Melatonin

Gizemli ve “Rudimenter” Bir Organ (20. Yüzyıl Başları)

Bilim insanları 20. yüzyılın başlarına dek epifiz bezine (pineal gland) biraz kuşkuyla bakıyordu. Beynin ortasına gizlenmiş bu küçük koni şeklindeki yapı, antik çağlardan beri merak uyandırmıştı; ünlü filozof Descartes onu “ruhun merkezi” ilan etmişti. Ancak sonraki yüzyıllarda bu bezin rudimenter, yani körelmiş ve işlevsiz olduğu kanısı ağırlık kazandı. 1900’lerin başlarında dahi çoğu fizyolog epifizin insan vücudunda önemli bir rolü olmadığını düşünüyordu. Yine de merak tamamen sönmemişti. Endokrinolojideki gelişmeler, “işlevsiz” sanılan organların bile hormon salgılayabileceği fikrini doğurmuştu. Nitekim bazı araştırmacılar epifizin gizemini çözmeye kararlıydı ve bu garip bezin bedendeki rolünü araştırmaya koyuldular Ergenlik ve üreme üzerindeki etkilerine dair ilk ipuçları belirmeye başlamış; hatta kimileri epifizin ışığa karşı duyarlı olabileceğini bile öne sürmüştü. Fakat o dönemde kesin bir yanıt yoktu: Epifiz bezinin sırrı, karanlıkta kalmaya devam ediyordu.

1917: Kurbağa Derisindeki Sır Perdesi

1917 yılında, epifiz bilmecesinde küçük de olsa bir gedik açıldı. Carey Pratt McCord ve Floyd P. Allen adında iki araştırmacı, sığır epifiz bezlerinden elde ettikleri özütleri kurbağa iribaşlarına (tadpole) yedirdiklerinde şaşırtıcı bir etki gözlemlediler. Normalde koyu renkte olan iribaş derisi birkaç saat içinde solmaya, saydamlaşmaya başladı. Epifiz özütü, kurbağaların derisindeki pigment hücrelerini (melanoforları) büzüştürmüş ve hayvanların rengini açmıştı. Bu beklenmedik buluş, epifiz bezinin sandıklarından farklı bir işlevi olabileceğine dair ilk somut kanıttı. Yıllarca “işlevsiz” denen bir bezden alınan bir madde, canlı bir organizmada belirgin bir etki yaratabiliyordu. Bilim dünyasında merak dalgası yayılmaya başladı: Acaba epifiz bezi bir hormon salgılıyor olabilir miydi? Eğer öyleyse, bu hormonun görevi neydi? McCord ve Allen’ın kurbağa deneyi, epifiz araştırmalarında yeni bir dönemin habercisiydi. Artık kimse epifizi tamamıyla göz ardı edemezdi; zira bu tuhaf organın özü, canlıların rengini bile değiştirebiliyordu.

1950’ler: Bir Dermatoloğun Rüyası ve Melatonin’in İzinin Sürülmesi

Aradan yıllar geçti. 1950’lere gelindiğinde epifiz bezi hâlâ gizemini korumakla birlikte, McCord ve Allen’ın çalışması unutulmamıştı. Yale Üniversitesi’nde genç bir dermatolog olan Dr. Aaron B. Lerner, bu eski buluştan özellikle etkilenmişti. Dr. Lerner, cilt hastalıkları ve pigment bozuklukları üzerine uzmandı; vitiligo gibi, deriye rengini veren melanin pigmentinin kaybolduğu rahatsızlıklara çare arıyordu. Kurbağa deneyindeki epifiz özütünün deriyi beyazlatma etkisi, onun zihninde parlak bir fikir uyandırdı. Bilimsel sezgisi ona, epifiz bezinde belki de melanin üretimini etkileyebilecek güçlü bir molekül saklı olduğunu fısıldıyordu. Eğer bu madde izole edilebilir ve anlaşılabilirse, belki de insanların cilt pigmentasyon bozukluklarını tedavi etmek mümkün olabilecekti. Lerner, “işlevsiz” denilip yıllarca küçümsenen epifizin aslında bir sır sakladığına inanıyordu ve bu sırrı ortaya çıkarmaya kararlıydı.

