Tanım ve Önem
Glukoneogenez, karbonhidrat olmayan öncüllerden glikoz sentezlemek için metabolik yoldur. Öncelikle karaciğerde ve daha az oranda böbreklerde meydana gelir. Bu yol, oruç sırasında kan glikoz seviyelerini korumak ve sinir sistemi, eritrositler ve böbrek medulla gibi glikoza bağımlı dokulara sürekli bir enerji tedariki sağlamak için kritik öneme sahiptir.
Önemli Organların Enerji Bağımlılığı
- Sinir Sistemi: Günde yaklaşık 135 g glikoz gerektirir ve bu da onu vücuttaki en büyük glikoz tüketicisi yapar. Uzun süreli açlık sırasında enerji için kısmen keton cisimlerine geçebilir.
- Alyuvarlar: Mitokondrileri olmadığı için tamamen glikoza bağımlıdırlar.
- Böbrek Medulla: Tüm metabolik koşullar altında glikoza güvenir.
Glukoneogenez Öncülleri
- Laktat: Anaerobik metabolizmadan kaynaklanır ve Cori döngüsü yoluyla glikoza geri dönüştürülür.
- Amino Asitler: Glukojenik amino asitler, özellikle açlık durumlarında kas yıkımı sırasında, yıkım sırasında pirüvat veya sitrik asit döngüsü ara maddeleri üretir.
- Gliserol: Trigliserit yıkımı sırasında salınır. Glikolize beslenen gliserokinaz enzimi aracılığıyla dihidroksiaseton fosfata dönüştürülür.
- Pirimidinler: Timidin veya deoksitimidinin yıkımı, sitrik asit döngüsü yoluyla glukoneogenezde bir ara madde olan süksinil-CoA üretir.
- Tek Zincirli Yağ Asitleri: Parçalanmaları propionil-CoA verir ve bu da süksinil-CoA‘ya dönüşür. Bu süreç tek zincirli yağ asitlerine özgüdür çünkü çift zincirli yağ asitleri glukoneogeneze katkıda bulunamaz.
Reaksiyon Süreçleri
Glukoneogenez esasen glikolizi tersine çevirir, ancak ters yöndeki olumsuz termodinamik nedeniyle üç adım atlanır.
1. Pirüvattan Fosfoenolpirüvat Oluşumu
- Enzim 1: Pirüvat karboksilaz (biyotin bağımlı)
[ Pirüvat + ATP + CO₂ → Oksaloasetat + ADP + Pi ] - Taşıma: Oksaloasetat, malat mekiği aracılığıyla mitokondriden sitozole hareket eder.
- Enzim 2: Fosfoenolpiruvat karboksikinaz (PEP-CK)
[ Oksaloasetat + GTP → Fosfoenolpiruvat + GDP + CO₂ ]
2. Fruktoz-1,6-bisfosfatın hidrolizi
- Enzim: Fruktoz-1,6-bisfosfataz
[ Fruktoz-1,6-bisfosfat + H₂O → Fruktoz-6-fosfat + Pi ]
3. Glikoz-6-Fosfatın Glikoza Hidrolizi
- Enzim: Glikoz-6-fosfataz
[ Glikoz-6-fosfat + H₂O → Glikoz + Pi ] - Glikoz kana şu şekilde taşınır: GLUT2.
Diğer tüm reaksiyonlar glikolizle paylaşılan enzimler tarafından katalize edilir.
Düzenleme
Karaciğer
Enerji Yoğun Doğa
- Pirüvattan 1 glikoz molekülü üretmek için 6 ATP molekülü gerektirir.
Glikoliz ve Glukoneogenez Düzenlemesine Karşı
- Hormonal Etkiler:
- Glukokortikoidler, katekolaminler ve glukagon glukoneogenezi uyarır.
- Katekolaminler fosforilasyon yoluyla pirüvat kinazı (glikolitik enzim) inaktive eder.
- Fruktoz-2,6-bisfosfat:
- Yüksek seviyeler, fosfofruktokinaz-1’i (PFK-1) aktive ederek ve fruktoz-1,6-bisfosfatazı inhibe ederek glikolizi destekler.
- Düşük seviyeler, fosfofruktokinaz-2’nin protein kinaz A (PKA)-bağımlı fosforilasyonu ile aracılık edilen glukoneogenezi destekler.
Enerji Durumu
- Yüksek ATP/ADP oranı, glukoneogenezi destekleyerek fruktoz-1,6-bisfosfataz aktivitesini artırır.
