Prostaglandin

• Prostaglandinlerin ilk olarak 1935 yılında Ulf von Euler ve Maurice Walter Goldblatt tarafından insan sperminden izole edildiğini göstermektedir.
• 1962’de prostaglandin E1’in yapısının belirlenmesi, 1969’da spesifik prostaglandinlerin sentezlenmesi ve 1970’lerde tromboksan ve prostasiklin gibi ilgili bileşiklerin keşfedilmeiştir.
• Kanıtlar, prostaglandin sentezinin anlaşılmasında önemli ilerlemelere işaret etmekte olup, ilgili araştırma 1982 yılında Nobel Ödülü ile sonuçlanmıştır.

Tarihsel Bağlam ve İlk Keşif

Yolculuk 1935 yılında İsveçli fizyolog Ulf von Euler ve İrlandalı-İngiliz fizyolog Maurice Walter Goldblatt’ın insan menisinden bağımsız olarak düz kas kasılmasına neden olan bir madde izole etmesiyle başladı. Prostat bezi tarafından salgılandığına inandıkları bu maddeye “prostaglandin” adını verdiler; bu kavram maddenin ismine de yansımış ve Prostaglandin Wikipedia adresinde detaylandırılmıştır. Bu ilk keşif, prostaglandinlerin başlangıçta uterus ve vasküler dokularda gözlenen güçlü etkilere sahip yerel aracılar olarak anlaşılmasının temelini attı.

Yapısal Açıklama ve Biyosentetik İçgörüler

Sune K. Bergström’ün grubunun 1962’de prostaglandin E1’in (PGE1) yapısını belirlemesiyle önemli bir ilerleme kaydedildi; bu, Prostaglandin E1 ScienceDirect tarafından doğrulanan bir dönüm noktasıydı. Bu yapısal içgörü, prostaglandinleri araşidonik asitten türetilen siklopentan halkalı 20 karbonlu yağ asitleri olarak ortaya çıkaran sonraki araştırmalar için çok önemliydi. 1967’de siklooksijenaz (COX) enziminin izolasyonu, Siklooksijenaz-1 Vikipedi‘de belirtildiği gibi, araşidonik asidi çeşitli prostaglandinlerin öncüsü olan prostaglandin H2’ye dönüştürmekten sorumlu enzimi tanımlayarak başka bir önemli anı işaret etti.

Sentetik Başarılar ve İşlevsel Keşifler

1969’da Elias James Corey, Prostaglandin Vikipedi tarafından tanınan ve 1989’da Japonya Ödülü’nü alan bir başarı olan prostaglandin F2α ve E2’nin ilk toplam sentezini gerçekleştirdi. Bu sentetik yetenek, ayrıntılı çalışma ve potansiyel terapötik geliştirme yapılmasına olanak sağladı. 1971 yılı, John R. Vane’in aspirin ve diğer NSAID’lerin prostaglandin sentezini engellediğini keşfettiği yıldı, Nature New Biology‘de yayınlanan bir bulgu, bunların anti-inflamatuar etkilerini COX inhibisyonuna bağlayarak ağrı ve inflamasyon yönetimi için yeni yollar açtı.

Prostaglandin Ailesinin Genişlemesi

1970’ler, hemostazda zıt rollere sahip bileşikler olan tromboksan ve prostasiklinin tanımlanmasıyla daha fazla keşif getirdi. 1973’te Bengt I. Samuelsson’un ekibi tromboksan B2’yi tanımladı ve ardından 1975’te tromboksan A2’nin karakterizasyonu ayrıntılı olarak açıklanmıştır. Bu bulgular tromboksanın trombosit agregasyonu ve vazokonstriksiyondaki rolünü vurguladı. 1976’da John R. Vane ve ekibi, tromboksanın etkilerini dengeleyen ve dolaşım sistemindeki homeostatik dengeyi ortaya çıkaran güçlü bir vazodilatör ve trombosit agregasyon inhibitörü olan prostasiklin’i (PGI2) keşfetti.

Tanınma ve Miras

Bu çabaların doruk noktası, 1982 yılında Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson ve John R. Vane’in prostaglandinler ve ilgili maddelerle ilgili keşifleri nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görülmesiyle tanındı; bu Nobel Ödülü Basın Bülteni belgelenmiştir. Bu ödül, prostaglandinlerin iltihaplanma, tromboz ve ötesindeki işlevlerini anlama konusundaki çalışmalarının geniş etkisini vurguladı.

Klinik Uygulamalar ve Analoglar

1982 sonrasında sentetik prostaglandin analoglarının geliştirilmesi tıbbi tedavilerde devrim yaratmıştır:

• Misoprostol (1985)**: FDA tarafından 1985 yılında Cytotec olarak onaylanan bu PGE1 analoğu, Misoprostol Wikipedia adresinde ayrıntılı olarak açıklandığı üzere, mukozal korumayı artırarak NSAID kaynaklı mide ülserlerini önler. 1990’larda, doğum indüksiyonu ve kürtaj (mifepriston ile birlikte) için etiket dışı kullanımı yaygınlaştı ve çok yönlülüğünü yansıttı Obstetrikte Misoprostol.
• Latanoprost (1996): Xalatan olarak tanıtılan bu PGF2α analoğu, bir mekanizma olan uveoskleral çıkışı artırarak glokom hastalarında göz içi basıncını düşürür. Başarısı, 2000’li yılların başında travoprost ve bimatoprost gibi başka oftalmik analogları teşvik etmiştir.

