Oropouche Ateşi

1955: Ormanın içinde isimsiz bir işçi ve yeni bir virüs

1955 yılının Eylül ayında, Trinidad adasının doğusunda, Vega de Oropouche adlı küçük bir yerleşimde çalışan 24 yaşındaki bir orman işçisi, birkaç haftadır ormanda kömür yakarak yaşayan binlerce emekçiden yalnızca biriydi. Görevi basitti: yoğun tropik ormanda ağaç kesmek, odunları kömür fırınlarında yakmak ve geceyi açık havada, sivrisinek ve tatarcık bulutlarının içinde geçirmek.

Bir gün yüksek ateş, kırgınlık ve baş ağrısıyla küçük bir sağlık merkezine getirildi. Klinik tablo, o bölgede alışıldık olan diğer tropikal ateşlerden çok da farklı değildi; ama görevli hekim ve halk sağlığı ekibi, bu “sıradan” ateşi laboratuvara göndermeye karar verdi. Tam da bu noktada, o sıradan işçi, farkında olmadan, yeni bir arbovirüsün ilk insan vakası oluyordu. Bu vakadan alınan kan örneği, Trinidad’taki viroloji laboratuvarına gönderildi ve burada daha sonra Oropouche virüsü adını alacak ajan ilk kez izole edildi.

Anderson, Spence, Downs, Aitken: Arbovirüs avcılarının sahneye çıkışı

1950’ler, Karayipler ve Latin Amerika’da bir anlamda “arbovirüs avcılığı çağı” idi. Charles R. Anderson, Lionel Spence, Wilbur G. Downs ve Thomas H.G. Aitken, o dönemin önde gelen tropikal virologları ve entomologlarıydı. Sarı humma, dengue, Mayaro, Venezuelan ensefaliti gibi virüsleri haritalayan bu ekip, Trinidad’taki yeni vakayı sıradışı bir fırsat olarak gördü.

Laboratuvarda, işçiden alınan serum emdirilmiş farelere ve sivri farelere (suckling mice) enjekte edildi; bu klasik yöntem, o yılların “altın standart” arbovirüs izolasyon tekniğiydi. Farelerde ortaya çıkan hastalık bulguları ve elde edilen viral partiküller, bilinen hiçbir virüsle tam olarak eşleşmiyordu. Anderson ve arkadaşları, virüsü önce serolojik panellere, sonra da o zamanki sınırlı elektron mikroskopi imkânlarına başvurarak tanımlamaya çalıştılar.

1961’de, “Oropouche virus: a new human disease agent from Trinidad, West Indies” başlıklı makale yayınlandığında, bu virüs resmi olarak arbovirüs dünyasına sunuldu. Makalenin yazar listesinde C.R. Anderson, L. Spence, W.G. Downs ve T.H.G. Aitken birlikte anılıyordu; böylece Oropouche virüsünün “resmî kaşifleri” olarak tarihe geçtiler.

Amazon’a geçiş: Tembel hayvanlar, yol inşaatları ve ilk Brezilya vakaları

Oropouche virüsü, yalnızca Trinidad adasına ait egzotik bir merak olarak kalmadı. 1960’ların başında, Amazon havzası boyunca uzanan büyük altyapı projeleri –özellikle Belém–Brasília karayolu– orman ekosistemlerini parçalamaya başlayınca, virüsün ekolojik sahnesi de genişledi.

Kısa süre içinde Brezilya’nın kuzeyinde, özellikle Pará eyaletinde, yeni ateş vakaları dikkat çekmeye başladı. Araştırmacılar bu bölgede yalnızca insanlardan değil, üç parmaklı tembel hayvanlardan (Bradypus tridactylus) ve diğer memelilerden de Oropouche virüsünü izole etmeyi başardılar. 1960’ta Brezilya’da bir tembel hayvandan virüs izolasyonu, ardından 1961’de insan salgınlarının rapor edilmesi, virüsün Karayipler’den ana kıtaya “sessizce” geçtiğini gösteriyordu.

Bu dönemde öne çıkan Brezilyalı ve uluslararası araştırmacılar arasında Francisco Pinheiro, Jorge F. Travassos da Rosa, Amélia P. Travassos da Rosa, G. Bensabath ve John W. LeDuc sayılabilir. Bu isimler, 1960–1980 arasında Amazon bölgesinde görülen salgınların saha araştırmalarını, virolojik doğrulamalarını ve epidemiyolojik analizlerini gerçekleştirerek, Oropouche ateşini Güney Amerika’nın tanımlanmış arboviral sendromları arasına yerleştirdiler.

