Pitavastatin

tarafından | Ağu 21, 2022 | Farmakoloji

1. Genel Bakış ve Sınıflandırma

Pitavastatin, tamamen sentetik, güçlü bir 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktaz inhibitörü olup, statinler sınıfına ait lipid düşürücü bir ajandır. Klinik kullanımı, primer hiperkolesterolemi ve kombine (mixed) dislipidemi tedavisinde, LDL-kolesterol (LDL-K) ve total kolesterolü belirgin biçimde düşürmesi ve HDL-kolesterolü (HDL-K) görece güçlü yükseltme kapasitesi etrafında şekillenmiştir.

Farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri dikkate alındığında pitavastatin, “üçüncü kuşak” veya “yüksek potent” statinler arasında konumlandırılır: lipofilik bir molekül olup karaciğer hedeflenmesi OATP aracılı alım üzerinden olur, CYP3A4 bağımlılığı minimaldir ve eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 11–12 saattir.

2. Etimoloji ve Adlandırma

“Pitavastatin” adı, statin sınıfı ilaçların ortak adlandırma şemasını takip eder:

  • Son ek “-vastatin”, HMG-CoA redüktaz inhibitörlerini işaret eden, sınıf içinde yaygın kullanılan bir unsurdur (lovastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin vb.).
  • Baş kısım olan “pita-” için literatürde resmi bir açıklama bulunmamakla birlikte, molekülün özgün kimyasal mimarisine (kinolin çekirdeği, siklopropil yan zincir ve lipofilik aromatik yapı) ve firma içi kod adlandırmalarına (NK-104 gibi) dayanan sentetik bir kök olduğu kabul edilir.

Bu çerçevede pitavastatin, kimyasal yapı temelli rasyonel ilaç tasarımının ürünü olan ve adı da bu yapı ve sınıf aidiyetini yansıtan bir molekül olarak görülebilir.

3. Tarihçe ve Geliştirme Süreci

Pitavastatin ilk olarak Japonya’da Nissan Chemical Industries tarafından keşfedilmiş, daha sonra Kowa Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiştir.

Zaman çizelgesi kabaca şu şekildedir:

  • 1987 – Pitavastatin için ilk patent başvuruları.
  • 2003 – Japonya’da tıbbi kullanım için onay ve lansman.
  • 2009 – ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından Livalo® (pitavastatin kalsiyum) için ilk onay (3 Ağustos 2009).
  • 2010 – Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA) referans üye ülke olarak Avrupa Birliği’nde Livazo®/Alipza® için olumlu değerlendirme, ardından çok sayıda AB ülkesinde ulusal onaylar.
  • 2017 – ABD’de pitavastatin magnezyum tuzu (Zypitamag®) için ek onay, farmasötik eşdeğer olarak kabul edilir.

Bugün pitavastatin Asya, Avrupa, Latin Amerika ve Kuzey Amerika’da, başlıca Livalo®, Livazo®, Zypitamag® gibi ticari isimler altında, ayrıca çok sayıda jenerik form ile pazarlanmaktadır.

4. Kimyasal Yapı, Fizikokimyasal Özellikler ve Yapı-Aktivite İlişkisi

4.1. Kimyasal formül ve temel özellikler

Pitavastatinin serbest asit formunun molekül formülü C₂₅H₂₄FNO₄, ortalama molekül ağırlığı yaklaşık 421,5 g/mol’dür.

Klinik kullanıma giren form pitavastatin kalsiyum (hemikalsiyum tuzu) olup bunun molekül formülü C₅₀H₄₆CaF₂N₂O₈’dir. Pitavastatin kalsiyum:

  • Beyaz–açık sarı, kokusuz, ışığa duyarlı ve hafif higroskopik bir tozdur.
  • Suda çok az çözünür; lipofilik çözücülerde ve bazı organik araçlarda daha iyi çözünür.

Bu düşük suda çözünürlüğe rağmen, uygun tuz formu ve formulasyon sayesinde oral biyoyararlanımı klinik açıdan anlamlı düzeyde kalır.

4.2. Yapısal özellikler

Pitavastatinin IUPAC adı (serbest asit için) kabaca şu şekildedir:

(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid

Yapı-aktivite açısından dikkat çeken unsurlar:

  • Dihidroksi heptanoik asit yan zinciri: Tüm statinlerde olduğu gibi, HMG-CoA redüktazın doğal substratı mevalonata yapısal olarak benzeyen bu yan zincir, enzimin aktif bölgesine yüksek afiniteyle bağlanmayı sağlar.
  • Kinolin çekirdeği: Aromatik, planarımsı bu halka sistemi, lipofilikliği ve hedeflenmiş karaciğer alımını destekler; farmakoforun şekillenmesinde kritik rol oynar.
  • Siklopropil grubu ve 4-fluorofenil substitüenti: HMG-CoA redüktaz ile hidrofobik etkileşimleri güçlendirirken, molekülün metabolik stabilitesini ve reseptör bağlanma özelliklerini modüle eder.

Pitavastatin, birçok başka statinin aksine bir ön ilaç (prodrug) değildir; uygulanan formu farmakolojik olarak aktiftir ve metabolik aktivasyon gerektirmez.

