Etimolojik Bileşenler:
- “glas-”:
Bu ön ekin doğrudan etimolojik bir anlamı yoktur, ancak ilaç adlandırma sisteminde genellikle molekülün benzersizliğini sağlayan rastgele bir “kök” olarak işlev görür. “glas-” ön eki bazı diğer ilaçlarda da benzer biçimde yer alır, fakat doğal bir dile (Latince, Yunanca vs.) dayalı değildir. - “-degib”:
Bu son ek oldukça anlamlıdır. INN sistemi çerçevesinde “-degib”, Hedgehog (HH) sinyal yolu inhibitörlerini tanımlayan standart bir son ektir.
Bu ek, şu sınıfın ortak göstergesidir:- Smoothened (SMO) inhibitörleri – yani HH yolunun bir parçası olan SMO reseptörünü hedefleyen ajanlar.
Daurismo Nedir?
Daurismo, hematolojik malignitelerin, özellikle de akut miyeloid lösemi (AML)’nin tedavisinde kullanılan, hedefe yönelik bir kanser ilacıdır. Etkin maddesi glasdegib olan bu ilaç, AML tedavisinde, özellikle yaşlı ve yoğun kemoterapiye uygun olmayan hastalarda, düşük doz sitarabin ile kombinasyon halinde kullanılır.
Farmakolojik Sınıflandırma
- ATC Kodu: L01XX64
- Farmakoterapötik Grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar
- Farmakolojik Sınıf: Hedgehog sinyal yolu inhibitörü
- Moleküler hedef: Smoothened (SMO) reseptörü
Hedgehog sinyal yolu, hücre proliferasyonu, farklılaşma ve kök hücre yenilenmesi gibi süreçlerde rol oynar. Bu yolun aktivasyonu, özellikle lösemik kök hücrelerde tümör büyümesine ve kemoterapi direncine katkı sağlar. Glasdegib bu yolu inhibe ederek AML hücrelerinin büyümesini baskılar.
Kimyasal Özellikler
- Uluslararası Adı (INN): Glasdegib
- Moleküler formül: C₂₁H₂₁N₃O₂
- Molekül ağırlığı: 347.41 g/mol
- Yapısal özellikleri: Küçük moleküllü, oral biyoyararlanımı yüksek, SMO reseptörüne selektif bağlanan bir inhibitördür.
Farmakokinetik Özellikler
| Parametre | Değer ve Açıklama |
|---|---|
| Emilim | Glasdegib oral yoldan alındığında iyi emilir. Aç karnına ve tok karnına benzer biyoyararlanım gösterir. |
| Biyoyararlanım | Yaklaşık %77 |
| Zirve plazma konsantrasyonu (Tmax) | 1.0–3.0 saat |
| Yarılanma ömrü (t₁/₂) | Yaklaşık 17 saat |
| Dağılım hacmi | ~190 L (vücut dokularına yayılımı yüksek) |
| Plazma proteinine bağlanma | %90’dan fazla |
| Metabolizma | Karaciğerde, başta CYP3A4 olmak üzere sitokrom P450 enzimleriyle metabolize edilir. |
| Atılım | %49 dışkı, %41 idrar yoluyla; çoğunlukla metabolit şeklinde. |
Farmakodinamik Özellikler
Glasdegib, Hedgehog yolunun kilit bileşeni olan Smoothened (SMO) reseptörünü inhibe eder. Bu etki sonucunda:
- Lösemik kök hücrelerin hayatta kalması ve proliferasyonu engellenir,
- AML hücreleri kemoterapiye daha duyarlı hale gelir,
- Özellikle yaşlı hastalarda remisyon oranı ve sağkalım süresi uzar.
Yan Etkiler (Advers Etkiler)
En sık görülen advers etkiler:
- Hematolojik: Anemi, nötropeni, trombositopeni
- Gastrointestinal: Bulantı, kusma, kabızlık, diyare
- Metabolik: İştahsızlık, kilo kaybı, hipokalemi
- Genel: Yorgunluk, kas krampları, ağız kuruluğu
- Kardiyovasküler: QT aralığında uzama (EKG ile izlenmelidir)
Ciddi advers etkiler:
- QT uzaması → torsades de pointes riskine yol açabilir
- Şiddetli nötropeni → enfeksiyon riski artar
- Trombositopeni → kanama riski
Kontrendikasyonlar
Daurismo şu durumlarda kesinlikle kullanılmamalıdır:
- Glasdegib veya yardımcı maddelerine karşı aşırı duyarlılık
- Gebelik ve emzirme: Teratojenik potansiyele sahiptir.