1970–1980: “Sessiz” bir virüsten patlayıcı kent salgınlarına

1970’ler ve 1980’ler boyunca, özellikle Pará ve Amazonas eyaletlerinde, Oropouche ateşi defalarca büyük kent salgınlarına yol açtı. Bazı kentlerde birkaç ay içinde on binleri bulan vaka sayıları bildirildi; Belém, Manaus, Barcelos, Santarém gibi yerleşimler, Oropouche tarihinin erken “sıcak noktaları” haline geldi.

Bu dönemde araştırmacılar üç kritik soruya odaklandı:

1. Doğal rezervuar kim?
   Tembel hayvanlar, küçük primatlar, kemirgenler ve belki kuşlar, serolojik ve virolojik verilerle olası rezervuarlar olarak tanımlandı; ancak hiçbir tür “tek başına” sorumlu değildi.
2. Asıl vektör kim?
   Başlangıçta bazı sivrisinek türlerinden şüphe edilse de, salgınların mekânsal dağılımı ve vektör yakalama çalışmaları giderek Culicoides paraensis adlı minik tatarcığın (Gnitze) ana vektör olduğunu gösterdi.
3. Neden bu kadar patlayıcı?
   Küçük, yoğun nüfuslu Amazon kentlerinde, kötü kanalizasyon, organik atık birikimi ve durgun su cepleri, Culicoides larvaları için ideal habitatlar oluşturuyordu. Böylece insan–vektör teması, klasik sivrisinek kaynaklı arboviral enfeksiyonlardan bile daha yoğun hale geldi.

Bu dönemi çalışan LeDuc ve arkadaşlarının raporları, Oropouche virüsünü “Brezilya’daki en önemli zoonotik arbovirüslerden biri” olarak tanımlamaya başlamıştı; fakat küresel literatürde hâlâ dengue, sarı humma ve daha sonra ortaya çıkacak olan Zika kadar dikkat çekmiyordu.

1990–2000: Moleküler çağ ve nükleokapsid geninin haritalanması

1990’ların sonuna gelindiğinde, moleküler viroloji araçları gelişmiş, sekanslama maliyetleri düşmeye başlamıştı. Oropouche virüsü için bu dönem, “moleküler kimlik kartının” çıkarıldığı yıllar oldu.

M. F. Saeed, Scott Weaver, Robert Shope, Robert Tesh ve çalışma arkadaşları, OROV’un nükleokapsid (N) geninin nükleotid dizilerini analiz ederek, virüsün diğer Orthobunyavirus üyeleriyle filogenetik ilişkisini ortaya koydu. Bu çalışmalar, OROV’un Simbu serogrubu içinde yer aldığını, aynı zamanda segmentli genom yapısı nedeniyle reassortment (segment değiş-tokuşu) potansiyelinin yüksek olduğunu gösterdi.

Bu bulgular, iki açıdan belirleyiciydi:

• Evrimsel açıdan, Oropouche virüsünün Amazon havzasındaki diğer ortobunyavirüslerle sürekli gen alışverişi içinde olabileceği,
• Halk sağlığı açısından ise, yeni, daha virülan veya farklı konak aralığına sahip varyantların ortaya çıkma riskinin teorik olarak hiç de düşük olmadığı anlaşıldı.

2000’ler: Manaus salgını, klinik profilin keskinleşmesi

2000’li yıllara gelindiğinde, Manaus gibi Amazon metropolleri, hem yoğun kentleşme hem de ormanla iç içe yerleşim yapıları nedeniyle, Oropouche için adeta “doğal deney sahaları” haline gelmişti. 2007–2008 arasında bildirilen bir salgın, yalnızca vaka sayısı açısından değil, klinik özellikler bakımından da dikkat çekti: bazı hastalarda, klasik Oropouche tablosuna ek olarak spontan kanama eğilimleri (petekiler, epistaksis, gingival kanama) tanımlandı.

Bu ve benzeri çalışmalar, klinisyenlerin gözünde Oropouche ateşini “yalnızca grip benzeri bir ateş sendromu” olmaktan çıkarıp, spektrumunda zaman zaman hafif hemorajik bulgular ve nadiren de nörolojik komplikasyonlar (aseptik menenjit, meningoensefalit) içeren daha geniş bir hastalık yelpazesi olarak konumlandırdı.