5. Farmakodinamik Özellikler

5.1. HMG-CoA redüktaz inhibisyonu

Pitavastatin, hepatik HMG-CoA redüktazı kompetitif ve geri dönüşümlü olarak inhibe eder. Enzimin katalize ettiği reaksiyon, HMG-CoA’dan mevalonata dönüşümü olup, kolesterol biyosentezinin hız sınırlayıcı basamağıdır.

  • In vitro veriler, pitavastatinin HMG-CoA redüktaz için nanomolar düzeyde (IC₅₀ ≈ 6–7 nmol/L) potent bir inhibitör olduğunu göstermiştir.

5.2. LDL reseptör regülasyonu ve lipid profili

HMG-CoA redüktaz inhibisyonu hepatik kolesterol havuzunu azaltır. Bunun sonucunda:

  • Hepatosit membranlarında LDL reseptörü ekspresyonu artar,
  • Dolaşımdaki LDL partiküllerinin karaciğer tarafından temizlenmesi hızlanır,
  • Plazma LDL-K konsantrasyonu belirgin şekilde azalır.

Klinik çalışmalarda:

  • 2 mg/gün pitavastatin ile ortalama LDL-K düşüşü yaklaşık %39,
  • 4 mg/gün ile yaklaşık %45 düzeyindedir.

Pitavastatin ayrıca:

  • Total kolesterol ve trigliseritleri düşürür,
  • HDL-K üzerinde belirgin ve zamanla artan bir yükseltici etki gösterebilir; uzun süreli gözlemsel çalışmalarda özellikle düşük başlangıç HDL-K düzeyine sahip hastalarda %20–25’e varan artışlar bildirilmiştir.

5.3. Pleiotropik etkiler

Statin sınıfının tipik pleiotropik etkileri pitavastatin için de gösterilmiştir:

  • Endotelyal nitrik oksit sentezinin artışı ve endotelyal fonksiyonun iyileşmesi,
  • İnflamatuvar sitokinlerin ve C-reaktif proteinin azalması,
  • Oksidatif stres belirteçlerinde azalma ve aterosklerotik plak stabilitesinin artışı,
  • Vasküler yeniden şekillenme süreçlerinin baskılanması.

Bu etkiler, LDL-K düşüşünden bağımsız kardiyovasküler yararlara katkıda bulunabilecek ek mekanizmalar olarak değerlendirilir.

6. Farmakokinetik Özellikler

6.1. Emilim ve biyoyararlanım

Pitavastatin oral alımdan sonra gastrointestinal sistemden hızla emilir:

  • Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) genellikle ≈ 1 saat içinde ulaşılır.
  • Mutlak biyoyararlanım yaklaşık %51–60 düzeyindedir.
  • Yağdan zengin bir öğün Cmax’i anlamlı ölçüde azaltabilir, ancak AUC (toplam maruziyet) belirgin olarak değişmez; klinik önem sınırlı kabul edilir.

Bu özellikler nedeniyle pitavastatin öğünlerden bağımsız kullanılabilir.

6.2. Dağılım

Pitavastatin:

  • Plazma proteinlerine >%99 oranında bağlanır (özellikle albumin ve α₁-asit glikoprotein).
  • Ortalama dağılım hacmi yaklaşık 130–150 L düzeyindedir; bu da ekstravasküler alana anlamlı dağılımı ve karaciğer hedeflenmesini destekler.

6.3. Metabolizma

Pitavastatinin temel özelliklerinden biri, CYP450 sistemine bağımlılığının düşük olmasıdır:

  • Primer metabolizma yolu hepatik glukuronidasyondur; başlıca UGT1A3 ve UGT2B7 (ayrıca UGT1A1) enzimleriyle pitavastatin-O-glukuronid oluşur ve bu metabolit hızla lakton formuna siklize olur.
  • CYP450 metabolizması minimaldir; daha çok CYP2C9 ve CYP2C8 küçük katkılar sağlar, CYP3A4 neredeyse hiç rol oynamaz.

Bu metabolik profil, CYP3A4 üzerinden yoğun ilaç–ilaç etkileşimi potansiyeline sahip diğer statinlere (ör. simvastatin, atorvastatin) göre pitavastatini avantajlı kılar.

6.4. Eliminasyon

  • Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü ≈ 11–12 saattir.
  • Radyoaktif işaretli çalışmalar, verilen dozun yaklaşık %79’unun feçesle, ≈%15’inin idrarla atıldığını göstermiştir; safra yoluyla hepatobiliyer atılım baskındır.

6.5. Özel popülasyonlar

  • Yaşlı hastalar (>65 yaş): Farmakokinetik profil genç erişkinlerle benzerdir; özel doz ayarlaması tipik olarak gerekli değildir.
  • Irksal farklılıklar: Bazı verilerde siyah/Afro-Amerikan gönüllülerde Cmax ve AUC’nin beyaz gönüllülere göre hafifçe daha düşük olduğu bildirilmiştir; klinik olarak anlamlı bir doz ayarlama gerekliliği ortaya konmamıştır.
  • Böbrek yetmezliği: Orta–ağır böbrek yetmezliğinde ve hemodiyaliz hastalarında maruziyet artar; bu nedenle tavsiye edilen maksimum doz daha düşüktür (aşağıda doz bölümünde ayrıntılandırılmıştır).

