San Francisco – Beyin hücrelerindeki lizozomların işlevini geri kazandırmak için tasarlanan oral bir LRRK2 inhibitörünün, sağlıklı kişilerde ve Parkinson hastalığı olan hastalarda yapılan bir faz 1 denemesinde güvenli olduğu gösterilmiştir.
Tüm 65 yaş üstü insanların %1 ila %2’sini etkileyen Parkinson hastalığı şu anda sadece semptomatik olarak tedavi edilebilmektedir. Bazal ganglionlardaki beyin hücrelerinin yıkımı durdurulamaz. Hastalık modifiye edici bir tedavi arayışında, “Lösin Zengin Tekrar Kinaz 2” (LRRK2) enziminin inhibitörleri son zamanlarda araştırmaların odağına girmiştir, çünkü LRRK2 genindeki varyantlar PH için en sık görülen genetik risk faktörüdür. Ailesel vakaların %4 ila 5’inde ve sporadik PH vakalarının yaklaşık %1’inde bulunurlar.
Varyantlar enzim aktivitesinin artmasına yol açtığından, LRRK2 inhibitörleri gen varyantlarının etkilerini tersine çevirebilir. Esas olarak lizozomların işlevini ve burada görevi hücrenin atıklarını bertaraf etmek olan organelin zarından moleküllerin taşınmasını etkilerler. Bozulmalar, normal hücre işlevini bozan ve nihayetinde hücre ölümüne yol açan metabolik ürünlerin birikmesine neden olur.
Daha 2012 yılında, “Genentech” araştırmacıları LRRK2 enzimini inhibe eden aktif bir madde bulmuşlardı. San Francisco’dan Denali Therapeutics şirketi daha sonra tedaviyi hastalar için daha cazip hale getirebilecek ağızdan alınabilen DNL201 versiyonunu geliştirdi.
San Francisco’daki Denali Therapeutics’ten Danna Jennings ve meslektaşları artık hücre kültürlerinde DNL201’in lizozomların normal işlevini geri kazandırabildiğini gösterebiliyor. Makaklar üzerinde yapılan deneylerde, aktif maddenin oral uygulamadan sonra beyne ulaştığı gözlemlenmiştir. LRRK2 aktivitesi artmış “knock-in” farelerde, DNL201 ile tedavi, lizozomlar hasar gördüğünde salınan metabolitlerin atılımının azalmasıyla sonuçlanmıştır.
DNL201’in hayvan çalışmalarında güvenli olduğu kanıtlandıktan sonra, aktif madde bir faz 1 çalışmasında klinik olarak test edilmiştir. Çalışmaya 122 sağlıklı gönüllünün yanı sıra hastalığın erken evrelerindeki 28 hasta da katıldı. Tedavinin güvenli olduğu ve görünüşe göre iyi tolere edildiği kanıtlanmıştır. İlaç, katılımcıların beyin omurilik sıvısında tespit edilebildi ve lizozom işlevinin biyobelirteçleri iyileşti. Bununla birlikte, Parkinson hastalığının semptomları üzerinde fark edilebilir bir etki görülmemiştir. Bu durum, 28 günlük kısa tedavi süresi göz önüne alındığında beklenmiyordu.
Üretici kısa süre önce bir faz 2 denemesinin başladığını duyurdu. DNL201 yerine, günde sadece bir kez alınması gereken BIIB122 varyantı test edilecektir. Çalışma, Parkinson hastalığının erken evrelerindeki 640 hastayı kapsayacaktır. Sonlanım noktası, Hareket Bozukluğu Derneği Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeğinde (MDS-UPDRS) semptomların gelişmesidir.
Sonuçların Ağustos 2025’te açıklanması beklenmektedir. Ancak o zaman LRRK2 inhibitörlerinin PH’nin ilerlemesini yavaşlatıp yavaşlatamayacağı ve hatta durdurup durduramayacağı netleşecektir.
Science Translational Medicine’da (2022; DOI: 10.1126/scitranslmed.abj2658) yer alan klinik öncesi çalışmalar, bileşiğin hastalığın seyrini olumlu yönde etkileyebileceğini göstermektedir.
