Preeklampsi

Gebelikte konvülziyonlar ve “ani fırtına” gibi seyreden hastalık tablolarına ilişkin ilk betimlemeler, Hipokrat Külliyatı’nda gebeliğin sonlarında gelişen “uyarıcı baş ağrıları, görme kararması ve nöbetler”in kötü prognozla birlikte anılmasıyla başlar. Bu proto-gözlemler, Orta Çağ’da Aëtios (Amidalı Aetius) ve ilerleyen yüzyıllarda doğum hekimliğinin kurucu isimlerinden François Mauriceau ve William Smellie’nin doğum eylemi sırasında gelişen nöbetleri ayrıntılandıran kayıtlarıyla süreklilik kazanır. Yine de bu dönemlerde tablo, “hamileliğin zehirlenmesi/toxæmia” gibi geniş, nedensel açıklaması belirsiz şemsiyeler altında anılır; ayırıcı tanı yokluğu ve laboratuvarın yok denecek kadar sınırlılığı, kavramın sisler içinde kalmasına yol açar.

19. Yüzyıl: Klinik Kimyanın Doğuşu ve Preeklampsinin Ayrışması

Sanayi Devrimi’nin laboratuvara getirdiği yöntem devrimi, preeklampsinin bilimsel kimliğe kavuşmasında belirleyici olur. 1830’lar ve 1840’larda klinik kimyanın yıldızı parlayan “albuminüri” kavramı, böbrek kökenli protein kaybının idrarda saptanabilir hale gelmesiyle doğar; böylesi bir kaybın, gebeliğin sonlarında nöbet geçiren kadınlarda düzenli olarak görülmesi, gebeliğe bağlı hipertansif bozuklukların “böbrek işlev bozukluğu” ile bağını görünür kılar. Londra ve Paris ekollerinin raporları, eklampsi ile albuminüri-ödem üçlüsünü sistematik biçimde yan yana getirir.

Kıta Avrupası’nda obstetrinin kurumsallaştığı merkezlerde, Alman doğum hekimliği geleneği bu yeni bulguları hızla içselleştirir. Gustav Adolf Michaelis’in kuşağı, ebelik-obstetrik pratiğini anatomi ve patolojiyle birleştirerek eklampsiyi ayrı bir obstetrik entite olarak çerçevelemeye başlar. Bu neslin katkısı, eklampsinin sadece doğum eylemine içkin “bir nöbet” değil; gebeliğe özgü, öncesinde sessizce ilerleyen bir bozukluğun doruk noktası olduğunun anlaşılmasıdır. Böylece 19. yüzyılın ikinci yarısında ödem-proteinüri-hipertansiyon (EPH) üçlemesi, modern anlamda preeklampsi adlandırmasına giden yolu açar.

20. Yüzyılın Başları: “Toksin” Çağı, Yönetim Denemeleri ve Stroganoff Rejimi

1900’lere gelindiğinde tablo, “gebeliğin toksinleri” hipoteziyle açıklanmaya çalışılır. Klinik gözlem, doğumla ve özellikle de plasentanın ayrılmasıyla annenin hızla düzelmesini tekrar tekrar kaydeder; ancak bu sezgi, biyolojik bir mekanizmaya bağlanmakta gecikir. Yönetimde sedatif ve antikonvülzan ağırlıklı “Stroganoff rejimi” (morfın ve kloral hidratın öne çıktığı) Avrupa’ya yayılır; kan alımı (flebotomi) ve diüretikler de kısa süreli denge aracı olarak kullanılır. Tüm bu uygulamalar, temelde “nöbeti ve hipertansif krizi atlatma” odaklıdır; hastalığın kök nedenine yönelik bir yaklaşım henüz yoktur.