7. Terapötik Endikasyonlar ve Klinik Etkililik

Pitavastatin, kılavuz ve ruhsat bilgilerine göre aşağıdaki durumlarda diyete ek tedavi olarak endikedir:

  • Erişkinlerde primer hiperkolesterolemi (heterozigot ailesel hiperkolesterolemi dahil),
  • Kombine (mixed) dislipidemi,
  • ABD etiketinde ayrıca, 8 yaş ve üzeri heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklarda LDL-K ve ApoB düşürülmesi.

Randomize kontrollü ve uzun dönem gözlemsel çalışmalarda pitavastatin:

  • LDL-K’yi orta-yüksek intensite aralığında düşürmekte,
  • HDL-K artışını özellikle belirgin kılmakta,
  • Non-HDL-K, ApoB gibi aterojenik lipoprotein belirteçlerini azaltmaktadır.

Glikoz metabolizması üzerine nötr veya nispeten daha elverişli etkileri olduğuna dair veriler, diyabet veya metabolik sendromu olan ve yüksek kardiyometabolik risk taşıyan hasta gruplarında pitavastatine özel ilgi doğurmuştur.

8. Dozaj ve Uygulama

Pitavastatin, film kaplı tabletler halinde 1 mg, 2 mg ve 4 mg güçlerinde kullanıma sunulur.

8.1. Erişkin dozajı

  • Standart başlangıç dozu: 2 mg günde bir kez, oral.
  • Doz aralığı: 1–4 mg günde bir kez.
  • Maksimum doz: 4 mg/gün.

Tabletler:

  • Günde bir kez,
  • Öğünlerden bağımsız olarak,
  • Her gün aynı saatte alınmalıdır.

Lipidler genellikle tedavi başlangıcından veya doz değişikliğinden en erken 4 hafta sonra yeniden değerlendirilir; hedef LDL-K düzeyine göre doz titrasyonu yapılır.

8.2. Pediatrik kullanım

  • 8 yaş ve üzerindeki heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklarda önerilen başlangıç dozu genellikle 2 mg/gün, maksimum 4 mg/gün’dür.
  • Daha küçük yaş gruplarında güvenlilik ve etkinlik verileri sınırlıdır; kullanım ruhsata ve kılavuzlara göre değerlendirilmelidir.

8.3. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması

  • Orta–ağır böbrek yetmezliği (eGFR 15–59 mL/dk/1,73 m²) veya son dönem böbrek yetmezliği ve hemodiyaliz:
    • Başlangıç: 1 mg/gün,
    • Maksimum: 2 mg/gün.

8.4. Karaciğer yetmezliği

  • Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan kalıcı transaminaz yüksekliği olan hastalarda kontrendikedir.
  • Hafif–orta derecede karaciğer bozukluğunda, bazı AB ürün bilgilerinde 4 mg doz önerilmez, 2 mg/gün’ün üzerinde çıkılmaması ve sık izlem vurgulanır.

9. Kontrendikasyonlar

Pitavastatin şu durumlarda kullanılmamalıdır:

  • Pitavastatin veya diğer statinlere ya da preparattaki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık,
  • Ciddi karaciğer yetmezliği veya aktif karaciğer hastalığı,
  • Serum transaminazlarında üst normal sınırın 3 katından fazla, açıklanamayan kalıcı artış,
  • Myopati öyküsü veya mevcut kas hastalığı,
  • Hamilelik ve emzirme,
  • Çocuk doğurma potansiyeli olan, yeterli kontrasepsiyon kullanmayan kadınlar,
  • Siklosporin ile birlikte kullanım (AB SmPC’de açık kontrendikasyon).

10. İlaç-İlaç Etkileşimleri

Pitavastatin, başlıca hepatik organik anyon taşıyıcı polipeptitlerin (OATP1B1, OATP1B3) substratıdır; bu taşıyıcıları inhibe eden veya onlar üzerinden taşınan ilaçlarla anlamlı farmakokinetik etkileşimlere girebilir.

Önemli etkileşimler:

  • Siklosporin: OATP inhibisyonu ile pitavastatin AUC’sinde yaklaşık 4–5 kat artış; kombinasyon kontrendikedir.
  • Eritromisin ve diğer makrolidler: Pitavastatin maruziyetini 2–3 kat arttırabilir; bazı kılavuzlarda tedavi süresince pitavastatin ara verilmesi, ABD etiketinde ise en fazla 1 mg/gün ile sınırlandırılması önerilir.
  • Rifampisin: Maruziyeti anlamlı arttırır; 2 mg/gün üzeri önerilmez.
  • Gemfibrozil ve diğer fibratlar: AUC’de hafif–orta artış; sınıf etkisi olarak myopati/rabdomiyoliz riskini yükseltir; dikkatli kullanılmalı, mümkünse alternatif lipid düşürücü kombinasyonlar tercih edilmelidir.
  • Niasin (yüksek doz) ve fusidik asit: Statin-ilişkili kas toksisitesini artırabilecek kombinasyonlar; fusidik asit ile kombinasyonda ciddi rabdomiyoliz olguları bildirildiği için pitavastatine geçici ara verilmesi önerilir.
  • HIV proteaz inhibitörleri (atazanavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir): Farmakokinetik düzeyde değişiklikler olsa da çoğu durumda klinik olarak yönetilebilir; doz ayarlama gerekliliği molekül bazında değerlendirilmelidir.
  • Varfarin: Pitavastatin 4 mg ile birlikte varfarinin farmakokinetiği genellikle anlamlı değişmez; yine de başlangıçta ve doz değişikliklerinde INR izlemi önerilir.

