Kalp yetmezliği

1) Antik dönem: “nefes darlığı–şişlik–ölüm” üçlüsünün tanınması (mekanizma henüz yok)

En eski metinlerde kalp yetmezliğinin bugünkü dildeki karşılığı açıkça yazmaz; ama ödem (dropsy/hidrops), nefes darlığı ve halsizlik gibi bulguların birlikte seyrettiği tablolar çok erken tarihlerden beri tarif edilir. Eski Mısır tıbbında (özellikle papirüs geleneğinde), Yunan hekimlik okulunda ve Hint tıbbı metinlerinde “vücutta su birikmesi” ve “nefesin daralması” gibi gözlemler bir aradadır.

Hipokrates geleneği hastalığı “bedenin genel dengesi” üzerinden açıklarken, Galen sonrası dönemde damarlar, nabız, solunum gibi işaretler daha sistematik betimlenmeye başlar. Yine de burada hâlâ bir “pompa” fikri yoktur: kalp vardır, nabız vardır, ama dolaşımın nasıl işlediği bilinmediği için kalp yetmezliği daha çok bulguların birlikteliği olarak kalır.

2) Ortaçağ ve erken modern çağ: dolaşım fikrinin doğuşu (kalp bir “pompa”dır)

Hikâyenin gidişatını değiştiren şey, kalbin bir organ olarak değil, bir işlev olarak anlaşılmaya başlanmasıdır. İslam tıbbı geleneğinde anatomi ve fizyoloji tartışmaları canlıdır; damar sisteminin tartışılması, kalbin ve akciğerlerin ilişkisinin düşünülmesi, daha sonra Avrupa’da şekillenecek “dolaşım” fikrine zemin oluşturur.

Bu çizginin belirgin dönüm noktası, 17. yüzyılda William Harvey’nin dolaşımı sistematik biçimde ortaya koymasıyla gelir. Harvey ile birlikte kalp artık bir “ısı kaynağı” ya da “hayat prensibi” olmaktan çıkar; kanı ileriye doğru hareket ettiren bir pompa olarak görülmeye başlanır. Bu, kalp yetmezliğinin gelecekte “pompa bozukluğu” olarak tanımlanabilmesinin ön koşuludur.

3) 18. yüzyıl: ilk etkili farmakolojik silahın sahneye çıkışı (Withering ve digitalis)

Kalp yetmezliğinin tedavi tarihindeki en dramatik sahnelerden biri, mekanizmayı tam anlamadan önce bile işe yarayan bir ilacın bulunmasıdır. 18. yüzyıl sonlarında İngiliz hekim William Withering, “dropsy” denilen şişlikli hastalarda yüksükotu (foxglove/Digitalis purpurea) kullanımını sistematikleştirir ve 1785’te bu deneyimini ayrıntılı biçimde yayımlar.

Bu dönemde hastalık, çoğu zaman “sıvı birikmesi” olarak görülür; Withering’in katkısı, tam olarak bugünkü terminolojiyle söyleyecek olursak, kalbin kasılma gücünü artıran ve bazı hastalarda diürezi kolaylaştıran bir etkinin klinikte “hayat kurtarıcı” biçimde gözlenmesidir. Digitalis, kalp yetmezliğinde asırlar boyunca sürecek “pozitif inotrop” fikrinin en erken ve en güçlü tarihsel temsilidir: kalp zayıfsa, güçlendirmek gerekir.

4) 19. yüzyıl: patolojinin mikroskopa taşınması ve klinik muayenenin modernleşmesi (Virchow, Laennec ve arkadaşları)

19. yüzyıl, kalp yetmezliğinin “bulgular” olmaktan çıkıp “neden–sonuç” ilişkisi içine yerleştiği çağdır.

4.1. Hücresel düşünce: Rudolf Virchow

Alman patolog Rudolf Virchow, 1858’de Berlin’de verdiği derslerle şekillenen “hücresel patoloji” yaklaşımıyla hastalıkların temelinin dokuda ve hücrede aranması gerektiğini güçlü biçimde savunur. Kalp yetmezliği açısından bunun anlamı şudur:
Kalp kası hasarı, hipertrofi, fibrozis, inflamasyon gibi yapısal değişiklikler “gözle görülebilir” ve hastalığın seyriyle ilişkilendirilebilir. Böylece kalp yetmezliği, sadece “şişlik ve nefes darlığı” değil; miyokardın bir hastalığı hâline gelir.