Böbrek
- Renal glukoneogenez daha az anlaşılmıştır ancak esas olarak renal medulla’ya glikoz sağladığı düşünülmektedir.
- Oruç sırasında renal glukoneogenez, kan glikoz üretiminin %20-40’ını oluşturabilir.
Entegrasyon
Glukoneogenez, oruç ve enerji stresi sırasında glikozun kullanılabilirliğini sağlar. Enerji harcaması ve tedarikini dengelemek için sıkı bir şekilde düzenlenir ve hormonlar, metabolik ara maddeler ve enerji durumu arasındaki karmaşık etkileşimlere dayanır. Karaciğer ve böbrekler, glikoz homeostazını korumada farklı ancak tamamlayıcı roller oynar.
| Enzim | Endüktör | Baskılayıcı |
| Piruvat karboksilaz | Glukokortikoid +cAMP | İnsülin |
| PEP Karbosikinaz | Glukokortikoid +cAMP | İnsülin |
| Fruktoz 1,6 bifosfataz | Glukokortikoid | İnsülin |
| Flukoz 6 fosfataz | Glukokortikoid | İnsülin |
Keşif
1. Glikoz Oluşumunun İlk Gözlemleri (19. Yüzyıl)
- Claude Bernard (1855):
- Karaciğerin, aç hayvanlarda bile glikojenden glikoz oluşturma kapasitesini gösterdi.
- Bu gözlem, glikozun endojen olarak üretilebileceğine dair ilk deneysel kanıtı sağladı ve glukoneogenez kavramının önünü açtı.
- Karaciğeri glikoz metabolizması için merkezi bir organ olarak tanıdı.
2. Cori Döngüsünün Keşfi (1930’lar)
- Carl ve Gerty Cori (1936):
- Kaslardaki anaerobik glikolizi karaciğerdeki glukoneogeneze bağlayan Cori döngüsünü açıkladı.
- Egzersiz sırasında kaslarda üretilen laktatın karaciğere taşındığını ve burada tekrar glikoza dönüştürüldüğünü gösterdi.
- Bu döngü metabolik ara maddelerin geri dönüşümünü gösterdi ve laktatın glukoneogenez için bir öncü olduğunu ortaya koydu.
3. Temel Enzimlerin ve Yolların Belirlenmesi (1940’lar-1950’ler)
- Pirüvat Karboksilaz (1947):
- Earl Stadtman ve Harland Wood tarafından keşfedilen pirüvat karboksilaz, glukoneogenez yolundaki ilk enzim olarak tanımlandı.
- Mitokondride pirüvatın oksaloasetata dönüşümünü katalize etti ve koenzim olarak biotin gerektirdi.
- Fosfoenolpiruvat Karboksikinaz (1950’ler):
- Oksaloasetatın fosfoenolpiruvata (PEP) dönüşümünü katalize eden enzim olarak tanımlanmıştır.
- Bu adım, glikolizin geri döndürülemez pirüvat kinaz reaksiyonunu atlatmak için kritik olarak kabul edilmiştir.
- Fruktoz-1,6-Bisfosfataz (1950’ler):
- Glikolizin fosfofruktokinaz reaksiyonunu atlayarak fruktoz-1,6-bisfosfatı fruktoz-6-fosfata hidrolize eden önemli bir düzenleyici enzim olarak tanımlanmıştır.
- Glikoz-6-Fosfataz (1950’ler):
- Glikoneogenezdeki son enzim olarak kabul edilmiş olup, glikoz-6-fosfatın glikoza dönüşümünü katalize etmektedir.
- Endoplazmik retikulumda lokalize olduğu bulundu ve glukoneogenezin bölümlenmesini gösterdi.
4. Hormonal Düzenlemenin Rolü (1960’lar-1970’ler)
- Glukagon ve cAMP Yolları:
- Glukagonun döngüsel AMP (cAMP) sinyali yoluyla glukoneogenezi uyardığının keşfi.
- cAMP’yi, protein kinaz A’yı (PKA) aktive eden ve temel glukoneojenik enzimlerin fosforilasyonuna ve aktivasyonuna yol açan ikinci bir haberci olarak tanımladı.
- İnsülin:
- Temel enzimleri devre dışı bırakarak ve glikolizi teşvik ederek glukoneogenezi baskıladığı gösterildi.
- Metabolik düzenlemede insülin ve glukagonun zıt rollerini vurguladı.
- Katekolaminler ve Glukokortikoidler:
- Stres, oruç ve egzersiz sırasında glukoneogenez uyarıcıları olarak kabul edilir.