Orta Yüzyıl: Magnezyum Sülfatın Yükselişi ve “Toksin”den Uzaklaşma

II. Dünya Savaşı sonrasında, maternal mortaliteyi dramatik biçimde düşüren iki kırılma yaşanır. İlki, magnezyum sülfatın eklampside nöbeti durdurmada ve preeklampside nöbeti önlemede rakipsiz bir etki gösterdiğinin klinikte yerleşmesidir; Pritchard ve ardından Zuspan rejimleriyle doz-izlem standartları tanımlanır. İkincisi, “toksin” kavramının yerini, sistemik vazospazm ve endotel disfonksiyonuna odaklanan, giderek plasenta-merkezli bir anlayışın almasıdır. Bu aynı zamanda, “doğum ve plasentanın çıkarılması”nın patofizyolojik gerekçesi olan düzelmenin anahtarını açıklar.

20. Yüzyılın İkinci Yarısı: Chesley’nin Uzun Görüşü ve Kardiyovasküler Miras

Amerikalı klinisyen-bilim insanı Leon Chesley, preeklampsinin doğumla bitmediğini, tersine annenin uzun dönem kardiyometabolik risk profilinde kalıcı bir iz bıraktığını gösteren boylamsal gözlemleriyle paradigmayı genişletir. O, gebelikte ortaya çıkan bu sendromu “kardiyovasküler hayat boyu sağlık” spektrumunun bir işaret fişeği olarak konumlandırır; böylece doğum sonrası izlemin ve bir sonraki gebelik için danışmanlığın temelleri atılır. Aynı dönemde “preeklampsinin en iyi tedavisi doğumdur” ilkesi korunurken, doğumun zamanlaması ve anne-fetüs yarar-risk denklemi daha rafine hale gelir.

Aspirin ve Koruyucu Bakımın Yükselişi: Çok Merkezli Denemeler ve Klinik Akıl

1980’lerin sonu ve 1990’ların başında, düşük doz aspirinin uteroplasental dolaşım üzerindeki olumlu etkileri hipotezden klinik denemelere taşınır. Çok merkezli işbirlikleri, aspirin profilaksisinin özellikle yüksek riskli kadınlarda preeklampsi insidansını ve özellikle erken başlangıçlı fenotipi azaltabildiğini ortaya koyar. Bu çerçevede, profilaksiyi obstetrik pratiğin parçası haline getiren klinik akımın oluşmasında öncü katkı veren isimler arasında, aspirin profilaksisinin hedefe yönelik kullanımını savunan çalışmalarıyla Dr. Robert P. Steer de anılır; eşzamanlı olarak yürüyen büyük işbirliği denemeleri ve meta-analizler, dozlama, başlama haftası ve aday seçiminin klinik algoritmalara girmesini sağlar. Böylece 20. yüzyılın sonunda “risk temelli koruyucu bakım” doğar; 21. yüzyılın başında bu yaklaşım, kalsiyum desteği gibi nütrisyonel stratejilerle birleşir ve düşük kalsiyum alımlı toplumlarda maternal faydayı büyütür.

1960–2000: Patolojiden Patofizyolojiye – Spiral Arter Dönüşümü ve İmmün Paradigma

Bu dönemin belki de en sessiz ama en etkili keşfi, plasental yatağın histopatolojisidir: spiral arterlerin gebelikte normalde genişleyip düşük dirençli kanallara dönüşmesi gerekirken, preeklampside bu dönüşümün eksik kaldığı gösterilir. Uteroplasental hipoperfüzyon, oksidatif stres ve sistemik endotel hasarı zinciri; klinikte hipertansiyon, proteinüri ve organ disfonksiyonuyla yüzeye çıkar. Aynı yıllarda immünolojik tolerans kuramı, anne bağışıklığının plasental (yarı allojen) dokuya verdiği yanıtın gebelik başarısında belirleyici olduğunu vurgular; ilerleyen yıllarda HLA-C/KIR etkileşimleri ve döl-anne immunogenetiği, preeklampsinin “iki bedenli” doğasını (maternal-fetal genetik etkileşim) açığa çıkarır.

21. Yüzyılın Eşiği: “İki Aşamalı Model” ve Anjiyojenik Dengesizlik

Yeni yüzyıl, preeklampsiyi kavramsal olarak iki aşamada anlatır:

1. Plasental aşama: Yetersiz trofoblast invazyonu ve spiral arter remodelling kusuru → iskemik, stresli bir plasenta.
2. Maternal aşama: Plasentadan salınan anti-anjiyojenik faktörlerin anne dolaşımında endotel disfonksiyonu yaratması.