Laboratuvarda hummalı bir çalışma başladı. Lerner ve ekibi, dönemin en gelişmiş kimyasal analiz tekniklerini kullanarak epifiz özütünü parçalara ayırmaya girişti. Ancak önlerinde büyük bir engel vardı: Epifiz bezi son derece küçüktü ve anlamlı miktarda özüt elde etmek için muazzam sayıda epifiz gerekiyordu. Ekip, mezbahalardan yüz binlerce sığır epifiz bezi topladı; kilolarca epifiz dokusunu kurutup özütleyerek adeta iğneyle kuyu kazdı. Bu zahmetli çabanın meyvesi, 1958 yılının bir yaz günü sonunda alındı. Cam bir tüpün dibinde, çok az miktarda ama son derece etkili bir kimyasal madde saflaştırılmış halde parlıyordu. Lerner heyecanla bu molekülü amfibi (iki yaşamlı) deri hücreleri üzerinde denedi ve beklediği mucize gerçekleşti: Saf madde, kurbağa derisini eskisinden bile hızlı ve güçlü biçimde beyazlatıyordu. Artık epifiz bezinin gizli silahı ele geçirilmişti.

1958: Melatoninin İzolasyonu ve İsimlendirilmesi

1958 yılının o heyecan verici anında Dr. Lerner ve arkadaşları, izole ettikleri bu yeni hormonun insanlık için taşıdığı potansiyelin farkındaydı. Molekülün kimyasal yapısını çözdüler: Bu, serotoninden türeyen bir indolamine, kimyasal adıyla N-asetil-5-metoksitriptamin idi. Lerner, maddenin kurbağa derisinde yarattığı etkiye ithafen ona “melatonin” adını verdi – melanin pigmentini etkileyen bir hormon olduğu için bu ismi uygun görmüştü. Yeni bulunan hormonun varlığı, Yale Üniversitesi’ndeki laboratuvarın dört duvarı arasından çıkar çıkmaz bilim camiasına duyuruldu. Lerner ve ekibi bulgularını 1958’de Journal of the American Chemical Society’de yayınlayarak dünyaya ilan ettiler Küçücük bir bezden gelen bu molekül, kurbağaların rengini açabiliyordu; peki ya insanlarda neler yapabilirdi? Lerner o günlerde büyük bir umut besliyordu: Melatonin, belki de vitiligo gibi derideki beyaz lekelerin tedavisinde çığır açabilirdi. Sonuçta vitiligo, melanin eksikliğiyle ortaya çıkıyordu ve epifizin salgıladığı bu hormon melanin metabolizmasını etkiliyordu.

Lerner’ın adeta bir define avcısının hazinesini bulması gibi nitelendirilebilecek bu keşfi, tıp dünyasında heyecan uyandırdı. Gazeteler Yale’li dermatologun “kurbağalardan insanlığa armağanı”ndan bahsediyor, halk arasında epifiz bezi ilk kez duyulmaya başlanıyordu. Melatonin, bilimsel bir merak konusu olmaktan çıkıp potansiyel bir tedavi umudu hâline gelmişti.

Hayal Kırıklığı ve Yeni Gizemler

Ne var ki bilimde her keşif, beraberinde yeni sorular getirir. Melatoninin bulunmasının ardından Dr. Lerner ve diğer araştırmacılar, bu hormonun insanlar üzerindeki etkilerini incelemeye koyuldular. İlk hayal, melatoninin vitiligoya çare olmasıydı. Fakat klinik denemeler ve takip eden araştırmalar, melatoninin deride beklenen mucizeyi yaratmadığını gösterdi. Melatonin uygulamaları, vitiligo lekelerini kalıcı biçimde düzeltmiyordu. Lerner’ın başlangıçtaki rüyası tam olarak gerçekleşmemişti; melanini geri getirecek sihirli değnek melatonin olmadı. Yine de bu hayal kırıklığı, keşfin önemini azaltmadı. Aksine, melatoninin başka bir büyük rolü olabileceği ipuçları belirmeye başladı.