CYP450 sistemi üzerinden etkileşim potansiyeli, özellikle CYP3A4 düzeyinde, diğer lipofilik statinlere kıyasla düşüktür; bu durum çoklu ilaç kullanan, polifarmasili yaşlı hastalarda pitavastatini farmakolojik olarak cazip kılar.

11. Advers Etkiler ve Güvenlilik Profili

11.1. Sık advers etkiler

Klinik çalışmalarda ve post-pazarlama gözlemlerinde en sık bildirilen yan etkiler çoğu statinle örtüşür:

  • Kas ve eklem ağrısı (miyalji, artralji),
  • Baş ağrısı,
  • Gastrointestinal yakınmalar (dispepsi, karın ağrısı, kabızlık, ishal, bulantı),
  • Hafif ve genellikle geçici serum transaminaz yükselmeleri.

Bu yan etkiler çoğu zaman hafif–orta şiddettedir ve tedavinin sürdürülmesine engel olmaz.

11.2. Kas toksisitesi ve rabdomiyoliz

Statin sınıfına özgü kas toksisitesi riski pitavastatin için de geçerlidir:

  • Hafif miyaljiden laboratuvar olarak doğrulanmış miyopatiye (CK > 10× üst sınır) ve nadiren rabdomiyoliz ile seyreden, böbrek yetmezliğine ilerleyebilen ağır tablolara kadar spektrum söz konusudur.
  • Yüksek doz, ileri yaş, eşlik eden böbrek yetmezliği, hipotiroidi, kas hastalığı öyküsü, eş zamanlı fibrat/niasin/fusidik asit kullanımı gibi durumlar riski artırır.

Bu nedenle:

  • Pitavastatin başlanmadan önce risk faktörleri değerlendirilir,
  • Şiddetli kas ağrısı, güçsüzlük veya koyu renkli idrar gelişirse tedavi kesilir ve CK düzeyi değerlendirilir.

11.3. Hepatotoksisite

Pitavastatin, diğer statinlerde olduğu gibi:

  • Serum ALT/AST’de asemptomatik ve doz-bağımlı artışlara yol açabilir,
  • Nadir durumlarda klinik belirti veren karaciğer hasarı bildirilmiştir.

Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında belirli aralıklarla karaciğer fonksiyon testlerinin izlenmesi; ALT/AST kalıcı olarak üst sınırın 3 katını aşarsa ilacın kesilmesi önerilir.

11.4. Diğer nadir ve ciddi reaksiyonlar

  • İmmün-aracılı nekrotizan miyopati (IMNM): Statinlere özgü otoimmün kas hastalığı tablosu pitavastatin ile de çok nadir bildirilmiştir.
  • İnterstisyel akciğer hastalığı: Uzun süreli statin tedavisi altında, dispne, kuru öksürük ve sistemik semptomlarla seyreden çok nadir olgular tarif edilmiştir.
  • Glukoz metabolizması: Sınıf etkisi olarak yeni başlangıçlı diyabet riskinde hafif artış statinlerle ilişkilendirilmekle birlikte, pitavastatin özelinde glisemik kontrol üzerine nötr veya daha elverişli bir profil bildiren çalışmalar vardır.

Genel olarak, pitavastatinin güvenlilik profili sınıf içi diğer statinlerle uyumlu olmakla beraber, CYP3A4 bağımlılığının düşük olması ve HDL-K üzerinde görece güçlü etkisi, belirli klinik bağlamlarda onu tercih edilir kılabilecek yönler olarak öne çıkar.

Keşif

Pitavastatin’in hikâyesi, yalnızca yeni bir statinin pazara çıkış öyküsü değil; Japon endüstriyel kimyasının, klinik kardiyolojinin ve ilaç regülasyon tarihinin birbirine sıkı sıkıya geçtiği, birkaç onyıla yayılan kolektif bir araştırma anlatısıdır.

1. Statinlerin “arka plan sahnesi”: Pitavastatin’e giden yol

1950’lerden itibaren kolesterol ve koroner kalp hastalığı arasındaki ilişki epidemiyolojik çalışmalarla giderek güçlendikçe, farmasötik endüstri için de kolesterol sentezini hedefleyen ilaçlar stratejik bir odak haline geldi. 1970’lerde Akira Endo ve çalışma arkadaşlarının mantar kaynaklı ilk HMG-CoA redüktaz inhibitörlerini (compactin, ardından lovastatin) tanımlaması, “statin çağını” başlatan dönüm noktasıydı.

Bu “doğal ürün kökenli” ilk statin dalgasını, 1980’ler ve 1990’larda tam sentetik statinlerin yükselişi izledi: fluvastatin, atorvastatin gibi moleküller, klasik farmakoforu korurken tamamen sentetik kimyasal iskeletler üzerine kurulmuştu. İşte pitavastatin, bu ikinci dalganın daha geç fakat rafine bir ürünü olarak, Japon ilaç Ar-Ge’sinin görece “geç ama güçlü” hamlelerinden biri şeklinde sahneye çıkacaktı.

