Heparin ismini, karaciğer dokusundan orijinal izolasyonunu yansıtan Yunanca hēpar (ἧπαρ) kelimesinden alır. “-in” eki, kimyada maddeleri, özellikle proteinleri veya bileşikleri belirtmek için yaygın olarak kullanılır. Bu nedenle, “heparin” kelimesi tam anlamıyla “karaciğerden gelen madde” anlamına gelir.
Terim ilk olarak 1918’de, Jay McLean ve Howell’ın 1916’da köpek karaciğer dokusunda antikoagülanını keşfetmesinin ardından William Henry Howell tarafından türetilmiştir. İsmin seçimi doğrudan maddenin hepatik kökeniyle ilgiliydi.
Genel Bakış
Heparin, esas olarak mast hücreleri ve bazofiller tarafından üretilen sülfatlanmış bir glikozaminoglikandır (proteoglikan). Antitrombin III (AT III) aktivitesini artırarak damarlarda kan pıhtısı oluşumunu önleyen doğal bir antikoagülan görevi görür. Heparin, trombotik bozuklukları yönetmek ve kan antikoagülasyonuna ihtiyaç duyan tıbbi cihazlarda klinik olarak yaygın olarak kullanılır.
Etki Mekanizması
Antitrombin III (AT III) Aktivasyonu:
- Heparin, AT III’e bağlanarak inhibitör aktivitesini 100-1000 kat hızlandıran bir konformasyonel değişikliğe neden olur.
- Bu kompleks trombini (Faktör IIa) ve diğer pıhtılaşma faktörlerini (XIIa, XIa, IXa, Xa) nötralize ederek pıhtılaşma kaskadını bozar.
- Heparin tek başına minimal antikoagülan etkiye sahiptir ancak AT III ile sinerjik olarak hareket ederek serbest trombini dolaşımdan hızla temizler.
Fizyolojik Rol
- Üretim Yerleri: Başlıca perikapiller mast hücreleri (akciğer ve karaciğer dokularında bol miktarda bulunur) ve dolaşımdaki bazofiller tarafından sentezlenir.
- İşlev:
- Yavaş akan venöz kanda (örn. akciğer/karaciğer kılcal damarları) pıhtı yayılmasını önler, burada emboliler sıklıkla yerleşir.
- Bazal salgı dolaşımda düşük seviyede antikoagülasyon sağlar.
Tıbbi Uygulamalar
Terapötik Kullanımlar:
- Akut Koroner Sendromlar:
- Miyokard enfarktüsü (kalp krizi).
- Kararsız angina.
- Cerrahi/Prosedürel:
- Kardiyopulmoner bypass (kalp-akciğer makineleri).
- Hemodiyaliz (yapay böbrek sistemleri).
Tedavi Dışı Uygulamalar:
- In vitro: Kan toplama tüplerinde pıhtılaşmayı önler.
- Tıbbi Cihazlar: Diyaliz makinelerinde ve ekstrakorporeal devrelerde kullanılır.
Klinik Farmakoloji
- Uygulama: İntravenöz (IV) veya subkutan enjeksiyon.
Dozaj:
- Düşük doz: 0,5–1 mg/kg vücut ağırlığı pıhtılaşma süresini 6 dakikadan >30 dakikaya çıkarır.
- Başlangıç/Süre: Hemen etki eder (dakikalar içinde tromboembolizmi önler); süresi 1,5–4 saattir.
- Metabolizma: Kanda heparinaz tarafından parçalanır ve retiküloendotelyal sistem yoluyla temizlenir.
Temel Avantajlar
- Akut trombotik acil durumlarda hızlı başlangıç.
- Geri dönüşümlü etki (kısa yarı ömür; panzehir olarak protamin sülfat).
Not: Heparinin etkinliği yeterli AT III seviyelerine bağlıdır. Kanama risklerinden kaçınmak için izleme (örn. aPTT) esastır. Düşük molekül ağırlıklı heparinler (LMWH’ler) heparinden türetilir ve daha öngörülebilir farmakokinetik sunar.
Keşif
Yaygın olarak kullanılan bir antikoagülan olan Heparin, bir asırdan fazla süren büyüleyici bir tarihe sahiptir.
Keşif ve Erken Gelişim
- 1916: Heparin ilk olarak Johns Hopkins Üniversitesi’nde ikinci sınıf tıp öğrencisi olan Jay McLean tarafından fizyolog William Henry Howell’ın rehberliğinde keşfedildi. McLean, köpek karaciğer dokusundan yağda çözünen bir antikoagülan izole etti ve başlangıçta buna “heparfosfatid” adını verdi. Howell daha sonra, madde karaciğer dokusunda bulunduğu için Yunanca “hepar” (karaciğer) kelimesinden türetilen “heparin” terimini ortaya attı.
- 1918: Howell ve ekibi, heparini daha da karakterize ederek onu bir polisakkarit olarak tanımladı ve güçlü antikoagülan özelliklerini fark etti. Trombin aktivitesini inhibe ederek kan pıhtılaşmasını önlediğini gösterdiler. – 1920’ler: Heparin saflaştırma ve mekanizmasını anlamadaki zorluklar nedeniyle araştırmalar yavaş ilerledi. İlk hazırlıklar kaba ve klinik kullanıma uygun değildi.
