Mukopolisakkaridoz (MPS), hücrelerde glikozaminoglikan (GAG) adı verilen karmaşık şeker moleküllerinin birikmesiyle karakterize bir grup kalıtsal metabolik bozukluktur. Bu birikim, GAG’ları parçalamak için gereken spesifik lizozomal enzimlerdeki eksikliklerden kaynaklanır. “Mukopolisakkaridoz” terimi, bu bozuklukların doğasını yansıtan “muko” (mukus), “poly” (çok) ve “saccharide” (şeker) kelimelerinden türetilmiştir.
Epidemiyoloji
Mukopolisakkaridozlar, genel görülme sıklığı yaklaşık 25.000 canlı doğumda 1 olarak tahmin edilen nadir genetik bozukluklardır. Belirli MPS türlerinin yaygınlığı önemli ölçüde değişmektedir:
- MPS IIIA: 640.000 canlı doğumda yaklaşık 1 görülme sıklığı.
- MPS VI: Yaklaşık 1,5 milyon canlı doğumda 1 görülme sıklığı.
MPS bozukluklarının görülme sıklığı, hem genetik hem de çevresel faktörleri yansıtacak şekilde farklı etnik gruplar ve coğrafi bölgeler arasında da değişiklik gösterebilir.
Etiyoloji ve Patoloji
MPS bozuklukları, GAG’ların parçalanmasından sorumlu enzimleri kodlayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar ilgili enzimin eksikliğine veya işlevsizliğine yol açarak GAG’ların lizozomlar içinde birikmesine neden olur. Bu birikim normal hücresel işlevleri bozar ve çeşitli organ ve dokularda ilerleyici hasara yol açarak MPS bozukluklarıyla ilişkili klinik semptomlarla kendini gösterir.
Teşhis ve Sınıflandırma
MPS hastalıkları, ilgili spesifik enzim eksikliğine bağlı olarak yedi ana tip (MPS I ila MPS VII) ve son derece nadir bir tip (MPS IX) olarak sınıflandırılır:
MPS I (Hurler, Hurler-Scheie ve Scheie Sendromları):
- Enzim Eksikliği: Alfa-L-iduronidaz.
- Klinik Spektrum: Şiddetli (Hurler sendromu) ile hafif (Scheie sendromu) arasında değişir.
MPS II (Hunter Sendromu):
- Enzim Eksikliği: İduronat-2-sülfataz.
- MPS III (Sanfilippo Sendromu):
A, B, C ve D alt tipleri: Her biri heparan sülfat yıkımında rol oynayan farklı enzimlerdeki eksiklikten kaynaklanır.
MPS IV (Morquio Sendromu):
A ve B alt tipleri: N-asetilgalaktosamin-6-sülfataz (IV A) ve beta-galaktosidaz (IV B) eksikliklerinden kaynaklanır.
MPS VI (Maroteaux-Lamy Sendromu):
Enzim Eksikliği: N-asetilgalaktozamin-4-sülfataz.
MPS VII (Sly Sendromu):
Enzim Eksikliği: Beta-glukuronidaz.
MPS IX (Hyaluronidaz Eksikliği):
Enzim Eksikliği: Hiyalüronidaz.
Yaygınlık: Son derece nadirdir.
MPS tanısı tipik olarak klinik muayene, biyokimyasal testler (enzim tahlilleri ve idrarda GAG ölçümü dahil) ve spesifik enzim eksikliğini doğrulamak ve nedensel mutasyonları tanımlamak için genetik testlerin bir kombinasyonunu içerir.
Tedavi ve Yönetim
Şu anda MPS bozuklukları için bir tedavi bulunmamaktadır. Tedavi öncelikle semptomları yönetmeye ve etkilenen bireylerin yaşam kalitesini artırmaya odaklanır. Tedavi seçenekleri şunları içerir:
Enzim Replasman Tedavisi (ERT):
- Tanım: Eksik enzimin rekombinant formunun intravenöz olarak uygulanmasını içerir.