Lerner’ın melatonini izole etmesi, bilim dünyasında yıllardır cevapsız kalan bazı bilmecelerin çözülmesini sağladı. Örneğin, daha önceki deneylerde farelerin epifiz bezini çıkarmanın dişi farelerin yumurtalıklarını beklenmedik şekilde büyüttüğü görülmüştü; ayrıca fareleri sürekli parlak ışık altında tutmanın epifiz bezlerini küçülttüğü ve üreme organlarını etkilediği rapor edilmişti. Bu garip olguların sebebi, kimsenin bulamadığı bir parçaydı – ta ki melatonin keşfedilene dek. Melatonin sayesinde, epifiz bezi ile üreme sistemi arasındaki bağlantı aydınlanmaya başladı. Epifiz bezini çıkarılan hayvanlarda melatonin ortadan kalkıyor, bu da üreme organlarındaki baskılayıcı etkiyi kaldırıyordu; sürekli ışık altındaki hayvanlarda ise melatonin üretilemediği için benzer bir etki ortaya çıkıyordu. Demek ki epifiz, melatonin salgılayarak üreme fonksiyonlarını ve gelişimini etkiliyordu. Bu bulgular, epifiz bezinin vücuttaki rolünü kavrayabilmek için yepyeni bir çerçeve sunuyordu.

Öte yandan, melatoninin belki de ciltte değil ama beyinde ve bedende bambaşka bir görevi olabilirdi. 1960’lara gelindiğinde bazı bilim insanları, melatoninin organizmanın gece-gündüz döngüsüyle ilişkili olabileceğini düşünmeye başladılar. Çünkü melatonin, karanlıkta salgılanıyor gibi görünüyordu. Artık soru şuydu: Melatonin bir “uyku hormonu” muydu yoksa daha da derin bir anlamı mı vardı? Bu gizemi çözmek için bilim insanları kolları sıvadı ve melatoninin ritmini araştırmaya koyuldu.

1960’lar: Epifiz ve Gece-Gündüz Döngüsünün Keşfi

Melatoninin izolasyonundan hemen sonraki yıllarda, epifiz bezinin biyokimyasal sırları birer birer çözülmeye başladı. 1960’ların başlarında, Amerikalı farmakolog Julius Axelrod ve ekibi melatoninin sentezlendiği yolu aydınlattılar: Beyindeki epifiz, aslında serotonini dönüştürerek melatonin üretiyordu. Bu biyokimyasal yolak ortaya çıkarılırken bir şey daha fark edildi: Epifiz bezinin bu üretim hızı, günün saatine göre değişiyordu. Gündüzleri epifiz adeta uykudaydı, melatonin üretimi düşük seviyedeydi. Geceleri ise epifiz canlanıyor, melatonin salgısı dramatik biçimde artıyordu. İlk kez bir memelide melatonin seviyelerinin gece yükseldiği, gündüz ise neredeyse yok denecek kadar azaldığı tespit edilmişti. Bu, inanılmaz bir keşifti: Demek ki epifiz bezi, vücudun biyolojik saati ile ilgili bir rol oynuyordu.

1963 yılında Richard Wurtman ve Julius Axelrod, ışığın epifiz üzerindeki etkisini gösteren çığır açıcı bir deney yayınladılar. Karanlıkta tutulan deney hayvanlarının melatonin düzeyleri yükselirken, ortama aniden parlak ışık verildiğinde epifiz bezinin melatonin üretimi hızla duruyordu. Gözler vasıtasıyla algılanan ışık sinyali, beyne ulaşıp epifizi baskılıyor ve “karanlık hormonu” melatoninin salgısını kesiyordu. Bu sayede doğanın şaşırtıcı bir mekanizması ortaya çıktı: Gece olunca epifiz melatonin salgılıyor, gündüz ışıkta ise frene basıyordu. Melatonin, organizmanın gece ile gündüzü ayırt etmesine yardımcı olan kimyasal bir haberci gibiydi.

Bu keşifler, epifiz bezinin “fotoperiyodik” (ışık-periyot) bir organ olduğunu kanıtladı. Üstelik melatonin yalnızca uyku ve uyanıklığı değil, üreme gibi mevsimsel döngüleri de etkileyebilirdi. Nitekim 1960’ların sonlarında, mevsime göre değişen gece uzunluğunun melatonin salgısını ayarladığı ve bunun da bazı hayvanlarda üreme mevsimlerini belirlediği anlaşıldı Örneğin hamsterlar veya koyunlar gibi fotoperiyoda duyarlı canlılarda, gecelerin uzayıp kısalmasıyla melatonin süreleri değişiyor; bu değişim, onların üreme döngülerini tetikliyordu. İnsanlarda da melatonin ritminin yılın zamanına göre az çok esneyebildiği gözlendi, her ne kadar insan üremesinde bunun belirgin bir rolü olduğu kanıtlanmamış olsa da.