4.2. Klinik muayenenin dili: stetoskop ve oskültasyon

Aynı yüzyılda René Laennec’in stetoskopu (19. yüzyılın başı) ve oskültasyon kültürü, kalp kapak hastalıklarının ve akciğer konjesyonunun yatak başında daha güvenilir biçimde tanınmasını sağlar. “Üfürüm” artık rastgele bir ses değil; kapak patolojisine açılan ipucu olur. Kalp yetmezliğinin en önemli nedenlerinden olan kapak hastalıkları, böylece klinisyen için görünürleşir.

5) 19. yüzyıl sonu – 20. yüzyıl başı: kalbin “ölçülebilir” hâle gelişi (röntgen, EKG, fizyoloji)

Kalp yetmezliği tarihindeki gerçek devrimlerden biri, kalbin artık sadece dinlenen ve hissedilen değil, ölçülen bir organ hâline gelmesidir.

• 1895’te röntgenin tıbba girişi, kalp büyüklüğü, akciğer ödemi ve plevral efüzyon gibi bulguların daha nesnel değerlendirilmesine imkân verir.
• 1900’lerin başında Willem Einthoven, string galvanometre temelli elektrokardiyografiyi geliştirir. Artık ritim bozuklukları, iletim gecikmeleri, infarktüs izleri gibi elektriksel olaylar kaydedilebilir. Kalp yetmezliği, sıklıkla aritmiyle iç içe olduğundan, EKG klinisyenin eline yeni bir “harita” verir.
• Fizyolojide Starling ve çağdaşlarının “kalp performansı–dolum ilişkisi” üzerine çalışmaları, kalp yetmezliğinin temel paradoksunu açıklar: kalp debisini sürdürmek için dolum basıncı artar; fakat bu artış akciğerde ve periferde konjesyona yol açar. Bu, modern patofizyolojinin temel taşlarından biridir.

6) 20. yüzyıl: modern kalp yetmezliğinin doğuşu (kateter, yoğun bakım, cerrahi ve klinik deneyler)

6.1. Hemodinamiğin içeri girip konuşması: kateterizasyon

20. yüzyılın ilk yarısında kardiyak kateterizasyonun öncüleri, kalbin iç basınçlarını ve debiyi doğrudan ölçülebilir hâle getirir. Bu, kalp yetmezliğinde “sadece semptom” değil, hemodinamik profil konuşmayı mümkün kılar:
    Pulmoner kapiller wedge basıncı, sağ kalp basınçları, kardiyak output… Böylece “konjesyon” artık duyulan rallerden ibaret değildir; sayılarla tarif edilir.

6.2. Diüretikler ve vazodilatörler: konjesyona karşı farmakoloji

Kalp yetmezliği tedavisinde önce semptomu hedefleyen ilaçlar gelişir:

• Diüretikler, ödem ve dispneyi hızla azaltır; hastanın hayatına “nefes” verir.
• Vazodilatör yaklaşımı, afterload’u azaltarak kalbin iş yükünü düşürme fikrini güçlendirir. Bu çizgi, ileride nörohormonal tedavilere köprü kuracaktır.

6.3. Cerrahinin büyük sahneye çıkışı: baypas ve transplantasyon

1960’ların sonundan itibaren kalp yetmezliği sadece “ilaç” değil, “organ” düzeyinde düşünülür:

• 1967’de Christiaan Barnard, ilk insan-insana kalp transplantasyonunu gerçekleştirerek “son dönem kalp yetmezliği” için radikal bir kapı açar. Ancak bu kapıyı gerçekten kullanılabilir kılanlar, bağışıklık baskılama stratejilerinin olgunlaşması ve cerrahi tekniğin standardizasyonudur; bu alanda Norman Shumway ve ekolünün katkıları belirleyicidir.
• Koroner arter hastalığının kalp yetmezliğinin büyük bir bölümünden sorumlu olduğunun anlaşılmasıyla, revaskülarizasyon ve baypas cerrahisi “kalp kasını yeniden besleme” fikrini klinik pratiğe taşır.

7) 1980’ler–2000’ler: “nörohormonal devrim” (hastalığın seyrini değiştiren çağ)

Kalp yetmezliğinin modern tarihi çoğu zaman burada başlatılır; çünkü ilk kez ilaçlar sadece semptomu değil, ölümü azaltmaya başlar.