- Bu hormonlar, PEP-CK ve glikoz-6-fosfataz gibi glukoneogenez enzimlerinin transkripsiyonunu artırır.
5. Enerji Gereksinimlerinin Miktarlandırılması (1970’ler)
- Ayrıntılı çalışmalar, glukoneogenezin enerji yoğun bir süreç olduğunu ve şunları gerektirdiğini ortaya koymuştur:
- Pirüvattan sentezlenen glikoz molekülü başına 6 ATP eşdeğeri.
- ATP ve GTP, sırasıyla pirüvat karboksilaz ve PEP-CK tarafından katalize edilen adımlarda kullanılır.
- Genel enerji metabolizmasıyla entegrasyon, oruç ve uzun süreli egzersiz sırasında glukoneogenezin maliyet-fayda dengesini vurguladı.
6. Allosterik Düzenleme ve Fruktoz-2,6-Bisfosfat (1980’ler)
- Fruktoz-2,6-Bisfosfat (F2,6BP):
- Glikoliz ve glukoneogenez arasındaki dengeyi sağlayan güçlü bir allosterik düzenleyici olarak tanımlanmıştır.
- Yüksek F2,6BP seviyeleri:
- Fosfofruktokinaz-1’i (PFK-1) aktive ederek glikolizi uyarır.
- Fruktoz-1,6-bisfosfataz aktivitesini baskılayarak glukoneogenezi inhibe eder.
- Düşük F2,6BP seviyeleri dengeyi glukoneogeneze doğru kaydırır.
- Fosfofruktokinaz-2 (PFK-2):
- F2,6BP’yi sentezleyen ve parçalayan bifonksiyonel bir enzim olarak keşfedilmiştir.
- Aktivitesi fosforilasyonla düzenlenir ve hormonal kontrol mekanizmalarına bağlanır.
7. Renal Glukoneogenezin Tanınması (1990’lar)
- Böbreğin, özellikle uzun süreli açlık veya metabolik stres sırasında glikoz üretimindeki rolünün keşfi.
- Böbrek glukoneogenezi, açlık sırasında toplam kan glikoz üretiminin %20-40’ını oluşturur.
- Glikozu, enerji kaynağı olarak glikoza kritik derecede bağımlı olan renal medulla’ya öncelikli olarak sağladığı bulunmuştur.
8. Metabolik Bozukluklarla Bağlantılar (2000’ler)
- Diyabet Mellitus:
- Düzensiz glukoneogenez, tip 2 diyabette açlık hiperglisemisine önemli bir katkıda bulunan faktör olarak tanımlanmıştır.
- Karaciğerde PEP-CK ve glikoz-6-fosfataz gibi enzimlerin aşırı ekspresyonu insülin direnciyle ilişkilendirilmiştir.
- Terapötik Hedefler:
- Hepatik glikoz üretimini baskılayarak glukoneogenezi inhibe eden ilaçların (örn. metformin) geliştirilmesi.
- Metforminin PEP-CK ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir
9. Moleküler ve Genetik İçgörüler (2010’lar)
- Transkripsiyon Faktörleri:
- FOXO1, PGC-1α ve CREB gibi glukoneojenik genlerin kritik transkripsiyonel düzenleyicilerini tanımladı.
- Aktivitelerinin insülin sinyali, enerji durumu ve stres tepkileri tarafından modüle edildiğini buldu.
- Epigenetik ve Kodlanmayan RNA’lar:
- Epigenetik modifikasyonların (örn. histon asetilasyonu) glukoneojenik enzimlerin ifadesini etkilediği gösterildi.
- MikroRNA’lar gibi kodlanmayan RNA’lar, transkripsiyon sonrası düzeyde glukoneogenez düzenleyicileri olarak tanımlandı.
10. Sistem Biyolojisi ve Ağ Entegrasyonu (2020’ler)
- Hesaplamalı Modeller:
- Daha geniş metabolik ağ içinde glukoneogenezi simüle etmek için sistem biyolojisi modellerinin geliştirilmesi.
- Farklı metabolik koşulların glikoz üretimi üzerindeki etkisini tahmin etmek için transkriptomik, proteomik ve metabolomik verilerinin entegrasyonu.
- Uyum Çalışmaları:
- Glukoneogenezin uzun süreli açlık, egzersiz, kalori kısıtlaması ve ketojenik diyetler gibi değişen koşullara nasıl uyum sağladığının araştırılması.
- Glukoneojenik enzim aktivitesini düzenlemede sirkadiyen ritimlerin rolünün açıklanması.