Epifiz artık gizemli bir anatomik artık değil, bir nöroendokrin organ olarak kabul görmeye başlamıştı. Bu küçük bez, dış dünyadan gelen ışık bilgisini alıp kimyasal bir mesaja – melatonin hormonuna – dönüştürüyordu. Bilim insanları epifize bu yüzden “nöroendokrin transdüser” lakabını taktılar: Sinirsel sinyalleri endokrin (hormonal) sinyallere çeviren bir dönüştürücü. Karanlık ile aydınlık arasındaki fark, epifiz sayesinde tüm bedene yayılıyor; organlar gecenin geldiğini melatonin sayesinde “hissediyordu”. 1960’ların sonunda melatonin üzerine yayınlanan makalelerin sayısı hızla artmış, kronobiyoloji adı verilen yeni bir araştırma alanı doğmuştu. Vücudun biyolojik saatini ve ritimlerini anlama çabası, epifiz bezinin akıl almaz işlevleri sayesinde ivme kazanmıştı.

1970’ler: Sirkadiyen Saatin Keşfi ve Melatoninin Rolü

1960’ların sonunda ve 1970’lerin başında, bilim dünyasında bir başka büyük buluş daha gerçekleşti: Beynimizde, vücudun günlük ritimlerini yöneten merkezi bir saat mekanizması bulundu. 1972 yılında Amerikalı araştırmacılar, hipotalamusta mercimek tanesi büyüklüğünde bir nöron kümesinin – suprakiazmatik çekirdek (SCN) – tüm sirkadiyen (24 saatlik) ritimleri koordine ettiğini keşfettiler. SCN bölgesi tahrip edilen deney hayvanlarında uyku-uyanıklık döngüsü, vücut ısısı ritmi, hormon salgılarının düzeni altüst oluyordu. Adeta iç saat duruyordu. Çok geçmeden anlaşıldı ki SCN, epifiz bezinin gece melatonin salgılamasını da yönetiyordu. Gözlerden gelen ışık bilgisini alan SCN, sinirsel bağlantılar yoluyla epifizi kontrol ediyor; geceleri “şimdi melatonin salgıla” talimatı veriyor, gündüzleri ise salgıyı durduruyordu. Beynin ustası SCN ile epifiz arasında gizli bir bağ ortaya çıkarılmıştı.

Beyinden epifize uzanan bu sinir hattı inanılmaz bir keşifti. Işık, göz retinasından sinyale dönüşüyor; bu sinyal SCN’ye, oradan omurilik yoluyla boyundaki sempatik sinirlere ve nihayet epifiz bezine ulaşıyordu. Böylece epifiz ancak karanlıkta, SCN’den “gece oldu” komutunu alınca melatonin salgılıyordu. Daha da şaşırtıcı olan, melatoninin de dönüp dolaşıp bu merkeze etkide bulunmasıydı. 1970’lerin sonlarında ve 1980’lerde keşfedilen melatonin reseptörleri, bizzat SCN nöronları üzerinde de mevcuttu. Yani melatonin, bağlandığı reseptörler aracılığıyla SCN’nin aktivitesini baskılayabiliyor, beynin saatine geri bildirim veriyordu. Bu durum, melatoninin sirkadiyen sistemi düzene sokan çift yönlü bir rolü olduğunu gösteriyordu.

Artık melatonin sadece bir “uyku hormonu” olarak görülmüyordu; o, karanlığın kimyasal imzasıydı. Her gece, SCN’nin yönlendirmesiyle epifizden yükselen melatonin dalgası, vücuttaki hemen her hücreye gecenin geldiğini haber veriyordu. Bu hormon, adeta vücudun içinde geceyi yaşayan bir haberciydi. Uyku ihtiyacının artmasından vücut ısısının düşmesine, hücrelerin onarım moduna geçmesinden gece boyunca salgılanan diğer hormonların senkronize olmasına kadar pek çok süreç melatonin ritmiyle uyum içinde çalışıyordu. Sirkadiyen ritmin orkestra şefi, supriakiazmatik çekirdek ise, melatonin de onun en önemli müzisyenlerinden biriydi.