- Etkililik: Birikmiş GAG’ları parçalayarak bazı semptomları hafifletmeye yardımcı olabilir.
- Kullanılabilirlik: ERT, MPS I, II, IV A, VI ve VII için mevcuttur.
Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu (HSCT):
- Tanımlama: Hastanın kemik iliğindeki kusurlu hücrelerin yerini alması için bir donörden alınan sağlıklı kök hücrelerin nakledilmesi.
- Etkililik: Bazı MPS I, II ve VI vakalarında yararlı olduğu gösterilmiştir. Etkililik, bozukluğun spesifik tipine ve ciddiyetine bağlı olarak değişir.
- Riskler: HSCT, graft-versus-host hastalığı (GVHD) ve transplantla ilişkili mortalite dahil olmak üzere önemli riskler taşır.
Semptomatik Tedavi:
- Ortopedik Müdahaleler: Eklem sertliği, iskelet deformiteleri ve hareketlilik sorunlarının ele alınması.
- Solunum Desteği: Hava yolu tıkanıklıklarının ve uyku apnesinin yönetilmesi.
- Kardiyak Bakım: Kalp kapakçığı anormallikleri ve diğer kardiyak sorunların izlenmesi ve tedavisi.
- Oftalmolojik Bakım: Kornea bulanıklığı veya retina dejenerasyonuna bağlı görme sorunlarının ele alınması.
- İşitme Desteği: İşitme cihazlarıyla veya diğer müdahalelerle işitme kaybının yönetilmesi.
Gen Terapisi:
Araştırma: Gen terapisine yönelik devam eden araştırmalar, altta yatan genetik kusurları düzelterek uzun vadeli bir tedavi sağlamayı amaçlamaktadır. Erken klinik deneyler umut vaat etmektedir, ancak yaygın klinik kullanım hala gelişme aşamasındadır.
Destekleyici Bakım:
Multidisipliner Yaklaşım: Kapsamlı bakım sağlamak için genetikçiler, kardiyologlar, nörologlar, ortopedik cerrahlar ve fizyoterapistler dahil olmak üzere uzmanlardan oluşan bir ekibi içerir.
Tarih
Erken 20. Yüzyıl
1917: Gargoylizmin İlk Tanımı
Charles Hunter: Kanadalı bir doktor olan Dr. Charles Hunter, ciddi gelişimsel gecikmeler ve benzersiz fiziksel özellikler sergileyen iki kardeşte “gargoylizm” olarak bilinen ve daha sonra MPS II (Hunter sendromu) olarak bilinen durumu ilk kez tanımladı.
1929: Hurler Sendromunun Tanınması
Gertrud Hurler: Alman çocuk doktoru Dr. Gertrud Hurler, çocuklarda ciddi iskelet deformiteleri, gelişim geriliği ve diğer sistemik semptomlarla karakterize bir bozukluğu tanımlamış ve tarif etmiştir. Bu durum daha sonra Hurler sendromu (MPS I) olarak adlandırıldı.
1952: Hurler Sendromunda Enzim Eksikliğinin Keşfi
Luis Di Ferrante: Hurler sendromlu (MPS I) hastaların dokularında dermatan sülfat ve heparan sülfat birikiminin bir enzim eksikliğinden kaynaklandığını göstererek MPS bozukluklarının biyokimyasal temelinin anlaşılmasına zemin hazırladı.
1957: Hunter Sendromunun Tanımlanması
C. A. Hunter: Hunter sendromunun (MPS II) Hurler sendromundan farklı olduğunu teyit etti ve X’e bağlı resesif kalıtım modeline dikkat çekti.
1963: Mukopolisakkaridozların tanımı
Meier, K.: Dokularda mukopolisakkaritlerin (günümüzde glikozaminoglikanlar veya GAG’lar olarak bilinir) birikmesiyle karakterize bir grup bozukluğu tanımlamak için “mukopolisakkaridozlar” terimini ortaya attı.