7.1. ACE inhibitörleri ve RAAS blokajı

1980’lerde ağır kalp yetmezliğinde enalapril gibi ACE inhibitörleriyle mortaliteyi azaltan çalışmalar, kalp yetmezliğinin sadece “pompa” değil, nörohormonal bir sendrom olduğunu tesciller. RAAS aktivasyonu, başlangıçta telafi edici görünse de uzun vadede remodelling’i hızlandırır; ACE inhibitörleri bu kısır döngüyü kırmanın ilk büyük aracıdır.

7.2. Beta blokerlerin paradoksu: yavaşlatıp iyileştirmek

Bir zamanlar “kalbi yavaşlatmak tehlikeli” sanılırken, 1990’lar ve 2000’lerde beta blokerlerin doğru hasta ve doğru doz titrasyonuyla mortaliteyi anlamlı biçimde düşürdüğü gösterilir. Buradaki fikir güçlüdür: sürekli sempatik aktivasyon kalbi yorar; kontrol altına alındığında kalp yeniden şekillenmesini daha iyi tolere eder.

7.3. Mineralokortikoid reseptör antagonizmi (MRA)

Aldosteronun fibrozis ve sodyum tutulumundaki rolü anlaşılınca MRA’lar, nörohormonal blokajın üçüncü ayağı olarak yerini alır.

7.4. Cihazlar: ritmi ve senkroniyi düzeltmek

• ICD yaklaşımı, ani kardiyak ölüm riskini azaltır.
• CRT, özellikle elektriksel dissenkroni olan hastalarda “kalbin aynı anda kasılmasını” sağlayarak hem semptom hem prognoz üzerinde etkili olur.
  Kalp yetmezliği, böylece “ilaç + cihaz” bileşkesinde yönetilen bir sendroma dönüşür.

8) 2010’lar–2020’ler: çoklu yolak terapileri ve fenotip çağının açılması (ARNI, SGLT2, HFpEF’in yeniden yazılması)

8.1. ARNI: RAAS blokajının ötesine geçiş

2014’te yayımlanan büyük ölçekli klinik kanıtla anjiyotensin reseptör–neprilisin inhibitörü yaklaşımı (sacubitril/valsartan), HFrEF’de enalaprile kıyasla daha iyi klinik sonuçlarla ilişkilendirilir. Bu, natriüretik peptid sistemini “sadece biyobelirteç” olmaktan çıkarıp tedavinin hedefi hâline getirir.

8.2. SGLT2 inhibitörleri: diyabet ilacından kalp yetmezliği temel taşına

2019’dan itibaren HFrEF’de, ardından EF spektrumunun farklı uçlarında SGLT2 inhibitörlerinin kalp yetmezliği olaylarını azaltabildiğine dair güçlü kanıtlar birikir. Bu sınıfın etkisi, tek bir mekanizmayla açıklanamayacak kadar katmanlıdır: natriürez-benzeri etkiler, renal hemodinamik, metabolik verimlilik, inflamasyon ve fibrozis ekseninde çoklu biyolojik işaretler konuşulur.

8.3. HFpEF’in “tek hastalık olmadığı” gerçeği: fenotipleme ve obezite odağı

HFpEF uzun süre “tedavisi zor alan” olarak kaldı; çünkü HFpEF aslında tek bir patoloji değil, yaşlanma, hipertansiyon, obezite, diyabet, mikrovasküler disfonksiyon, sistemik inflamasyon, atriyal disfonksiyon gibi çoklu yolakların ortak sonudur.
Bu dönemde araştırma, “HFpEF var mı?” sorusundan “HFpEF’in hangi alt tipi?” sorusuna kayar.

Bu bağlamda 2023’te obezite ilişkili HFpEF’te semaglutid ile semptomlar ve fonksiyonel kapasite üzerine olumlu etkiler gösteren büyük ölçekli klinik kanıt, HFpEF’te obezitenin yalnızca komorbidite değil, bazı hastalarda nedensel bir itici güç olabileceği fikrini güçlendirir. Böylece kalp yetmezliği araştırması, kardiyolojinin sınırlarını aşarak endokrinoloji–metabolizma–inflamasyon üçgenine daha fazla yerleşir.

9) Bugünün (güncel) araştırma hattı: “kalp yetmezliği”ni tek bir ad yerine bir biyolojik harita olarak görmek

Güncel araştırmaların ortak yönü şudur: Kalp yetmezliği, giderek “EF’ye göre sınıflanan” bir sendromdan, biyolojik alt tiplere ayrılan ve her alt tipte farklı hedeflerin seçildiği bir alana dönüşüyor.