1980’ler: Laboratuvardan Kliniğe – Melatoninin İlaç Oluşu

1970’lerde melatoninin fizyolojideki kritik rolü iyice belirginleştikten sonra, 1980’lere gelindiğinde bilim insanları bu “karanlık hormonu”nun klinik potansiyelini araştırmaya başladılar. Akla gelen ilk konu, melatoninin uyku bozukluklarında kullanılıp kullanılamayacağıydı. Gece yüksekliği uykuyu tetikliyor olabilir miydi? Eğer öyleyse, dışarıdan melatonin vererek uykusuzluk çeken birine yardım etmek mümkün olur muydu? Bu sorular ışığında ilk küçük çaplı klinik denemeler yapıldı. Doktorlar, uyku sorunu yaşayan gönüllülere düşük dozlarda melatonin hapları vererek etkilerini gözlemlediler. Sonuçlar cesaret vericiydi: Melatonin, bazı kişilerde uykuya dalmayı kolaylaştırıyor, jet lag (uçuş sonrası zaman dilimi değişimi) yaşayanların biyolojik saatini daha hızlı ayarlamalarına yardımcı oluyordu. Özellikle doğu-batı yönünde uzun yolculuk yapan pilotlar ve sık sık zaman dilimi değiştiren iş insanları için melatonin adeta can simidi gibi görülmeye başlandı.

Bu dönemde melatonin üzerinde yüzlerce araştırma yapıldı. Bilim insanları hormonu sentetik olarak üretmeyi de öğrendiler; laboratuvarlarda kimyasal sentezle saf melatonin elde edilebiliyor ve bu sayede deneyler için bol miktarda hormon sağlanabiliyordu. 1980’lerin sonlarına doğru melatonin, laboratuvar raflarından eczane tezgâhlarına doğru yol almaya başladı. Özellikle Amerika Birleşik Devletleri’nde besin takviyeleri piyasasının büyümesiyle birlikte, melatonin hapları reçetesiz destek ürünü olarak satılmaya başlandı. Halk arasında melatonine ilgi giderek arttı; bazı popüler dergiler melatoninden “gençlik iksiri” ya da “her derde deva bir molekül” olarak bahsediyordu. Bilimsel camia bu abartılı iddialara temkinli yaklaşsa da, melatoninin güçlü antioksidan özellikleri ve çeşitli organlar üzerindeki etkileri keşfedildikçe onun hakkındaki heyecan büyümeye devam etti.

1980’ler ve 90’lar boyunca melatonin hem bir araştırma konusu, hem de alternatif bir uyku yardımı olarak gündemdeydi. Bu dönemde Alfred J. Lewy gibi araştırmacılar, melatoninin insanlarda sirkadiyen ritmi ayarlamakta ışığa benzer biçimde kullanılabileceğini deneylerle gösterdiler. Gece alınan melatonin haplarının, biyolojik saati ileri veya geri kaydırabildiği, böylece vardiyalı çalışanlar ya da gece kuşları için potansiyel bir kronoterapi aracı olabileceği anlaşıldı. Artık melatonin, bir laboratuvar merakından öte, klinik değeri olan bir molekül haline gelmişti. Ancak onu gerçek bir ilaç olarak kabul etmek için daha fazla kanıta ve düzenleyici onaylara ihtiyaç vardı.

2000’ler: Melatonin Raflarda – İlaç mı Takviye mi?

Yeni milenyumla birlikte melatonin, iki farklı kimlikle anılmaya başladı. Bir yandan eczanelerde reçetesiz satılan, uyku düzenleyici bir besin takviyesi idi; diğer yandan bazı ülkelerde resmi onay almış, belirli endikasyonlar için kullanılan bir ilaç haline geldi. 2007 yılında Avrupa Birliği, Circadin® adlı melatonin ilacını onayladı. Circadin, 55 yaş üstündeki kişilerde uyku bozukluğu (primer insomni) tedavisi için geliştirilmiş, 2 mg’lık kontrollü salım (gece boyunca yavaş salınan) melatonin tabletiydi. Bu, melatoninin ilaç formunda piyasaya çıkan ilk ürünüydü ve dünya çapında ilgiyle karşılandı. Artık doktorlar, özellikle yaşlı hastalara uyku kalitelerini arttırmak için melatonin reçete edebilecekti. Circadin’in 2000’lerin sonunda Avrupa’da ve diğer bazı ülkelerde kullanıma girmesi, melatoninin “resmî” tıp arenasına kabul edilmesinin sembolü oldu.