- QT uzaması öyküsü olan hastalar veya QT uzamasına yatkınlık (örneğin hipokalemi, bradikardi)
- CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanım: Plazma düzeylerinde ciddi artış yapabilir.
Özel Uyarılar ve Önlemler
- Elektrokardiyografik izlem: QT uzaması riski nedeniyle tedavi öncesi ve sırasında EKG çekilmelidir.
- Elektrolit dengesizlikleri: Özellikle potasyum ve magnezyum düzeyleri düzenli izlenmelidir.
- Karaciğer fonksiyonları: Metabolizma karaciğer yoluyla olduğundan hepatik yetmezlikte dikkatli kullanılmalıdır.
- Erkek hastalar: Üreme potansiyeli olan erkekler, tedavi süresince ve sonrasında en az 30 gün boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.
Dozaj ve Kullanım Şekli
- Önerilen doz: Günde 1 kez 100 mg glasdegib, düşük doz sitarabin ile birlikte.
- Uygulama yolu: Oral (ağız yoluyla), yemekle birlikte ya da ayrı alınabilir.
Keşif
Glasdegib’in keşif süreci, 2000’li yılların başlarında, Hedgehog (HH) sinyal yolunun kanser biyolojisindeki rolünün anlaşılmasıyla başlamıştır. İlaç, ilk olarak Exelixis Inc. adlı biyoteknoloji firması tarafından keşfedilmiş ve daha sonra bu geliştirme programı Pfizer tarafından devralınmıştır.
🔹 2002–2005: Hedef belirleme ve erken molekül keşfi
- Exelixis Inc., kanser kök hücrelerinin proliferasyonunda kilit rol oynayan Hedgehog yolunu (özellikle SMO proteini) hedef alabilecek küçük moleküller üzerinde araştırmalara başlar.
- Preklinik taramalar sonucunda glasdegib (ara kodu: PF-04449913) adlı molekül tanımlanır.
- Bu molekül, HH yolunun SMO aracılığıyla düzenlenmesini seçici biçimde inhibe edebildiği gösterilen ilk bileşiklerden biri olur.
🔹 2008–2009: Pfizer ile lisans anlaşması
- Exelixis, PF-04449913 bileşiğinin geliştirme haklarını Pfizer’a devreder.
- Pfizer, molekülün hematolojik kanserlerde potansiyelini değerlendirmeye başlar.
🔹 2010: İlk klinik faz I çalışmaları
- İnsanlarda ilk deneme (first-in-human) çalışmaları başlar.
- Pfizer tarafından yürütülen Faz I çalışmalarda, ilacın güvenliliği, tolerabilitesi ve farmakokinetiği AML ve MDS (miyelodisplastik sendrom) gibi hematolojik hastalıklarda araştırılır.
🔹 2013–2016: Faz II klinik çalışmaları
- Düşük doz sitarabin ile kombinasyon halinde glasdegib’in, yaşlı veya komorbid AML hastalarında remisyon oranını ve sağkalımı anlamlı biçimde artırdığı gösterilir.
🔹 2018 (Kasım): FDA onayı
- Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), glasdegib’i ticari adıyla Daurismo olarak onaylar.
- Onay, 75 yaş üzeri ya da yoğun kemoterapiye uygun olmayan AML hastaları için, düşük doz sitarabinle kombine kullanım endikasyonuyla verilir.
🔹 2019: EMA değerlendirmesi
- Avrupa İlaç Ajansı (EMA), glasdegib’in yetim ilaç statüsünde değerlendirilmesine karar verir.
- EMA onayı ile Avrupa pazarına da sunulur.
İleri Okuma
- Stanton BZ, Peng LF. (2010). Small-molecule modulators of the Sonic Hedgehog signaling pathway. Mol BioSyst, 6(1), 44–54.
- Lin TL et al. (2014). Phase I study of the smoothened inhibitor glasdegib in hematologic malignancies. Clin Cancer Res, 20(23), 6299–6306.
- Cortes JE et al. (2018). Randomized phase 2 study of low-dose cytarabine with or without glasdegib in newly diagnosed AML patients. Lancet Oncology, 19(7), 951–959.
- FDA. (2018). Daurismo Approval Letter (NDA 210656).
- EMA. (2019). European Public Assessment Report (EPAR) – Daurismo.