Klinik Uygulama
- 1930’lar: 1930’larda, özellikle Kanadalı cerrah Gordon Murray ve İsveçli bilim insanı Erik Jorpes’in çalışmaları sayesinde önemli ilerlemeler kaydedildi. Karolinska Enstitüsü’nde çalışan Jorpes, heparin saflaştırma tekniklerini iyileştirerek insan kullanımı için daha güvenli hale getirdi. Ayrıca heparin’in bir mukopolisakkarit (daha sonra glikozaminoglikan olarak tanımlandı) olduğunu doğruladı.
- 1935: Heparinin ilk klinik denemeleri, onu ameliyat sonrası trombozu önlemek için kullanan Clarence Crafoord tarafından İsveç’te yürütüldü. Aynı zamanlarda, Gordon Murray ve meslektaşı Charles Best (insülinin ortak keşfedicisi) Kanada’da cerrahi hastaları tedavi etmek için heparin kullanmaya başladı ve kan pıhtılarını önlemedeki etkinliğini gösterdi.
- 1937: Heparin, başlangıçta Kanada’daki Connaught Laboratories ve İsveç’teki Vitrum gibi şirketler tarafından üretilerek ticari olarak satışa sunuldu. Bu, yaygın klinik kullanımının başlangıcını işaret etti.
Mekanizma ve Geliştirme
- 1940’lar-1950’ler: Heparinin etki mekanizması, özellikle trombin ve diğer pıhtılaşma faktörlerinin doğal bir inhibitörü olan antitrombinin aktivitesini artırmadaki rolü açıklığa kavuşturuldu. Bu anlayış, tıbbi uygulamadaki önemini sağlamlaştırdı.
- II. Dünya Savaşı: Heparin, hızlı etki için intravenöz olarak uygulanabildiğinden, yaralı askerlerde ve ameliyatlar sırasında trombozu önlemede öne çıktı.
- 1950’ler: Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) gibi standartlaştırılmış analizlerin geliştirilmesi, heparin tedavisinin daha iyi izlenmesini sağlayarak güvenliği ve etkinliği artırdı.
Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparin (LMWH)
- 1970’ler-1980’ler: Araştırmacılar heparin türevlerini keşfetmeye başladılar ve bu da enoksaparin ve dalteparin gibi düşük moleküler ağırlıklı heparinlerin (LMWH) geliştirilmesine yol açtı. Heparinin enzimatik veya kimyasal depolimerizasyonuyla üretilen LMWH’ler, daha uzun yarı ömürler, daha öngörülebilir farmakokinetik ve deri altı uygulama gibi avantajlar sunarak sık izleme ihtiyacını azalttı.
- 1980’ler-1990’lar: LMWH’ler derin ven trombozu (DVT), pulmoner emboli (PE) ve akut koroner sendromlar gibi rahatsızlıklar için yaygın olarak kullanılmaya başlandı ve antikoagülan tedavinin temel taşı haline geldi.
Modern Kullanım ve Zorluklar
- 1990’lar-Günümüz: Heparin ve LMWH, tromboembolik bozuklukların önlenmesi ve tedavisinde, kardiyovasküler hastalıkların yönetilmesinde ve diyaliz ve kardiyopulmoner baypas gibi prosedürlerin desteklenmesinde önemli olmaya devam etmektedir. Ancak, şunlar da dahil olmak üzere zorluklar ortaya çıkmıştır:
- Kirlenme Krizi (2007-2008): Çin’den gelen heparin tedariklerindeki bir kirletici olan aşırı sülfatlanmış kondroitin sülfat, ciddi alerjik reaksiyonlara ve ölümlere neden olmuş ve heparin üretiminde daha sıkı kalite kontrolüne ihtiyaç duyulduğunu vurgulamıştır.
- Heparin Kaynaklı Trombositopeni (HIT): Heparin tedavisinin ciddi bir bağışıklık aracılı komplikasyonu olan HIT, doğrudan trombin inhibitörleri (örn. argatroban) ve faktör Xa inhibitörleri (örn. rivaroksaban) gibi alternatif antikoagülanlara yönelik araştırmaların artmasına neden olmuştur. –
- Sentetik Alternatifler: Sentetik kimyadaki gelişmeler, heparinin aktif bölgesini taklit eden ve HIT riski olmadan daha öngörülebilir bir antikoagülan etki sunan sentetik bir pentasakarit olan fondaparinux’un geliştirilmesine yol açtı.
Güncel Durum
Heparin hala esas olarak domuz bağırsak mukozasından türetiliyor ve tedarik zinciri güvenilirliği ve hayvansal kaynaklarla ilgili etik sorunlar konusunda devam eden endişeler var. Hayvansal kaynaklı ürünlere olan bağımlılığı azaltmak için sentetik ve yarı sentetik heparinler üzerine araştırmalar devam ediyor. Heparin ve türevleri, modern tıpta, kanama riskleri ve nadir görülen yan etkiler gibi zorluklarla etkinliği dengeleyerek kritik öneme sahip olmaya devam ediyor.