Melatonin bu dönemde sadece yaşlılar için değil, çocuklar için de umut olma yolundaydı. Otizm spektrum bozukluğu veya dikkat eksikliği gibi nörogelişimsel sorunları olan çocukların sıkça yaşadığı uyku problemlerine çözüm arayan araştırmacılar, melatonin uygulamalarının olumlu etkilerini rapor ediyorlardı. Bu çalışmaların sonucunda 2018 yılında Avrupa ilâç otoritesi, Slenyto® adlı pediatrik melatonin formülasyonuna onay verdi. Slenyto, çocuklar ve ergenlerde (2-18 yaş) uykuya dalma ve sürdürme güçlüğü yaşayan – özellikle otizmli veya belirli nörogenetik sendromlu – hastalar için geliştirilmiş, düşük dozlu ve kontrollü salım özellikli bir melatonin ilacıydı. Küçük pembe tabletler halinde üretilen Slenyto, gece yutulduğunda tıpkı çocukların beynindeki doğal melatonin salınımını taklit edecek şekilde hormonu yavaş yavaş salgılıyordu Bu sayede çocukların gece boyunca daha istikrarlı bir uyku uyuması hedefleniyordu. Slenyto, onaylandığında kendi alanında bir ilkti ve uykusuzluk çeken özel çocuk populasyonları için adeta bir lütuf oldu.

Bu gelişmelerle birlikte melatonin adeta çift kimlikli bir madde haline geldi. Örneğin Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada’da melatonin, süpermarket raflarında vitaminler ve bitkisel haplar arasında yerini alan, herkesin erişebildiği bir destek ürünüyken; İngiltere’de ancak doktor reçetesiyle eczaneden alınabilen bir ilaçtı. Avustralya ve birçok Avrupa ülkesinde ise hem takviye formu bulunabiliyor hem de belirli doz ve formlarıyla (Circadin gibi) reçeteli ilaç olarak kullanılıyordu Bu çifte standart, melatoninin nasıl sınıflandırılacağı konusundaki tartışmaları da beraberinde getirdi. Kimileri onu “herkesin kullanabileceği kadar güvenli” bulurken, kimileri hormon olması nedeniyle kontrolsüz kullanımının sakıncalı olduğunu savundu. Yine de 2020’lere girerken melatonin, dünya genelinde milyonlarca insanın zaman zaman başvurduğu bir uyku yardımcısı ve en popüler doğal takviyelerden biri haline gelmişti.

Evrensel Bir Hormon: Önyargıların Yıkılması ve Melatoninin Zaferi

Epifiz bezi ve melatonin hormonu, yüzyılın başındaki ihmal edilmiş konumundan bugünkü saygınlığına uzanan yolda pek çok önyargıyı yıkmayı başardı. Bir zamanlar anatomi kitaplarında sadece cümlenin sonunda değinilen, “işlevsiz bir kalıntı” olarak anılan epifiz, artık vücudun gerçek bir “ana bezi” olarak kabul ediliyor. Öyle ki, epifiz bezinin beynin sözde “efendisi” hipofiz bezini bile etkilediği, dolayısıyla endokrin sistemin gizli patronlarından biri olduğu ortaya çıktı. Melatonin hormonu da benzer şekilde, önce bir tuhaf amfibi cilt beyazlatıcısı olarak küçümsenirken bugün neredeyse her biyolojik sistemle bağlantılı, evrensel bir düzenleyici olarak görülüyor.

