Olaparib

“Ola-”:

• Bu ön ekin özel bir anlamı yoktur, ancak ilaç endüstrisinde yeni bir ilaca benzersiz ve ayırt edilebilir bir isim oluşturmak için sıklıkla kullanılır. “Ola-” kullanımı, fonetik çekiciliği veya ismin mevcut ilaçlardan farklı olmasını sağlamak için seçilmiş olabilir.

“-par-”:

• Bu unsur, ilacın hedefi olan PARP (poli ADP-riboz polimeraz) enzimine bir referanstır. Olaparib bir PARP inhibitörü olduğundan, isme “par” eklenmesi ilacı doğrudan etki mekanizmasına bağlar.

“-ib ”:

• “-ib” son eki, küçük moleküllü inhibitörlerin, özellikle de enzimleri inhibe edenlerin isimlerinde yaygın olarak kullanılan bir son ektir. “İnhibitör” kelimesinden gelir ve bu ilaç sınıfı için adlandırma kurallarında yaygın olarak kullanılır (örneğin, Imatinib, Dasatinib).

Olaparib, PARP (poli ADP-riboz polimeraz) inhibitörü olarak sınıflandırılan bir ilaçtır. Öncelikle belirli kanser türlerinin, özellikle BRCA1 veya BRCA2 gen mutasyonları ile ilişkili olanların tedavisinde kullanılır. PARP inhibitörleri, hasarlı DNA’nın onarılmasında rol oynayan PARP enzimini bloke ederek çalışır. BRCA mutasyonlarına sahip kanser hücreleri, DNA’larını onarmak ve hayatta kalmak için büyük ölçüde PARP’a güvenirler. PARP’ı inhibe ederek, olaparib bu kanser hücrelerinin DNA hasarını biriktirmesine ve sonunda ölmesine neden olurken, işleyen DNA onarım mekanizmalarına sahip normal hücreleri korur.

Olaparib’in Kullanım Alanları:

1. Meme Kanseri: Olaparib, germline BRCA mutasyonu olan hastalarda HER2-negatif metastatik meme kanserini tedavi etmek için kullanılır.
2. Yumurtalık Kanseri: Platin bazlı kemoterapiye yanıt veren tekrarlayan epitelyal yumurtalık, fallop tüpü veya primer periton kanseri olan yetişkin hastaların idame tedavisinde kullanılır.
3. **Olaparib, en az 16 haftalık birinci basamak platin bazlı kemoterapi rejiminden sonra ilerleme göstermeyen germline BRCA mutasyonu olan hastalarda metastatik pankreas kanserinin tedavisinde de kullanılır.
4. Prostat Kanseri: Germline veya somatik BRCA mutasyonu veya diğer DNA onarım gen mutasyonları olan erkeklerde metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mCRPC) için.

Etki Mekanizması:

Olaparib, DNA onarımında rol oynayan PARP enzimini inhibe eder. BRCA1 veya BRCA2 mutasyonlarına sahip kanser hücreleri, kusurlu homolog rekombinasyon onarım mekanizmaları nedeniyle DNA onarımı için PARP’a daha fazla bağımlıdır. PARP’ı inhibe ederek, olaparib DNA kırılmalarının birikmesine neden olarak hücre ölümüne yol açar (sentetik ölümcüllük adı verilen bir süreç).

Yan Etkiler:

Olaparibin yaygın yan etkileri arasında bulantı, yorgunluk, anemi, kusma ve ishal bulunur. Ciddi yan etkiler miyelodisplastik sendrom (MDS), akut miyeloid lösemi (AML) ve pnömoniti içerebilir.

Klinik Çalışmalar ve Etkinlik:

Olaparib klinik çalışmalarda önemli etkinlik göstermiş ve BRCA mutasyonlu kanserli hastalarda progresyonsuz sağkalımda iyileşmeye yol açmıştır. Çeşitli kanserler için onayı, hem monoterapi olarak hem de diğer tedavilerle kombinasyon halinde etkinliğini gösteren bu tür çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır.

Tarih

Bir PARP (poli ADP-riboz polimeraz) inhibitörü olan Olaparib’in keşfi ve geliştirilmesi, hedefe yönelik kanser tedavileri alanında önemli bir kilometre taşıdır. Aşağıda Olaparib’in keşfi ve geliştirilmesindeki önemli kilometre taşlarını vurgulayan bir zaman çizelgesi yer almaktadır:

1990s: PARP İnhibisyonunun Kavramsallaştırılması

• 1990’ların başları:** Terapötik bir strateji olarak PARP inhibisyonu kavramı ortaya atıldı. Araştırmacılar PARP’ın DNA onarım mekanizmalarındaki, özellikle de tek iplikçik kırığı onarımındaki rolünü fark etmiş ve bu enzimin inhibe edilmesinin kanser tedavisi için uygun bir strateji olabileceğini varsaymışlardır.