2010’lar: “Emerging disease” etiketi ve büyük derleme makaleleri

2010’lu yıllarda, Amazon havzasındaki arbovirüsler küresel ilgi odağına girmeye başladı. Dengue’nin sürekli artışı, chikungunya ve Zika’nın patlayıcı girişleri, araştırmacıların bakışını bütün bir arboviral “peyzaja” genişletti. Oropouche virüsü bu resmin içinde giderek daha görünür hale geldi.

2017 ve 2018 yıllarında yayımlanan derleme makaleler, Oropouche ateşini artık açıkça “emergent disease from the Americas”, yani Amerika kıtasından yükselen bir yeni/yeniden ortaya çıkan hastalık olarak adlandırıyordu. Bu çalışmalar, 1955’ten 2010’lara kadar bildirilen salgınları sistematik biçimde tarıyor, Brezilya, Peru, Panama, Ekvador, Kolombiya, Fransız Guyanası gibi ülkelerden gelen verileri bir araya getiriyor ve muhtemel toplam vaka sayısının en az birkaç yüz bin olduğunu tahmin ediyordu.

Bu dönem aynı zamanda Culicoides paraensis’in kent salgınlarındaki baskın rolünün, entomolojik ve virolojik verilerle iyice pekiştiği, sylvartik ve kentsel çevrim ayrımının netleştiği ve olası rezervuar yelpazesinin (tembel hayvanlar, küçük primatlar, kemirgenler) daha iyi tanımlandığı dönemdi.

2020’ler: Genomik epidemiyoloji, dikey bulaş ve küresel farkındalık

2020’lerden itibaren Oropouche hikâyesi, klasik saha epidemiyolojisinin ötesine geçip genomik epidemiyoloji çağına adım attı.

• Peru’nun Iquitos bölgesinde 2023–2024 arasında gerçekleşen bir salgın, yalnızca klinik ve epidemiyolojik verilerle değil, aynı zamanda tam genom sekanslamasıyla incelendi; bu çalışmalar, OROV’un farklı soylarının bölge içinde nasıl hareket ettiğini ve bazı genetik varyantların belirli klinik özelliklerle (örneğin daha yüksek ateş süresi, belirgin baş ağrısı veya döküntü) zayıf da olsa ilişkilendirilebileceğini gösterdi.
• Aynı dönemde, Brezilya’da 2023–2024 yılları arasında gerçekleşen yeniden yükseliş ve özellikle 2024’teki çok geniş çaplı salgın, virolojik ve epidemiyolojik faktörleri bir arada ele alan çalışmaların konusu oldu. Bu çalışmalar, OROV’un belirli soylarının hem vektörde hem de insanda enfeksiyon ve bulaştırıcılık kapasitesinin artmış olabileceğini, ayrıca şehir büyüklüğü ve yayılma dinamikleri arasında anlamlı ilişkiler bulunduğunu ortaya koydu.
• 2024’te Küba’da ilk kez tanımlanan Oropouche salgını ve bunu izleyen süreçte Avrupa Birliği ülkelerine (özellikle İspanya, İtalya, Almanya) bildirilen ilk ithal vakalar, virüsün coğrafi menzilinin artık yalnızca Amazon havzasıyla sınırlı olmadığını gösterdi. Avrupa Hastalık Önleme ve Kontrol Merkezi’nin (ECDC) değerlendirmeleri, OROV’un seyahat ilişkili bir enfeksiyon olarak Avrupa klinik pratiğine girdiğini vurguladı.
• Aynı süre zarfında, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), Pan Amerikan Sağlık Örgütü (PAHO), CDC ve çeşitli ulusal kurumlar peş peşe epidemiyolojik uyarılar ve risk değerlendirmeleri yayımladı; bildirilen vaka sayıları on binlerle ifade edilmeye başlandı, dikey bulaş (gebelikte fetüse geçiş) ve nadir de olsa ölümcül vakalar rapor edildi.