Melatoninin evrenselliği ifadesi abartı değildir. Gerçekten de, melatonin tüm hayvanlar âleminde – belki de daha da ötesinde – ortak bir kimyasal dil gibi varlık gösterir. Sadece memelilerde veya sadece omurgalılarda değil, neredeyse tüm canlılarda melatonin bulunur. 1980’lerde bitkiler üzerinde çalışmalar yapan araştırmacılar şaşırtıcı bir keşif yaptılar: Melatonin, çam kozalakları biçimindeki epifizi olmayan bitkilerde bile mevcuttu!. Önceleri bunun bir tesadüf ya da laboratuvar hatası olduğu sanıldı, ancak 1990’lara gelindiğinde kahveden pirince, buğdaydan domatese kadar incelenen her bitki türünde melatonin tespit edildi. Artık biliyoruz ki melatonin, alglerden eğrelti otlarına kadar geniş bir yelpazede, tüm bitki ve mikroorganizmalarda da sentezleniyor. Bu bulgu, melatoninin evrimsel açıdan çok eski ve temel bir molekül olduğunu gösteriyor. Muhtemelen milyarlarca yıl önce ilkel canlılarda antioksidan bir savunma aracı olarak ortaya çıkan melatonin, hayat ağacının dallarında farklı canlı gruplarına yayılarak günümüze dek ulaşmıştı.

Günümüzde melatonin üzerine yapılan araştırmalar, onun vücuttaki rolünün sadece uyku ve sirkadiyen ritimle sınırlı olmadığını da ortaya koyuyor. Melatonin güçlü bir antioksidan; hücreleri zararlı serbest radikallerin hasarından koruyor ve hatta bazı bilim insanları melatonini “gecenin antioksidanı” diye anıyor. Bağışıklık sistemini düzenleyici etkileri var, inflamasyonu azaltabiliyor, bazı çalışmalarda nörodejeneratif hastalıklarda koruyucu olabileceği öne sürülüyor. Tüm bu geniş etki alanı, bir zamanlar hor görülen epifiz bezinin salgısının aslında ne denli karizmatik bir molekül olduğunu bizlere gösteriyor.

Melatoninin hikâyesi, bilimsel tevazunun ve merakın bir zaferidir. Yirminci yüzyıl başlarında “önemsiz” damgası yiyen epifiz, şimdi biyolojik zamanın koordinatörü olarak anılıyor. Melatonin ise bir amfibi deneyindeki meraktan doğup, insan sağlığında önemli bir yere sahip hormonlar arasına girdi. Bu hikâye aynı zamanda bilimin öngörülemez ilerleyişinin hikâyesidir: Küçük bir kurbağa deneyi, bir dermatoloğun sezgisiyle birleşip insanlığın biyolojik saatini aydınlatmıştır. Karanlıktan doğan bu hormon, bugün milyonların gecesine şifa, bilimin ufkuna ışık saçmaya devam ediyor.

• McCord, C. P., & Allen, F. P. (1917). Evidence associating pineal gland function with alterations in pigmentation. Endocrinology, 1(6), 455–464.
• Lerner, A. B., Case, J. D., Takahashi, Y., Lee, T. H., & Mori, W. (1958). Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. Journal of the American Chemical Society, 80(10), 2587.
• Wurtman, R. J., Axelrod, J., & Chu, E. W. (1963). Melatonin, a pineal substance: effect on the rat ovary. Science, 141(3577), 277–278.
• Quay, W. B. (1964). Circadian and estrous rhythms in pineal melatonin and serotonin. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 115(4), 710–713.
• Reiter, R. J. (1972). Circadian organization and the pineal gland. Federation Proceedings, 31(6), 161–165.
• Moore, R. Y., & Eichler, V. B. (1972). Loss of a circadian adrenal corticosterone rhythm following suprachiasmatic lesions in the rat. Brain Research, 42(1), 201–206.
• Arendt, J. (1986). Role of the pineal gland and melatonin in seasonal reproductive function in mammals. Oxford Reviews of Reproductive Biology, 8, 266–320.
• Lewy, A. J., Ahmed, S., Jackson, J. M., & Sack, R. L. (1992). Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve. Chronobiology International, 9(5), 380–392.
• Brzezinski, A. (1997). Melatonin in humans. New England Journal of Medicine, 336(3), 186–195.
• Hardeland, R., Poeggeler, B. (2003). Non-vertebrate melatonin. Journal of Pineal Research, 34(4), 233–241.
• Pandi-Perumal, S. R., Srinivasan, V., Spence, D. W., & Cardinali, D. P. (2007). Role of the melatonin system in the control of sleep. CNS Drugs, 21(12), 995–1018.
• Zisapel, N. (2018). New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation. British Journal of Pharmacology, 175(16), 3190–3199.