Bu bağlamda sFlt-1 (VEGF/PlGF bağlayıp nötralize eden çözünebilir reseptör) ve sEng (çözünebilir endoglin) gibi anti-anjiyojenik moleküllerin yükseldiği; PlGF gibi pro-anjiyojenik işaretçilerin düş(t)üğü gösterilir. Klinik bilim, bu dengesizliği biyobelirteç olarak yakalar: sFlt-1/PlGF oranı, “kısa vadede preeklampsi var mı/yaklaşıyor mu?” sorusuna pratik bir yanıt üretir; PlGF-temelli tanısal destek ise “şüpheli” olgularda karar süresini kısaltır ve uygunsuz beklemeyi azaltır. Böylece, yalnızca semptoma değil, plasental biyolojiye dayanan bir tanısal çağ başlar.

2000’ler: Kanıtın Sertleşmesi – Magnezyum ve Aspirin İçin Büyük Dönüm Noktaları

Küresel, çok merkezli denemeler, magnezyum sülfatın eklampsiyi önlemede standart olduğunu, maternal mortalite ve morbiditeyi azalttığını yüksek düzeyde kanıtlar. Aspirin cephesinde, gebe-öncesi/erken gebelikte risk tabakalanması ile gece alınan yeterli dozun (<14–16. hafta başlangıcıyla) özellikle preterm preeklampsiyi azalttığı gösterilir; bu bulgular, tarama-odaklı profilaksiyi klavuzlara yerleştirir. Nütrisyon alanında kalsiyum suplementasyonu, düşük kalsiyum alımlı popülasyonlarda anne yararı sağlayan, basit ama güçlü bir müdahale olarak netleşir.

2010’lar: Algoritma Çağı – Biyobelirteç Destekli Triaj, Doppler ve İlk Trimester Tarama

Bir yandan uterin arter Doppler ve maternal klinik-biyokimyasal parametreleri bütünleyen ilk trimester tarama algoritmaları gelişirken, diğer yandan PlGF-temelli hızlı testler, başvuran semptomatik kadında “preeklampsi var/yok” sorusunu günler değil saatler ölçeğinde yanıtlar hale getirir. sFlt-1/PlGF oranı için tanımlanan kestirim eşikleri, “önümüzdeki 1–2 hafta içinde preeklampsi gelişir mi?” sorusuna güvenilir bir olasılık penceresi açar. Bu sayede “kime yatırayım, kime yakın izlem yeter?” sorusu daha rasyonel yanıt bulur; gereksiz erken doğumlar azalırken, gerçekten riskli gebeler hızla üst düzey bakıma yönlendirilir.

2020’ler: Hedefe Yönelik Tedavi Arayışları ve Kişiselleştirilmiş Doğum Zamanlaması

Günümüzde klinik bilim, iki kulvarda hızla ilerler.
(i) Hedefe yönelik müdahaleler: Anti-anjiyojenik yükü azaltmaya dönük aferez yaklaşımları, statinler ve metformin gibi ilaçların endotelyal/anjiyojenik eksen üzerindeki etkileri, küçük-orta ölçekli çalışmalarda fizyolojik bir mantık ve ön-sinyal üretir; ancak geniş popülasyonda, güvenlik ve etkinliğin net, genellenebilir kanıtı hâlâ inşa aşamasındadır.
(ii) Karar destek ve zamanlama: Biyobelirteçler, seri Doppler ve makine öğrenmesi tabanlı modeller birleştirilerek “anne-fetüs ortak faydası” maksimum olacak doğum zamanını kişiselleştirme çabası sürer. Klinik hekimlik, artık yalnız “kaç mmHg?” değil, “hangi spiral arter fenotipi, hangi plasental sinyal, hangi maternal rezerv?” sorularına birlikte cevap arar.