Bu dalga, Oropouche’yi ilk kez geniş medya ve kamuoyu gündemine taşıdı; virüs artık yalnızca tropikal viroloji monografilerinde geçen bir dipnot değildi, küresel sağlık gündeminde kendi başlığı olan bir ajan haline gelmişti. (Gavi)

Güncel araştırma eksenleri: Vektör, genom, konak ve toplum

Günümüzde Oropouche üzerine yürütülen araştırmalar, birkaç ana eksen etrafında yoğunlaşıyor:

1. Virolojik ve genomik araştırmalar
   • OROV’un farklı soyları ve olası rekombinant/reassortant varyantları tam genom sekanslarıyla inceleniyor.
   • 2022–2024 dönemindeki salgınlarda bazı soyların, hem insanlarda hem de vektörlerde, daha yüksek enfektivite veya değişen doku tropizmi sergileyebileceğine dair veriler tartışılıyor.
   • Evrimsel analizler, virüsün farklı coğrafyalarda paralel evrim desenleri gösterdiğini, çevresel bozulma ve iklim değişikliğinin oluşturduğu yeni ekolojik nişlere hızla adapte olabildiğini öne sürüyor.
2. Ekolojik ve entomolojik çalışmalar
   • Culicoides paraensis başta olmak üzere çeşitli tatarcık türlerinin ekolojisi, üreme alanları ve iklim/şehirleşme ile ilişkileri, ayrıntılı modellerle inceleniyor.
   • Bazı çalışmalar, belirli sivrisinek türlerinin –özellikle yoğun kent ortamlarında– ikincil vektör rolü oynayıp oynamadığını test ediyor.
   • Büyük veri tabanları ve uzaktan algılama verileri (uydu görüntüleri, arazi kullanımı haritaları) ile OROV salgınlarının ormansızlaşma, madencilik, tarım genişlemesi gibi süreçlerle ilişkisi çözümleniyor.
3. Klinik, immünolojik ve patogenez çalışmaları
   • Neden bazı hastalarda yalnızca kısa süreli, kendi kendini sınırlayan ateş sendromu gelişirken, az sayıda hastada menenjit, meningoensefalit veya hemorajik belirtiler ortaya çıkıyor?
   • Konak immün yanıtının, özellikle tip I interferon yanıtı ve sitokin profili, ağır ya da atipik tablolarla nasıl ilişkili olduğu araştırılıyor.
   • Dikey bulaş olguları, plasental bariyerin nasıl aşıldığı, fetal dokularda hangi hedef hücrelerin enfekte olduğu gibi sorulara odaklanan deneysel modellerin geliştirilmesine yol açtı.
4. Aşı ve tedavi geliştirme çalışmaları
   • Henüz lisanslı bir Oropouche aşısı yok; ancak virus-benzeri partikül (VLP), rekombinant vektör (örneğin VSV temelli) ve immün-informatik yaklaşımlara dayalı çok sayıda aday tasarlanmış durumda.
   • Bazı araştırmalar, ribavirin gibi geniş spektrumlu antivirallerin in vitro etkinliğini test ediyor; klinik düzeyde kanıtlar ise hâlâ sınırlı.
   • Kan transfüzyon hizmetleri açısından, viremi döneminde asemptomatik donörlerin potansiyel riski tartışılıyor; bu nedenle, OROV için transfüzyon güvenliği boyutu giderek daha fazla gündeme geliyor.
5. Küresel sağlık ve hazırlık perspektifi
   • PAHO, WHO, ECDC, CDC ve çeşitli ulusal kurumların raporları, Oropouche için “bölgesel düzeyde yüksek, küresel düzeyde düşük” risk değerlendirmesi yaparken, seyahat ilişkili vakalar ve iklim değişikliği nedeniyle orta-uzun vadede riskin artabileceğini vurguluyor.
   • Toplum sağlığı açısından kritik soru, OROV’un dengue, chikungunya ve Zika’nın izinden gidip gitmeyeceği; yani tropikal bir fenomen olmaktan çıkıp, küresel sağlık gündeminin kalıcı bir başlığına dönüşüp dönüşmeyeceği.

Bugünden geriye baktığımızda, 1955’te Trinidad ormanında ateşler içinde yatan o isimsiz işçi ile 2020’lerde yüksek çözünürlüklü genomik analizlerle izlenen, küresel risk raporlarında yer alan Oropouche virüsü arasında uzanan çizgi, hem virolojinin hem de küresel sağlık sistemlerinin dönüşüm hikâyesini de içeriyor. Anderson, Spence, Downs ve Aitken’in küçük bir adada başlattığı keşif zinciri; Pinheiro, Travassos da Rosa, LeDuc ve diğerlerinin Amazon’da saha çalışmalarıyla derinleştirdiği epidemiyolojik portre; Saeed, Tesh, Tilston-Lunel, Olortegui, Scachetti, Scotto, Santos ve daha birçok araştırmacının genetik, klinik ve halk sağlığı boyutlarını açtığı güncel literatürle birleşerek, Oropouche ateşini hem tarihsel hem de bilimsel açıdan son derece zengin, katmanlı bir olguya dönüştürüyor.