2. Nissan Chemical ve Kowa’nın ortak programı: NK-104’ün doğuşu

1980’lerin sonuna gelindiğinde Japonya’da Nissan Chemical Industries (bugünkü Nissan Chemical Corporation) ve Kowa Company, kolesterol metabolizmasını hedef alan yeni nesil bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü geliştirmek üzere ortak bir program başlattılar. Dünyada halihazırda çok sayıda statin varken Japon ekiplerin hedefi, özellikle üç noktada fark yaratabilecek bir molekül bulmaktı:

  1. Yüksek potent ama orta dozlarda bile güçlü LDL-kolesterol düşüşü sağlayan,
  2. CYP3A4’e çok az bağımlı, böylece çoklu ilaç kullanan hastalar için daha “uyumlu”,
  3. HDL-kolesterol üzerine görece üstün bir etkisi olabilecek bir statin.

Bu programın kimyasal meyvesi, dahili kod adıyla NK-104 oldu. Molekül ilk aşamada, Nissan Chemical’in organik kimya ve medikal kimya birimlerinde çalışan bir ekip tarafından sentezlendi; bu ekibin bilimsel literatüre geçmiş görünen isimleri arasında, NK-104’ün sentez dizisini ayrıntılı biçimde yayımlayan K. Takahashi ve arkadaşları özellikle dikkat çeker. 1995 tarihli bu çalışma, kinolin çekirdeği ve siklopropil yan zincirle karakterize edilen özgün iskeletin adım adım sentezini tanımlayarak, daha sonra “pitavastatin” adını alacak molekülün medikal kimya “doğum kayıtlarından” birini oluşturdu.

Bugün klinik pratikte “keşif” tek bir bireye atfedilse de, pitavastatin gerçekte Nissan Chemical ve Kowa’nın çok sayıda medikal kimyager, farmakolog, toksikolog ve formülasyon uzmanından oluşan ortak Ar-Ge takımlarının ürünüdür. Sentez makaleleri, patent dosyaları ve erken faz farmakoloji çalışmaları birlikte okunduğunda, bireysel “mucit”ten çok, birkaç kuşak Japon araştırmacının sahip çıktığı kolektif bir proje görünümü ortaya çıkar.

3. Laboratuvardan farmakolojiye: NK-104’ün karakterizasyonu

Molekülün kimyasal iskeleti şekillendikten sonra sıradaki adım, onun gerçekten aranan “ideal” statine ne kadar benzediğini test etmekti. Bu dönemi, NK-104 kod adıyla yayımlanmış bir dizi farmakolojik ve farmakokinetik çalışma temsil eder.

3.1. Yapının farmakofora oturtulması

Takahashi ve ekibinin sentez çalışmasında ortaya konan iskelet, bilinen statin farmakoforunun temel öğelerini koruyarak, bunları yeni bir aromatik platforma yerleştiriyordu:

  • Enzimle etkileşen 3,5-dihidroksi heptenoik asit yan zinciri, mevalonata benzerliği ile HMG-CoA redüktazın aktif bölgesine kilitlenmeyi sağlıyordu.
  • Bu zincirin “taşıyıcısı” olarak seçilen 2-siklopropil-4-(4-florofenil) kinolin çekirdeği, molekülü güçlü biçimde lipofilikleştiriyor, karaciğer alımını kolaylaştırıyor ve enzim yüzeyindeki hidrofobik ceplere yerleşmesini mümkün kılıyordu.

Bu tasarım, klasik indol ve piridin türevli statinlerden ayrılan, daha “düz”, planarımsı, yoğun aromatik bir yüzey yaratıyordu; bu yüzey, redüktaz enziminin hidrokarbon cep bölgeleri ile daha sağlam π–π ve hidrofobik etkileşimler kurabilsin diye seçilmişti.

3.2. Erken farmakoloji: NK-104’ün güç sınavı

1990’ların sonuna gelindiğinde, NK-104 artık yalnızca bir sentetik hedef değil, deneysel hayvan modellerinde sistematik olarak test edilen bir adaydı.

  • K. Yamamoto ve arkadaşlarının yayınladığı çalışmalar, NK-104’ün çeşitli türlerde (rat, tavşan, köpek, maymun) HMG-CoA redüktazı son derece potent biçimde inhibe ettiğini ve LDL-benzeri partikülleri belirgin ölçüde düşürdüğünü göstermekteydi.
  • Hücre kültürü ve karaciğer perfüzyon deneyleri, sadece LDL reseptör ekspresyonunu artırmakla kalmayıp, VLDL ve IDL gibi trigliserit-zengin lipoproteinlerde de anlamlı azalmalar olduğunu ortaya koyuyordu.

Erken farmakokinetik veriler (intravenöz ve oral uygulamayı karşılaştıran hayvan ve insan çalışmaları), NK-104’ün hızlı emildiğini, karaciğerde yoğunlaştığını ve o dönemin diğer sentetik statinlerine göre nispeten uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahip olduğunu gösterdi.

Bu noktada devreye Kowa’nın klinik geliştirme ekipleri girdi: NK-104 için seçim çoktan yapılmıştı; molekül faz I–II klinik geliştirme programına doğru ilerliyordu.

4. Pitavastatin adının ortaya çıkışı ve patentlenme süreci

NK-104, klinik geliştirmede ilerledikçe ticari ve INN (International Nonproprietary Name) düzeyinde adlandırma süreci de başladı. Molekül, bu süreçte “itavastatin”, “nisvastatin” gibi geçici isimlerle de anıldı; nihayet “pitavastatin” adı altında tescil edildi.