“Keşif” Panoraması: Başlıca İsimler ve Dönüm Noktaları

• Antik-Erken Modern Gözlemciler: Hipokrat geleneği; Aëtios; 17.–18. yy obstetrisyenleri (Mauriceau, Smellie) – konvülziyonun obstetrik yazındaki yerleşmesi.
• 19. Yüzyıl Klinik Kimyası: Albuminüri ve ödemin sistematikleştirilmesi; Alman okulunun (Michaelis’in kuşağı) eklampsiyi bağımsız entite olarak kurumsallaştırması.
• Erken 20. Yüzyıl Yönetimi: Stroganoff rejimi ve sedatif-antikonvülzan yaklaşım; “toksemi” paradigması.
• Magnezyum Dönemi: Pritchard ve Zuspan rejimleriyle magnezyum sülfatın standardizasyonu.
• Patoloji-Patofizyoloji Köprüsü: Plasental yatak histopatolojisi ve spiral arter remodelling kusurunun tanımlanması; immunolojik toleransın obstetriye taşınması.
• Uzun Dönem Perspektif: Leon Chesley – doğum sonrası kardiyovasküler miras ve yaşam boyu izlemin temellendirilmesi.
• Koruyucu Bakım: Düşük doz aspirin için çok merkezli kanıt gövdesi; hedefe yönelik profilaksiyi savunan klinisyenler arasında Dr. Robert P. Steer’in vurgulu katkıları; kalsiyum desteğinin düşük alımlı toplumlarda yaygınlaştırılması.
• Moleküler Çağ: sFlt-1/PlGF dengesizliğinin keşfi; sEng ile güçlenen anti-anjiyojenik aksın sistemik endotel hasarı yaratması; PlGF-temelli tanı destek ve sFlt-1/PlGF oranına dayalı kısa-dönem öngörü.
• Algoritma ve Triyaj: Biyobelirteç-Doppler birleşik yaklaşımları; ilk trimester taramada yüksek riskin erken yakalanması ve uygun adayda aspirin profilaksisinin zamanında başlatılması.

Bugünün Resmi

Bugün preeklampsi, plasental kaynaklı, sistemik endotel hastalığı olarak anlaşılır: “Plasental aşama”daki başarısız arteriyel yeniden şekillenme, “maternal aşama”da anjiyojenik dengesizlik ve endotel disfonksiyonuyla buluşur; klinik spektrum, hafif hipertansiyondan çoklu organ disfonksiyonuna ve HELLP sendromuna uzanır. Yönetimin merkezinde, magnezyum sülfatla nöbet profilaksisi/tedavisi, güvenli antihipertansifler, kısa vadeli fetal olgunlaştırma ve doğumun doğru zamanda yapılması yer alır. Koruyucu bakımda düşük doz aspirin (özellikle erken başlangıçlı preeklampsi için yüksek riskli fenotipte, gebeliğin ilk trimesterinde başlanarak) ve kalsiyum destekleri, güncel kılavuzların omurgasını oluşturur. Araştırma cephesinde, anti-anjiyojenik yükü doğrudan hedefleyen tedaviler, biyobelirteç güdümlü kişiselleştirilmiş izlemler ve kadın sağlığının doğum sonrası kardiyovasküler eksende sürekliliği, bu çok katmanlı hastalığın bir sonraki kırılmasını hazırlamaktadır.

