Formoterol

• Kimyasal Formül: C₁₉H₂₄N₂O₄
• Moleküler Ağırlık: 344,4 g/mol
• Form**: Formoterol, beyaz ila soluk sarı bir toz olan formoterol fumarat dihidrat olarak pazarlanmaktadır. Suda az çözünür.
• İzomerizm**: Formoterol, S,S- ve R,R-enantiyomerlerinin rasemik bir karışımıdır. Bunlar arasında R,R-enantiyomeri (bazı ülkelerde Arformoterol olarak pazarlanmaktadır) farmakolojik olarak daha aktiftir. Arformoterol, beta2 reseptörlerinde gelişmiş seçicilik ve etkinlik göstererek rasemik karışımdan daha güçlü bronkodilatasyon sağlar.

Formoterolün terapötik etkileri, bronşiyal hava yollarının düz kaslarında bulunan beta2-adrenerjik reseptörler üzerindeki seçici etkisinden kaynaklanmaktadır. Bu reseptörlerin formoterol tarafından aktivasyonu, siklik AMP (cAMP) seviyelerini artıran adenilat siklazın uyarılmasına yol açar. Yükselen cAMP seviyeleri bronşiyal düz kasın gevşemesine neden olarak hava yolu direncini azaltır ve hava akışının iyileşmesini sağlar.

Formoterol hızlı bir etki başlangıcına sahiptir, uygulamadan sonraki 1-3 dakika içinde etkisini gösterir ve 12 saate kadar uzun süreli bronkodilatasyon sağlar. Bu da onu hem akut semptomların giderilmesi hem de idame tedavisi için uygun hale getirir. Ayrıca bazı anti-enflamatuar özellikler gösterir, ancak bu konuda inhale kortikosteroidler kadar güçlü değildir.

Formoterol öncelikle aşağıdakiler için endikedir:

• Astım**: Uzun süreli kontrol için inhale kortikosteroidlerle birlikte idame tedavisi olarak.
• Kronik Bronşit**
• KOAH**: Hava akışını iyileştirmek ve alevlenmeleri azaltmak için.

Formoterol, inhalasyon için kapsüller (Foradil®), toz inhaler (Oxis®) veya ölçülü doz aerosoller kullanılarak uygulanabilir. Terapötik etkinliğini artırmak için yaygın olarak kombinasyon tedavileri kullanılır:

• Symbicort® (budesonid ile)
• Vannair® (budesonid ile)
• Foster® (beklometazon ile)

Yeni üçlü kombinasyon formülasyonları formoterol ile birlikte ilave bronkodilatörler ve anti-enflamatuar ajanlar içerir:

• Trimbow®: Beklometazon, formoterol ve glikopironyum bromürü birleştirir.
• Trixeo Aerosphere®: Formoterol, glycopyrronium bromide ve budesonide kombinasyonları.

Formoterol aşağıdaki hastalarda kullanılmamalıdır:

• Aşırı duyarlılık: Formoterol veya yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı alerji.
• Kardiyovasküler hastalıklar: Özellikle aritmi, iskemik kalp hastalığı veya kontrolsüz hipertansiyon öyküsü olanlarda.
• Tirotoksikoz: Aşırı tiroid hormonu yan etkileri şiddetlendirebilir.
• QT Aralığı Uzaması: QT uzaması olduğu bilinen veya şüphelenilen hastalar aritmi riski nedeniyle formoterolden kaçınmalıdır.

• Kardiyovasküler Dikkat: Formoterol, bazı antiaritmikler, antipsikotikler ve antibiyotikler (örn. makrolidler) gibi QT aralığını uzatan diğer ilaçlarla etkileşime girebilir.
• Sempatomimetikler: Diğer sempatomimetiklerin (örn. epinefrin) eş zamanlı kullanımı formoterolün etkilerini şiddetlendirerek yan etki riskini artırabilir.
• MAO İnhibitörleri: Bu ilaçlar sempatomimetik ajanların etkilerini artırabilir ve hipertansif reaksiyon riskini yükseltebilir.
• Ksantin Türevleri: Teofilin ve diğer ksantin türevleri titreme ve çarpıntı gibi yan etkilerin görülme olasılığını artırabilir.
• Steroidler ve Diüretikler**: Kortikosteroidler veya diüretiklerle birlikte kullanımı, özellikle önceden elektrolit dengesizliği olan hastalarda hipokalemi (düşük kan potasyumu) riskini artırabilir.
• Beta-blokerler: Beta-adrenerjik blokerler, özellikle seçici olmayanlar, formoterolün etkinliğini azaltabilir ve bronkospazma yol açabilir.

Formoterolün yaygın yan etkileri şunlardır:

• Baş ağrısı
• Tremorlar
• Palpitasyon (hızlı kalp atışı hissi)

Ara sıra görülen yan etkiler şunlardır:

• Bronkospazm
• Boğaz Ağrısı
• Kas Krampları
• Baş dönmesi
• Tat Rahatsızlıkları
• Artan Kalp Hızı (Taşikardi)
• Periferik Ödem

Nadir fakat ciddi advers etkiler şunlardır:

• Hipokalemi**: Düşük potasyum seviyeleri, özellikle diüretikler veya steroidler ile kombinasyon halinde.
• QT Aralığında Uzama**: Aritmilere yol açabilir.
• Hiperglisemi: Diyabetik hastalar için sorun teşkil edebilecek kan glukoz seviyelerinde artış.