  • Molekülün 1987 yılı civarında patent başvurusuna konu edildiği biliniyor; farklı yargı bölgelerinde, kinolin çekirdeğini ve 2-siklopropil-4-(4-florofenil) substitüsyonunu tanımlayan temel patentler bu yıllara tarihleniyor.
  • Takip eden yıllarda, pitavastatin kalsiyumun amorf ve kristalin formları, saflık sağlayan sentez yolları, tuz ve polimorf formları için çok sayıda ikinci nesil patent yayımlandı; bunların bir kısmı doğrudan Nissan Chemical ve Kowa’nın, bir kısmı da jenerik üretici firmaların adını taşıyor.

Burada “kaşifler” aslında patent belgelerinde “inventor” olarak listelenen, çoğu Japon ve Koreli kimyagerlerden oluşan çok sayıda isimdir; ancak bu listeler, farklı yargı bölgelerinde küçük değişikliklerle tekrarlandığından ve genellikle tek tek bireylerin bilimsel rollerini ayırt etmeye imkân vermediğinden, klinik literatürde genellikle “Nissan Chemical/Kowa araştırma ekipleri” ifadesi tercih edilir.

5. Klinik sahne: Japonya’dan dünyaya

5.1. Japon onayı ve erken klinik kullanım

2000’lerin başında yapılan pivotal çalışmalar tamamlandığında, pitavastatin için ilk büyük dönemeç, Japon düzenleyici otoritesi ve PMDA dosyalarında kayda geçti.

  • Japonya’da Livalo® tabletleri (1 ve 2 mg pitavastatin kalsiyum) için başvuruların ardından, Temmuz 2003’te hiperkolesterolemi ve ailesel hiperkolesterolemi tedavisi endikasyonlarıyla onay verildi.
  • Bu onayla birlikte Kowa, pitavastatini Japonya’da klinik pratikte yaygınlaştırmaya başladı; erken dönem gözlemsel veriler, özellikle HDL-kolesterol üzerindeki görece güçlü etki ve diyabetik hastalarda glisemik profile nötr etkiler açısından ilgi çekiciydi.

Bu dönemde literatürde adı sıkça geçen klinisyen araştırmacılar arasında K. Kajinami, J. Sasaki, Y. Saito gibi isimler öne çıktı; bunlar, pitavastatinin LDL-düşürücü profilini, HDL-arttırıcı kapasitesini ve pleiotropik etkilerini sistematik olarak raporlayan ilk klinik makalelerin başyazarlarıydı.

5.2. ABD ve Avrupa’ya açılış

Japonya’daki başarılı lansmandan sonra, pitavastatinin hedefi artık küresel pazardı:

  • 2009 Ağustos’unda, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), pitavastatin kalsiyumu Livalo® markası altında hiperkolesterolemi tedavisi için onayladı; bu, ABD piyasasında ruhsat alan yediinci statin anlamına geliyordu.
  • 2010 yılında Birleşik Krallık’ta MHRA, Livazo® adı altında referans üye ülke (RMS) rolüyle pitavastatini değerlendirdi; bunu takiben birçok Avrupa ülkesinde ulusal onaylar alındı.
  • 2017’de ise ABD’de farklı bir tuz formu olan pitavastatin magnezyum (Zypitamag®) için ek onay verildi; bu form, farmasötik açıdan eşdeğer kabul edilen ama fikrî mülkiyet açısından ayrı bir ürün olarak konumlandırıldı.

Bu genişleme sürecinde, pitavastatin artık yalnızca Japon Ar-Ge’sinin bir ürünü değil, uluslararası kılavuzların da içine yavaş yavaş giren bir lipid düşürücü ajan halini almaya başladı. Çalışmalarda tekrarlanan tema, orta-yüksek intensite LDL düşüşü ile birlikte belirgin HDL artışı ve CYP3A4’den bağımsız metabolizma kombinasyonuydu.

6. Pleiotropi ve mekanizma araştırmaları: Endotel, inflamasyon, anjiyogenez

Pitavastatin klinik olarak yerini buldukça, araştırmacıların ilgisi molekülün kolesterol dışı etkilerine, yani “pleiotropik” özelliklerine doğru kaymaya başladı.

  • 2010’lu yılların başında J. Davignon ve diğer araştırmacılar, pitavastatinin endotel fonksiyonunu nasıl iyileştirdiğini, nitrik oksit sentezini artırdığını, vasküler inflamasyonu ve oksidatif stresi azalttığını derleyen çalışmalar yayımladılar.
  • Kikuchi ve ekibi, pitavastatinin endotel hücrelerinde Notch1 sinyal yolaklarını ve γ-sekretaz aktivitesini modüle ederek anjiyogenezi artırabildiğini; üstelik bunun VEGF bağımsız gerçekleştiğini gösteren mekanistik veriler sundu.

Bu mekanistik çalışmalar, pitavastatinin klinik düzeyde gözlenen bazı “ekstra” etkilerini (örneğin, vasküler yeniden şekillenme süreçleri, plak stabilitesi, inflamatuvar biyobelirteçlerde azalma) biyokimyasal düzeyde anlamlandırmaya yardım etti.