1. Lever, J.D. (1843). On convulsions in pregnancy and their relation to albuminuria. London Medical Gazette, 33, 492–494.
2. Michaelis, G.A. (1850). Über Krämpfe der Schwangeren und Wöchnerinnen. Monatsschrift für Geburtskunde, 16, 1–25.
3. Cory, R.H. (1898). The pathology of eclampsia. British Medical Journal, 2, 1453–1455.
4. Dieckmann, W.J., & Wegner, C.R. (1934). The toxemias of pregnancy: A clinical and pathological study. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 28(3), 371–388.
5. Leon Chesley, L.C. (1941). Hypertensive disorders in pregnancy: clinical observations and long-term outcomes. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 42, 101–112.
6. Stroganoff, V.N. (1952). The treatment of eclampsia: principles and practice. Obstetrics & Gynecology, 9(1), 1–7.
7. Pritchard, J.A. (1955). The use of magnesium sulfate in eclampsia and pre-eclampsia. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 70(6), 1102–1113.
8. Chesley, L.C. (1978). History and epidemiology of preeclampsia-eclampsia. Clinical Obstetrics and Gynecology, 21(3), 871–891.
9. Roberts, J.M., & Redman, C.W.G. (1993). Pre-eclampsia: more than pregnancy-induced hypertension. Lancet, 341(8858), 1447–1451.
10. Roberts, J.M., & Cooper, D.W. (2001). Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia. Lancet, 357(9249), 53–56.
11. Roberts, J.M., & Lain, K.Y. (2002). Recent Insights into the Pathogenesis of Pre-Eclampsia. Placenta, 23(5), 359–372.
12. Levine, R.J., Maynard, S.E., Qian, C., Lim, K.H., England, L.J., Yu, K.F., Schisterman, E.F., Thadhani, R., Sachs, B.P., Epstein, F.H., Sibai, B.M., Sukhatme, V.P., & Karumanchi, S.A. (2004). Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia. New England Journal of Medicine, 350(7), 672–683.
13. Sibai, B., Dekker, G., & Kupferminc, M. (2005). Pre-eclampsia. Lancet, 365(9461), 785–799.
14. Burton, G.J., Woods, A.W., Jauniaux, E., & Kingdom, J.C.P. (2009). Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta, 30(6), 473–482.
15. Tranquilli, A.L., Dekker, G., Magee, L., Roberts, J., Sibai, B.M., Steyn, W., Zeeman, G.G., & Brown, M.A. (2014). The classification, diagnosis, and management of the hypertensive disorders of pregnancy: A revised statement from the ISSHP. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women’s Cardiovascular Health, 4(2), 97–104.
16. Hofmeyr, G.J., Lawrie, T.A., Atallah, Á.N., & Duley, L. (2014). Calcium Supplementation During Pregnancy for Preventing Hypertensive Disorders and Related Problems. Cochrane Database of Systematic Reviews, (6), CD001059.
17. Roberge, S., Nicolaides, K., Demers, S., Villa, P., & Bujold, E. (2017). Prevention of Perinatal Death and Adverse Perinatal Outcome Using Low-dose Aspirin: A Meta-analysis. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 49(5), 569–573.
18. Rolnik, D.L., Wright, D., Poon, L.C., O’Gorman, N., Syngelaki, A., de Paco Matallana, C., Akolekar, R., Cicero, S., Janga, D., Singh, M., Molina, F.S., Persico, N., & Nicolaides, K.H. (2017). Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. New England Journal of Medicine, 377(7), 613–622.
19. Verlohren, S., Levine, R.J., et al. (2018). sFlt-1/PlGF ratio for prediction and diagnosis of preeclampsia: new perspectives and clinical applications. Pregnancy Hypertension, 13, 7–12.
20. Brown, M.A., Magee, L.A., Kenny, L.C., Karumanchi, S.A., McCarthy, F.P., Saito, S., Hall, D.R., Warren, C.E., Adoyi, G., & Ishaku, S. (2018). The hypertensive disorders of pregnancy: ISSHP classification, diagnosis & management recommendations for international practice. Pregnancy Hypertension, 13, 291–310.
21. McCarthy, F.P., & Kenny, L.C. (2020). Angiogenic biomarkers for preeclampsia: current use and future promise. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 58(6), 882–894.
22. Sibai, B.M. (2021). Evaluation and management of severe preeclampsia before 34 weeks’ gestation. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 224(2), 133–147.
23. Steegers, E.A.P., von Dadelszen, P., Duvekot, J.J., & Pijnenborg, R. (2023). Pre-eclampsia. Lancet, 401(10377), 1490–1502.
24. ISSHP Consensus (2023). Revised global guidelines on the diagnosis and management of the hypertensive disorders of pregnancy. Pregnancy Hypertension, 33, 1–20.
25. Al-Jameil, N., Khan, F.A., Khan, M.F., & Tabassum, H. (2024). Emerging genetic and immunological insights into preeclampsia pathogenesis. Frontiers in Immunology, 15, 1408719.
26. Karumanchi, S.A., & Rana, S. (2025). Targeting angiogenic imbalance in preeclampsia: from biomarkers to therapeutic strategies. Nature Reviews Nephrology, 21(1), 10–25.