2000’lerin Başı: PARP İnhibitörlerinin Geliştirilmesi

• 2003:** PARP inhibitörlerinin BRCA mutasyonlu kanserleri hedef alma potansiyeli, Profesör Steve Jackson liderliğindeki Cambridge Üniversitesi araştırmacıları tarafından ortaya atılmıştır. PARP’ın inhibe edilmesinin BRCA1 veya BRCA2 mutasyonlu kanser hücrelerini “sentetik ölümcüllük” kavramı aracılığıyla seçici olarak öldüreceği varsayımında bulundular.

2000’lerin ortası: Olaparib’in Tanımlanması

• 2005:** Steve Jackson tarafından kurulan bir biyoteknoloji şirketi olan KuDOS Pharmaceuticals, Olaparib’i (başlangıçta AZD2281 veya KU-0059436 olarak bilinir) güçlü ve seçici bir PARP inhibitörü olarak tanımladı. Bileşik, klinik öncesi çalışmalarda, özellikle BRCA-mutant tümörlerin hedeflenmesinde önemli bir potansiyel göstermiştir.

2009-2010: İlk Klinik Çalışmalar

• 2009:** Olaparib’in erken faz klinik çalışmaları (Faz I) yürütülmüş ve BRCA mutasyonlu tümörleri olan hastalarda güvenliliği ve ilk etkinliği gösterilmiştir. Bu çalışmalar, kanser tedavisinde PARP inhibitörlerinin kullanımını destekleyen ilk klinik kanıtı sağladı.
• 2010: The Lancet dergisinde yayınlanan dönüm noktası niteliğindeki Faz II klinik çalışması, Olaparib’in BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu olan hastalarda, özellikle de ilerlemiş meme ve yumurtalık kanseri olanlarda önemli antitümör aktiviteye sahip olduğunu gösterdi.

2014: İlk Düzenleyici Onay

• 2014:** Avrupa İlaç Ajansı (EMA), BRCA mutasyonlu, platine duyarlı nükseden yumurtalık kanseri hastaları için idame tedavisi olarak Olaparib’e pazarlama izni vererek bir PARP inhibitörünün ilk ruhsat onayını aldı.

2017-2018: Endikasyonların Genişletilmesi

• 2017:** ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Faz III OlympiAD çalışmasının sonuçlarına dayanarak BRCA mutasyonlu, HER2-negatif metastatik meme kanseri tedavisi için Olaparib’i onayladı.
• 2018:** Olaparib, platin bazlı kemoterapiye yanıtın ardından BRCA mutasyonlu ileri evre yumurtalık kanserinin birinci basamak idame tedavisi için onaylandı.

2019: Daha Geniş Uygulamalar ve Kombinasyon Tedavileri

• 2019:** Olaparib, POLO çalışmasının sonuçlarına dayanarak germline BRCA mutasyonları olan hastalarda metastatik pankreas kanserinde kullanım için onay aldı. Bu, Olaparib’in yumurtalık ve meme kanserlerinin ötesinde kullanımının genişlemesine işaret etti.
• 2019: **Ayrıca Olaparib, ilerlemiş yumurtalık kanserinin tedavisi için bevacizumab ile kombinasyon halinde kullanım için onaylandı ve kombinasyon tedavilerinde daha geniş bir uygulamayı yansıttı.

2020-Günümüz: Devam Eden Araştırma ve Onaylar

• 2020:** Olaparib, BRCA mutasyonlu metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mCRPC) tedavisi için onaylandı ve kullanımı ek kanser türlerine de genişletildi.
• Devam Ediyor:** Olaparib’in diğer tedavilerle kombinasyon halinde ve akciğer ve kolorektal kanserler de dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerinde kullanımına yönelik araştırmalar devam etmektedir.

Önemli Yayınlar ve Etki:

• Olaparib’in geliştirilmesi, hassas onkolojide bir atılım olarak kabul edilmekte ve kanser hücrelerindeki genetik zayıflıklara dayanan hedefe yönelik tedavilerin başarısını örneklemektedir. Geliştirilmesi, diğer PARP inhibitörlerinin onaylanmasının yolunu açmış ve onkolojide uygulanabilir bir terapötik strateji olarak sentetik ölümcüllüğü ortaya koymuştur.

İleri Okuma

1. Farmer, H., et al. (2005). “Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.” Nature, 434(7035), 917-921.
2. Fong, P. C., et al. (2009). “Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers.” New England Journal of Medicine, 361(2), 123-134.
3. Tutt, A., et al. (2010). “Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial.” Lancet, 376(9737), 235-244.
4. Ledermann, J., et al. (2012). “Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer.” New England Journal of Medicine, 366(15), 1382-1392.
5. Mateo, J., et al. (2015). “DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer.” New England Journal of Medicine, 373(18), 1697-1708.
6. Robson, M., et al. (2017). “Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation.” New England Journal of Medicine, 377(6), 523-533.
7. Golan, T., et al. (2019). “Olaparib for Metastatic Pancreatic Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation.” New England Journal of Medicine, 381(4), 317-327.