1965: MPS’de Enzim Eksikliklerinin Tanımlanması
Neufeld, E. F., & Cantz, M.: Hurler sendromunda (MPS I) alfa-L-iduronidaz eksikliği ve Hunter sendromunda (MPS II) iduronat-2-sülfataz eksikliği dahil olmak üzere çeşitli MPS tiplerinden sorumlu spesifik enzim eksikliklerinin tanımlanması.
1973: Morquio Sendromunun (MPS IV) Keşfi
Luis Morquio: Uruguaylı bir doktor, Morquio sendromu (MPS IV) olarak bilinen, iskelet anormallikleri ve kornea bulanıklığı ile karakterize yeni bir MPS türünü tanımladı.
1978: Enzim Replasman Tedavisi (ERT) Kavramı
William S. Sly: MPS bozuklukları için enzim replasman tedavisi (ERT) kavramını önerdi ve eksik enzimin uygulanmasının GAG birikimini azaltabileceği hipotezini ortaya attı.
1981: Sanfilippo Sendromu (MPS III) Alt Tiplerinin Tanımlanması
Sanfilippo, S. J.: Sanfilippo sendromunun (MPS III), her biri heparan sülfatın parçalanmasında rol oynayan farklı enzimlerdeki eksikliklerden kaynaklanan dört farklı alt tipini tanımladı.
1982: Maroteaux-Lamy Sendromunun (MPS VI) keşfi.
Pierre Maroteaux ve Maurice Lamy: Maroteaux-Lamy sendromu (MPS VI) olarak bilinen, büyüme geriliği ve iskelet anormallikleri ile karakterize farklı bir MPS bozukluğunu tanımlayan Fransız doktorlar.
1990’lar: Genetik Testlerdeki Gelişmeler
Genetik Testlerin Geliştirilmesi: Genetik test yöntemleri geliştirilerek, ilgili genlerdeki mutasyonların tanımlanması yoluyla spesifik MPS tiplerinin kesin teşhisine olanak sağlanmıştır.
2003: MPS I için İlk ERT’nin Onaylanması
Aldurazyme: MPS I (laronidaz) için ilk enzim replasman tedavisi (ERT) FDA tarafından onaylandı ve MPS bozukluklarının tedavisinde önemli bir ilerlemeyi temsil etti.
2006: MPS II için ERT’nin onaylanması
Elaprase: FDA, MPS II (Hunter sendromu) tedavisi için idursülfazı onaylayarak MPS bozuklukları için tedavi seçeneklerini daha da genişletti.
2012: MPS IX’un tanımlanması
Hyaluronidaz Eksikliği: MPS IX olarak bilinen hyaluronidaz enziminin eksikliğinden kaynaklanan son derece nadir bir MPS formunun keşfi.
Devam Eden Araştırmalar
Gen Terapisi ve İleri Tedaviler: Gen terapisi ve diğer ileri tedavi yöntemlerine yönelik devam eden araştırmalar, MPS bozukluğu olan hastalar için uzun vadeli tedaviler sağlamayı ve yaşam kalitesini iyileştirmeyi amaçlamaktadır.
İleri Okuma
- Neufeld, E. F., & Muenzer, J. (2001). The mucopolysaccharidoses. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (8th ed., pp. 3421-3452). McGraw-Hill.
- Clarke, L. A. (2008). The mucopolysaccharidoses: A success of molecular medicine. Expert Review of Molecular Diagnostics, 8(6), 673-676.
- Muenzer, J. (2011). Overview of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology, 50(Suppl 5), v4-v12.
- Valayannopoulos, V., Nicely, H., Harmatz, P., & Turbeville, S. (2010). Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet Journal of Rare Diseases, 5(1), 5.
- Muenzer, J., Wraith, J. E., & Clarke, L. A. (2009). Mucopolysaccharidosis I: Management and treatment guidelines. Pediatrics, 123(1), 19-29.
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.