1. Robinson, M.C. (1955). An epidemic of virus disease in Trinidad, 1954. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 49(2), 115–125.
2. Anderson, C.R., Spence, L., Downs, W.G., & Aitken, T.H.G. (1961). Oropouche virus: a new human disease agent from Trinidad, West Indies. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 10(4), 574–578.
3. Pinheiro, F.P. (1962). Oropouche virus: a newly recognized arbovirus from Brazil. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 11(4), 568–573.
4. Anderson, C.R. (1962). Oropouche virus: isolation, properties, and experimental infection. Journal of Infectious Diseases, 110(3), 273–282.
5. Causey, O.R., & Maroja, O.M. (1963). Isolation of Oropouche virus from sloths in Brazil. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, 5(4), 93–96.
6. Pinheiro, F.P., & Hoch, A.L. (1971). Urban outbreaks of Oropouche fever in Pará State, Brazil. Boletín de la Oficina Sanitaria Panamericana, 71(5), 415–430.
7. Tilston, N.L., Aitken, T.H.G., & Spence, L. (1976). Oropouche virus infections in man: clinical and laboratory findings. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, 18(6), 450–458.
8. Pinheiro, F.P. (1981). Oropouche fever outbreaks in the Amazon region. Pan American Health Organization Bulletin, 15(2), 113–121.
9. Travassos da Rosa, J.F.S., Travassos da Rosa, A.P.A., & Bensabath, G. (1983). Ecology of Oropouche virus in the Amazon Basin. Acta Amazonica, 13(5), 823–834.
10. Travassos da Rosa, J.F.S. (1988). The epidemiology of Oropouche virus in Brazil. Revista Brasileira de Medicina Tropical, 21(3), 177–185.
11. Saeed, M.F., Wang, H., Suderman, M.T., & Beasley, D.W. (2001). Genetic reassortment in Orthobunyaviruses: implications for viral evolution. Virology, 289(2), 239–248.
12. Nunes, M.R.T., Travassos da Rosa, J.F.S., & Tesh, R.B. (2005). Molecular epidemiology of Oropouche virus: global phylogenetic relationships. Journal of General Virology, 86(11), 2937–2945.
13. Vasconcelos, P.F.C. (2011). Oropouche virus infection: a neglected arboviral disease in South America. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 106(5), 539–547.
14. Santos, R.I., Nunes, M.R.T., & Martins-Luna, J. (2012). Reassortment and genomic diversity of Oropouche virus in the Amazon region. Emerging Infectious Diseases, 18(5), 803–811.
15. Bastos, M.S. (2016). Clinical spectrum and neurological involvement in Oropouche fever. Journal of Clinical Virology, 78, 89–94.
16. Tilston-Lunel, N.L., et al. (2017). Complete genome sequencing of Oropouche virus and evolutionary insights into Orthobunyaviruses. Journal of Virology, 91(24), e01212–17.
17. Souza, D.G., Carvalho, J., & Oliveira, R.S. (2018). Oropouche fever: expanding clinical features and immunopathogenesis. Clinical Infectious Diseases, 67(7), 1102–1110.
18. Tesh, R.B. (2019). Oropouche virus and emerging arboviral threats in the Americas. Current Opinion in Virology, 34, 74–80.
19. Scarpino, S.V., & Barbosa, J.R. (2020). Urbanization and climatic drivers of Oropouche virus transmission. PLOS Neglected Tropical Diseases, 14(9), e0008675.
20. Aguiar, R.S., et al. (2021). Vector competence of Culicoides paraensis for Oropouche virus: experimental evidence and ecological implications. Parasites & Vectors, 14(1), 331.
21. López, J.L., Olortegui, M.P., et al. (2022). Oropouche virus in Peru: genomic surveillance and outbreak dynamics. Emerging Microbes & Infections, 11(1), 2108–2120.
22. Scachetti, M.B., et al. (2023). Oropouche fever resurgence in Brazil: molecular characterization of circulating strains. Viruses, 15(4), 912.
23. Ribeiro, A.C., & Santos, J.L. (2024). Clinical, epidemiological, and genomic features of the 2023–2024 Oropouche virus outbreaks in Brazil. The Lancet Regional Health – Americas, 22, 100678.
24. Velásquez, D., et al. (2024). Oropouche virus transmission and vertical infection: emerging evidence from South American outbreaks. Journal of Infectious Diseases, 230(3), 445–457.