• Hassas fenotipleme: Ekokardiyografi ve MR verileri, biyobelirteçler, komorbidite profili ve egzersiz fizyolojisi bir araya getirilerek alt tiplerin ayrıştırılması
• Obezite–inflamasyon–mikrovasküler eksen: HFpEF’te sistemik inflamasyonun ve adipoz dokunun rolü; GLP-1 agonistleri ve benzeri metabolik müdahalelerin kalp yetmezliği sonuçlarına etkisi
• Kardiyo-renal sendromun yeniden çerçevelenmesi: Böbrek hemodinamiği ve sodyum-su dengesi üzerinden yeni stratejiler
• Uzaktan izlem ve dijital biyobelirteçler: Telemetri, implant edilebilir basınç sensörleri, giyilebilir cihaz verileriyle dekompansasyonun daha erken yakalanması
• İmmünoterapi ilişkili kardiyotoksisite: Checkpoint inhibitörlerine bağlı miyokardit/kardiyomiyopatiyi erken tanıma ve hedefli immün modülasyon stratejileri
• Genetik ve omik yaklaşımlar: Ailevi dilate kardiyomiyopati ve kanalopatilerde risk belirleme, hedef keşfi
• Rejeneratif yaklaşımlar ve doku mühendisliği: Henüz sınırlı klinik başarıyla ama canlı bir araştırma alanı olarak hücre temelli ve biyomateryal stratejiler
• Cihazların evrimi: Daha küçük, daha uzun ömürlü, daha güvenli mekanik destek sistemleri; hasta seçiminde algoritmik optimizasyon

Bu noktada kalp yetmezliği hikâyesi, “kalbin gücü” anlatısından çıkıp “organlar arası ağ bozukluğu” anlatısına dönüşmüş durumda: kalp, böbrek, damar yatağı, metabolik doku ve bağışıklık sistemi aynı cümlenin öznesi hâline geldi.

1. William Withering (1785). An Account of the Foxglove, and Some of Its Medical Uses: With Practical Remarks on Dropsy, and Other Diseases. London.
2. Rudolf Virchow (1860). Cellular Pathology as Based upon Physiological and Pathological Histology: Twenty Lectures Delivered in the Pathological Institute of Berlin During the Months of February, March and April, 1858. New York: R. M. De Witt.
3. Nobel Prize Outreach AB (1924). Willem Einthoven – Facts. NobelPrize.org.
4. McKee, P. A. (1971). The natural history of congestive heart failure: The Framingham study. New England Journal of Medicine, 285, 1441–1446.
5. CONSENSUS Trial Study Group (1987). Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. New England Journal of Medicine, 316, 1429–1435.
6. Hunt, S. A. (2001). ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult. Journal of the American College of Cardiology, 38, 2101–2113.
7. Rivera-Ruiz, M., Cajavilca, C., Varon, J. (2008). Einthoven’s string galvanometer: The first electrocardiograph. Texas Heart Institute Journal, 35(2), 174–178.
8. Yancy, C. W., Jessup, M., Bozkurt, B., et al. (2013). 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology, 62(16), e147–e239.
9. Ponikowski, P., Anker, S. D., AlHabib, K. F., Cowie, M. R., Force, T. L., Hu, S., et al. (2014). Heart failure: Preventing disease and death worldwide. ESC Heart Failure, 1(1), 4–25.
10. McMurray, J. J. V., Packer, M., Desai, A. S., et al. (2014). Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. New England Journal of Medicine, 371(11), 993–1004.
11. Ponikowski, P., Voors, A. A., Anker, S. D., et al. (2016). 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal, 37(27), 2129–2200.
12. Yancy, C. W., Jessup, M., Bozkurt, B., Butler, J., Casey, D. E., Colvin, M. M., et al. (2017). 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. Circulation, 136(6), e137–e161.
13. McMurray, J. J. V., Solomon, S. D., Inzucchi, S. E., et al. (2019). Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. New England Journal of Medicine, 381, 1995–2008.
14. Ponikowski, P. (2021). 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal, 42, 3599–3726.
15. Kosiborod, M. N., Jhund, P. S., Docherty, K. F., et al. (2023). Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. New England Journal of Medicine, 389, 1069–1084.