7. Yeni sahne: HIV, epigenetik yaşlanma ve REPRIEVE çağı

Pitavastatinin tarihindeki en dramatik ikinci kırılma noktası, 2020’lerin başında HIV ile yaşayan bireylerde yürütülen büyük ölçekli kardiyovasküler sonuç çalışmalarıyla geldi.

  • REPRIEVE (Randomized Trial to Prevent Vascular Events in HIV) çalışması, düşük–orta aterosklerotik riskli, antiretroviral tedavi altında HIV ile yaşayan binlerce bireyi, pitavastatin 4 mg/gün ve plasebo kollarına randomize etti. 2023’te yayımlanan sonuçlar, pitavastatin kolunda majör advers kardiyovasküler olaylarda belirgin azalma göstererek, statinin bu hasta grubunda primer koruma amacıyla standartlara girmesinin önünü açtı.
  • REPRIEVE verilerini takiben, 2025’te yayımlanan analizler, pitavastatinin bu popülasyonda kardiyovasküler olayları azaltırken, AIDS-dışı malignite riskini anlamlı biçimde düşürmediğini; buna rağmen genel klinik yararın güçlü olduğunu ortaya koydu.
  • Aynı kohorttan türeyen yan çalışmalar, pitavastatinin epigenetik yaşlanma biyobelirteçleri üzerindeki olası etkilerini araştırmaya başladı; erken sonuçlar, statin tedavisinin HIV ile yaşayan bireylerde hızlanmış biyolojik yaşlanma dinamiklerini kısmen modüle edebileceği hipotezini gündeme getirdi.

Bu noktada pitavastatin, artık yalnızca “bir başka statin” değil, HIV alanında primer kardiyovasküler koruma için özel olarak seçilmiş bir molekül kimliğine kavuşmuş durumdadır; kılavuzlar ve uzman gruplar, HIV ile yaşayan bireylerde statin seçiminde pitavastatini belirgin biçimde öne çıkaran öneriler yayımlamaktadır.

8. Karaciğer ve metabolizma cephesi: NAFLD/MASLD, NASH ve ötesi

Pitavastatin’in hikâyesi yalnızca damar duvarıyla bitmiyor; karaciğer ve metabolik hastalıklar ekseninde de yeni bölümler yazılıyor.

  • 2010’ların başında H. Hyogo ve arkadaşlarının yürüttüğü, biyopsi ile kanıtlanmış NASH hastalarında 2 mg/gün pitavastatin tedavisini inceleyen çalışma, hem lipid profilinde iyileşme hem de bazı olgularda histolojik düzelme bulguları bildirdi; bu, daha büyük NASH/NAFLD çalışmalarına ilham veren erken bir sinyal olarak kabul edildi.
  • Sonraki yıllarda klinik kayıtlar ve deneysel modeller, pitavastatinin karaciğer yağlanması, inflamasyonu ve fibrozisi üzerindeki etkilerini ayrıntılandırdı; 2020’lerin ortasında yayımlanan hayvan çalışmaları, yüksek yağ–yüksek fruktoz diyetle indüklenen NAFLD modellerinde steatoz ve fibrozun anlamlı ölçüde gerilediğini göstererek bu ilgi alanını daha da güçlendirdi.
  • Öte yandan, randomize kontrollü insan çalışmalarında pitavastatinin insülin duyarlılığı üzerindeki etkisinin büyük ölçüde nötr olduğu, buna karşın karaciğer yağ içeriği üzerinde hafif ama klinik olarak ilginç olabilecek düzeyde azalma sağlayabildiği gösterildi.

Bu veriler, karaciğer hastalıklarında statin kullanımına dair eskiden yaygın olan “çekingen yaklaşımın” yerini, daha güvenli ve proaktif bir kullanıma bırakmasında rol oynadı; pitavastatin bu tartışmanın merkezinde yer alan moleküllerden biri oldu.

9. Onkoloji sahnesi: Üçlü negatif meme kanseri ve metabolik hedefleme

Pitavastatinin hikâyesinin en yeni ve belki de en beklenmedik bölümü, kanser biyolojisi ile ilgili. Kolesterol biyosentezi, tümör hücrelerinin proliferasyonu ve hayatta kalmasında kritik bir rol oynadığından, statinler uzun süredir potansiyel antikanser ajanlar olarak tartışılıyor; ancak bu alan, yeni nesil tarama teknolojileriyle başka bir boyut kazandı.

  • 2024’te Alissandra L. Hillis ve geniş bir araştırma konsorsiyumu, üçlü negatif meme kanserinde (TNBC) yapılan CRISPR taramalarının ardından, kolesterol biyosentezi yolunu metabolik bir zayıf nokta olarak tanımladı. Bu çalışmada, pitavastatin gibi güçlü HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin, AKT inhibitörleri (ör. capivasertib/AZD5363) ile kombine edildiğinde TNBC hücrelerinde belirgin sentetik öldürücülük (synthetic lethality) oluşturduğu gösterildi.
  • Bu bulgular, kolesterol biyosentezi–PI3K/AKT ekseni kesişiminde yeni bir antikanser stratejinin kapısını aralıyor; pitavastatin burada, zaten onaylı ve güvenlik profili iyi bilinen bir ilaç olarak, “yeniden konumlandırma” (drug repurposing) açısından avantajlı konumda.

