozu,
  • Azatioprin, mikofenolat gibi immünsüpresiflerin seçimi,
  • Fibrotik fenotipte antifibrotik ilaçların (örneğin nintedanib) rolü,
  • Rituksimab ve diğer biyolojik ajanların seçilmiş olgulardaki etkisi,
    sistematik olarak değerlendiriliyor.

Ayrıca, kuş besleyici akciğeri gibi belirli alt tipler için, özellikle şehirli ve hobi temelli maruziyetlere odaklanan, ayrıntılı mesleksel ve çevresel anamnez ile görüntüleme bulgularını birleştiren yeni vaka serileri ve olgu sunumları yayımlanmaya devam ediyor.

Bugünden geriye baktığımızda, exojen alerjik alveolitin keşif hikâyesi; Ramazzini’nin tahıl işçilerini gözlemlemesiyle başlayan, Campbell’in nemli samanlı tarlalarda çalışan çiftçilerde tabloyu netleştirmesiyle ivme kazanan, Pepys’in “extrinsic allergic alveolitis” başlığı altında bu vakaları birleştirmesiyle kavramsal çerçeveye kavuşan ve sonrasında “hipersensitivite pnömonisi” terimiyle daha geniş bir interstisyel hastalık yelpazesini kapsayan, çok aşamalı bir kolektif çabanın ürünü gibi duruyor.

1. Campbell, J.M. (1932). Acute symptoms following work with hay, British Medical Journal, 2:1143–1144.
2. Campbell, J.M. (1937). Farmer’s lung: a study of pulmonary mycotoxicosis, Lancet, 230(5956):1143–1146.
3. Pepys, J., Riddell, R.W. (1946). Studies on respiratory reactions to fungal spores, Lancet, 247:102–106.
4. Williams, J.V., Pugh, L.G.C. (1958). Respiratory illness in farm workers, Thorax, 13:11–18.
5. Pepys, J., Jenkins, P.A. (1959). Precipitin tests in allergic lung disease, Clinical Allergy, 19:113–121.
6. Reed, C.E., Sosman, A.J. (1965). Pigeon breeder’s lung, Journal of the American Medical Association, 194:261–265.
7. Hargreave, F.E., Pepys, J. (1966). Allergic alveolitis in workers exposed to thermophilic actinomycetes, Lancet, 288:445–449.
8. Hilton, J., Prowse, K. (1968). Extrinsic allergic alveolitis in mushroom workers, British Journal of Industrial Medicine, 25:327–333.
9. Fink, J.N. (1973). Hypersensitivity pneumonitis, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 52(5):283–296.
10. Richerson, H.B., Fink, J.N. (1977). The nasal test in hypersensitivity pneumonitis, Annals of Internal Medicine, 86:68–72.
11. Schuyler, M., Emanuel, D.A. (1978). Farmers’ lung disease, Clinical Reviews in Allergy, 1:125–147.
12. Cormier, Y., Bélanger, J. (1985). Hypersensitivity pneumonitis in peat moss processing workers, American Review of Respiratory Disease, 132:1038–1041.
13. Lacasse, Y., Selman, M. (2001). Clinical diagnosis of hypersensitivity pneumonitis, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 163:146–151.
14. Silva, C.I., Churg, A., Müller, N.L. (2007). Hypersensitivity pneumonitis: spectrum of high-resolution CT and pathologic findings, American Journal of Roentgenology, 188:334–344.
15. Costabel, U. (2007). Bronchoalveolar lavage in hypersensitivity pneumonitis, Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 7:255–259.
16. Vasakova, M. et al. (2009). Hypersensitivity pneumonitis: current concepts of pathogenesis and potential targets for treatment, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 179:936–944.
17. Morell, F., Roger, A. (2013). Chronic hypersensitivity pneumonitis in patients diagnosed with idiopathic pulmonary fibrosis, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131:1519–1526.
18. Salisbury, M.L., Gross, B.H. (2017). Diagnosis and prognosis in chronic hypersensitivity pneumonitis, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 195:165–184.
19. Selman, M., Pardo, A. (2019). Hypersensitivity pneumonitis: immunopathogenesis, diagnosis and management, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 143:1368–1381.
20. Raghu, G., Remy-Jardin, M. et al. (2020). Diagnosis of hypersensitivity pneumonitis: an official ATS/JRS/ALAT clinical practice guideline, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 202: e36–e69.
21. Fernández Pérez, E.R., Flaherty, K.R. (2020). Histopathology and imaging of fibrotic hypersensitivity pneumonitis, Chest, 158:1653–1667.
22. Hanak, V. et al. (2020). Hypersensitivity pneumonitis: phenotypes and endotypes, Clinical Chest Medicine, 41:639–661.
23. Jacob, J. et al. (2021). Quantitative CT in fibrotic hypersensitivity pneumonitis, European Respiratory Journal, 57:2003331.
24. Barratt, S.L., Creamer, A.W. (2021). New directions in the treatment of hypersensitivity pneumonitis, Current Opinion in Pulmonary Medicine, 27:380–388.
25. Ryerson, C.J. et al. (2022). Progressive fibrosing hypersensitivity pneumonitis: current understanding, Chest, 162:120–134.
26. Morell, F. et al. (2023). Environmental assessment and antigen identification in hypersensitivity pneumonitis, European Respiratory Review, 32:220168.
27. Johannson, K.A., Brownell, R. (2023). Biomarkers in hypersensitivity pneumonitis: current status and future directions, Journal of Clinical Medicine, 12:2441.
28. Jacob, J., Salisbury, M.L. (2024). AI-enabled diagnosis and phenotyping in hypersensitivity pneumonitis, Radiology, 310: e223221.