1. Keşif ve Geliştirme (1990’lar Öncesi)

• Preklinik araştırma**: Formoterol, uzun etkili bronkodilatörler geliştirme çabalarının bir parçası olarak keşfedilmiştir. Benzersiz beta2-seçici agonist özellikleri preklinik çalışmalarda tanımlanmış ve salbutamol gibi kısa etkili ajanlardan ayrılmıştır.
• İlk klinik çalışmalar**: İlk klinik çalışmalar formoterolün etkinliğini ve uzun etki süresini (12 saate kadar) göstererek astım ve KOAH hastalarında günde iki kez dozlama için uygun hale getirmiştir.

2. Düzenleyici Onay (1995)

• 1995: Formoterol ilk kez Avrupa’da tıbbi kullanım için düzenleyici makamlar tarafından onaylandı. Başlangıçta Foradil® markası altında pazarlandı ve inhalasyon için kapsül formunda temin edilerek astım ve KOAH tedavisi için onaylanan ilk uzun etkili beta2 agonistlerden (LABA) biri oldu.

3. Kombinasyon Tedavisine Giriş (2000’ler)

• 2000’lerin başları**: Formoterol, daha kapsamlı bir tedavi için inhale kortikosteroidlerle (ICS) kombine edilmeye başlandı. Formoterolün budesonid (Symbicort®) ile kombinasyonu, astım ve KOAH için önde gelen sabit doz inhaler tedavilerinden biri haline geldi.
• 2004: Symbicort® Turbuhaler (budesonid/formoterol) onaylandı ve astım hastalarında hem idame hem de semptomların giderilmesine olanak sağladı.

4. Kortikosteroidlerle Diğer Kombinasyonlar (2000’ler-2010’lar)

• 2007: Formoterol ile beklometazonun sabit kombinasyonu (Foster®) onaylandı ve başka bir kombinasyon tedavisi seçeneği sundu.
• 2010s: KOAH yönetiminde birden fazla yolu hedeflemek için formoterolü hem kortikosteroidler hem de antikolinerjikler ile birleştiren üçlü kombinasyon tedavilerinin geliştirilmesi devam etmektedir.

5. Üçlü Kombinasyon Tedavileri (2010’lar-2020’ler)

• 2017: Trimbow® inhaler (beklometazon, formoterol ve glikopironyum bromür kombinasyonu) Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından onaylandı. KOAH için kapsamlı bronkodilatasyon ve anti-inflamatuar etkiler sağlayan ilk sabit üçlü terapi inhalerlerinden biri oldu.
• 2020: Trixeo Aerosphere® (formoterol, glycopyrronium bromide ve budesonide üçlü kombinasyonu) onayı, KOAH için terapötik seçeneklere eklendi ve orta ila şiddetli hastalığı olan hastalar için tedavinin rahatlığını ve etkinliğini artırdı.

6. Küresel Genişleme ve Yeni Formülasyonlar (1990’lar-2020’ler)

• Formoterol ve kombinasyon ürünleri, farklı hasta ihtiyaçları ve tercihlerine göre uyarlanmış ölçülü doz inhalerler (MDI’ler) ve kuru toz inhalerler (DPI’ler) gibi spesifik inhaler cihazlarla dünya çapında onay ve yaygın kullanım kazanmıştır.
• Bazı ülkelerde, saf R,R enantiyomeri olan arformoterol, özellikle KOAH hastaları için nebülize formülasyonlarda kullanılan daha aktif bir formoterol formu olarak Brovana® markası altında pazarlandı.

7. Foradil®’in üretiminin durdurulması (2015)

• 2015: Foradil® HFA ölçülü doz inhaler (MDI), endüstrinin kombinasyon tedavilerine ve daha yeni inhalasyon teknolojilerine geçişini yansıtacak şekilde kullanımdan kaldırıldı.

8. Devam Eden Araştırmalar ve Gelecek Yönelimleri

• Güncel araştırma**: Formoterolün diğer solunum rahatsızlıklarında kullanılma potansiyelini araştırmak ve inhalasyon cihazlarını ve dozaj rejimlerini iyileştirmek için çalışmalar devam etmektedir. Ayrıca, özellikle ağır astım ve KOAH’ın yönetimi için kombinasyon tedavilerini optimize etmeyi amaçlayan çalışmalar da devam etmektedir.

1. Pauwels, R. A., & Rabe, K. F. (2004). “Combination therapy with inhaled corticosteroids and long-acting beta2-agonists in asthma: An update.” European Respiratory Journal, 23(5), 743-750.
2. Cazzola, M., Matera, M. G., & Lötvall, J. (2005). “Ultra long-acting beta2-agonists in development for asthma and chronic obstructive pulmonary disease.” Expert Opinion on Investigational Drugs, 14(6), 775-782.
3. Matera, M. G., Page, C. P., Cazzola, M. (2011). “Beta2-agonists and chronic obstructive pulmonary disease: Current and future applications.” British Journal of Pharmacology, 163(1), 4-17.
4. Barnes, P. J. (2011). “Development of bronchodilators in asthma and COPD.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, 128(4), 597-606.
5. Patel, M., Pilcher, J., Hancox, R. J., et al. (2013). “Beta-agonist use and asthma control: Impact of formoterol.” Respiratory Medicine, 107(10), 1485-1490.
6. Zervas, E., Samitas, K., Gaga, M. (2016). “Triple combination inhalers for the treatment of COPD.” Expert Review of Respiratory Medicine, 10(8), 829-836.
7. Lipworth, B. J., & Jackson, C. M. (2017). “Regulation of inhaled therapy for asthma and COPD: A century of inhaled corticosteroids and beyond.” Respiratory Research, 18(1), 1-10.
8. Ferguson, G. T., Pardo, N. E., Mejia-Cruz, A. (2019). “Triple therapy for COPD: A review of recent studies.” Therapeutic Advances in Respiratory Disease, 13, 1753466619840851.