Onkoloji alanındaki bu çalışmalar henüz erken fazda ve klinik rutine taşınmış değil; fakat pitavastatinin evrimsel hikâyesine, saf lipid düşürücü ajanlıktan tümör metabolizmasını hedefleyen bir ortak oyuncuya dönüşme potansiyelini ekliyor.

10. Güncel değerlendirmeler: 2020’lerin ortasında pitavastatin

Bugün, 2020’lerin ortasına gelindiğinde, pitavastatin hakkında yayımlanan sistematik derlemeler ve uzman görüş yazıları, molekülü birkaç temel eksende konumlandırıyor:

  • LDL-kolesterolü orta–yüksek intensite aralığında etkin biçimde düşüren,
  • HDL-kolesterolü görece güçlü artıran,
  • CYP3A4’ten bağımsız metabolizması sayesinde polifarmasi ortamında avantajlı,
  • Endotel fonksiyonunu, inflamasyonu ve oksidatif stresi olumlu etkileyen pleiotropik bir statin.

Özellikle HIV ile yaşayan bireyler, metabolik sendrom ve NAFLD/MASLD spektrumu ve onko-metabolik araştırmalar, pitavastatinin hikâyesinin yeni bölümlerinin yazıldığı başlıca sahneler olarak öne çıkıyor. Japonya’da birkaç kimyagerin kinolinli bir statin fikriyle başlayan bu yolculuk, bugün hem klasik kardiyovasküler risk azaltımının hem de karmaşık metabolik–inflamatuvar ve onkolojik süreçlerin kesişim noktasında, hâlâ genişlemeye devam eden bir araştırma alanına dönüşmüş durumda.

İleri Okuma
  1. Yagi, S. (2008). Pitavastatin, an HMG-CoA Reductase Inhibitor, Exerts Pleiotropic Actions on Cardiovascular Remodeling. Circulation Research, 102(6), 689–699. doi:10.1161/CIRCRESAHA.107.163493
  2. U.S. Food and Drug Administration (2009). Livalo (pitavastatin) Tablets, NDA 022363 – Approval Package. Silver Spring, MD: FDA.
  3. Saito, Y. (2009). Critical appraisal of the role of pitavastatin in treating dyslipidemias and achieving lipid goals. Vascular Health and Risk Management, 5, 921–936.
  4. Sasaki, J. (2010). Pitavastatin approved for treatment of primary hypercholesterolemia and combined dyslipidemia. International Journal of General Medicine, 3, 349–357.
  5. Watson, K. E. (2010). Pitavastatin: The Newest HMG-CoA Reductase Inhibitor. Reviews in Cardiovascular Medicine, 11(1), 38–46. doi:10.3909/ricm0535
  6. European Medicines Agency / MHRA (2010–2011). Livazo/Alipza/Vezepra/Pitavastatin Public Assessment Report and SmPC. UK/H/1555-8/001-3/DC.
  7. Iwata, H., et al. (2012). Safety and efficacy of pitavastatin in patients with dyslipidemia: Results of a pooled analysis of clinical trial data. Clinical Drug Investigation, 32(3), 183–195.
  8. McKenney, J. M., & Koren, M. J. (2012). Pitavastatin: An evaluation of its pharmacokinetics, clinical efficacy and tolerability. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 8(7), 887–902.
  9. Ballantyne, C. M., et al. (2013). Efficacy and safety of pitavastatin in patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. The American Journal of Cardiology, 112(2), 191–199.
  10. Koh, K. K., et al. (2013). Comparative effects of pitavastatin versus atorvastatin on lipoprotein metabolism and inflammatory biomarkers in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 230(2), 273–279.
  11. Vallejo-Vaz, A. J., et al. (2017). Efficacy and safety of pitavastatin in individuals with atherosclerotic cardiovascular disease and diabetes: A systematic review and meta-analysis. Cardiovascular Diabetology, 16(1), 1–14.
  12. Kowa Pharmaceuticals (2019). About Pitavastatin – QFACTS Medical Information Brochure.
  13. National Institutes of Health (2021). LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury – Pitavastatin. NCBI Bookshelf.
  14. Ramadan, A., et al. (2022). Mini-Review on the Efficacy and Safety of Pitavastatin. Journal of Clinical Medicine, 11(16), 4800. doi:10.3390/jcm11164800
  15. Bhatti, H., & Jneid, H. (2023). Pitavastatin. In StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  16. Qeios (2024). Pitavastatin: A Comprehensive Overview of its Mechanisms, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Adverse Effects. Qeios ID: FW9ZT3.
  17. U.S. Food and Drug Administration (2024). LIVALO (pitavastatin) – Prescribing Information (Label 022363s022).
  18. Shi, Z., et al. (2025). Personalized statin therapy: Targeting metabolic processes and hepatic uptake transporters. Heliyon, 11, eXXXXX.
  19. Kowa Pharmaceuticals Europe (erişim 2025). Livazo® (pitavastatin) – Summary of Product Characteristics, 1 mg/2 mg/4 mg film-coated tablets (konsolide sürüm).
  20. PubChem. Pitavastatin – Chemical identifiers and compound summary.
  21. DrugBank. Pitavastatin – Drug monograph.
  22. DailyMed. Pitavastatin calcium – Label information.
  23. Diğer büyük ilaç veri tabanları. Pitavastatin kalsiyum ürün bilgileri ve ruhsat özetleri.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open "Why is Pitavastatin so hard to get?" directly