Bu analoglar, kısa yarı ömürleri ve geniş etkileri olan doğal prostaglandinlerin sınırlamalarını ele alarak ilaç stabilitesini ve özgüllüğünü geliştirmiştir.

Reseptör Tanımlama ve Sinyalizasyon

1990’lar prostaglandin reseptörlerinin anlaşılmasında önemli ilerlemeler sağladı:

• Reseptör Klonlama: 1991 ve 1994 yılları arasında, Shuh Narumiya’nın da aralarında bulunduğu Japon araştırmacılar, [Prostaglandin Reseptörleri Wikipedia]’da belgelendiği üzere EP1-EP4 (PGE2 için), FP (PGF2α için) ve IP (prostasiklin için) gibi reseptörleri klonladılar (https://en.wikipedia.org/wiki/Prostaglandin_receptor). Bu G-protein-bağlı reseptörler farklı etkilere aracılık eder-EP2 ve EP4 vazodilatasyonu teşvik ederken, FP düz kas kasılmasını indükler.
• Terapötik Etkiler: Pulmoner hipertansiyon için 2004 yılında onaylanan iloprost (IP agonisti) gibi reseptöre özgü agonistler ve antagonistler ortaya çıkmıştır Iloprost Wikipedia. Bu hassasiyet tedavi etkinliğini artırmış ve yan etkileri azaltmıştır.

Bu reseptör çalışması, Nobel ödüllü bilim insanlarının bulguları üzerine inşa edilerek prostaglandin eylemlerini belirli hücresel yollara bağladı.

Genişleyen Fizyolojik Roller

• Kanser (2000’ler): Çalışmalar PGE2’yi COX-2 aşırı ekspresyonu yoluyla tümör büyümesi, enflamasyon ve anjiyogenez ile ilişkilendirmiştir, Prostaglandinler ve Kanser. 1998’de onaylanan selekoksib gibi COX-2 inhibitörleri kolorektal kanserin önlenmesi için araştırılmış, ancak kardiyovasküler riskler kullanımlarını sınırlamıştır.
• Kardiyovasküler Hastalık: Epoprostenol (1995’te onaylanmıştır) ve treprostinil (2002) gibi prostasiklin analogları, PGI2’nin vazodilatör etkilerini taklit ederek pulmoner arteriyel hipertansiyonu tedavi etmiştir Prostasiklin Analogları.
• İnflamasyon ve Ağrı: PGE2’nin kronik enflamasyondaki rolü, etkinlik ve güvenliği dengeleyen seçici COX inhibitörlerine yönelik araştırmaları yönlendirmiştir Prostaglandinler ve Enflamasyon.

Bu bulgular, prostaglandinlerin bazı bağlamlarda faydalı, bazılarında ise patolojik olan ikili doğasını vurgulamıştır.

Teknolojik ve Sentetik Gelişmeler

2010’larda prostaglandin sentezinde iyileştirmeler görüldü:

• Geliştirilmiş Analoglar: Organik kimyadaki gelişmeler, [Prostaglandin Analogs ScienceDirect]’te belirtildiği gibi, daha uzun yarı ömürlü ve hedeflenen reseptör afinitesine sahip analoglar üretti (https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/prostaglandin-analogue). Örnekler arasında glokom için tafluprost bulunmaktadır (2010’lar).
• İlaç Dağıtımı: Oküler insertler ve sürekli salınımlı formülasyonlar gibi yenilikler terapötik iletimi geliştirmiştir Prostaglandin Delivery Systems.

Bu gelişmeler özellikle kronik hastalıklarda klinik sonuçları iyileştirmiştir.

• Goldblatt, M. W. (1933). A depressor substance in seminal fluid. The Journal of Physiology, 77(3), 354–362.
• von Euler, U. S. (1934). Über die spezifische blutdrucksenkende Substanz des menschlichen Spermas. Klinische Wochenschrift, 13(47), 1182–1183.
• von Euler, U. S. (1935). Chimie et physiologie des prostaglandines. Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de ses Filiales, 118, 398–400.
• Bergström, S., & Sjövall, J. (1957). The isolation of prostaglandins from human seminal plasma. Arkiv för Kemi, 10(5), 563–569.
• Bergström, S., & Sjövall, J. (1960). Prostaglandins: Their isolation and structure. Transactions of the New York Academy of Sciences, 22(8), 717–727.
• Samuelsson, B., Granström, E., Green, K., Hamberg, M., & Hammarström, S. (1975). Prostaglandins. Annual Review of Biochemistry, 44, 669–695.
• Vane, J. R. (1971). Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature, 231(25), 232–235.
• Samuelsson, B. (1983). From studies of biochemical mechanism to novel biological mediators: Prostaglandin endoperoxides, thromboxanes, and leukotrienes. Nobel Lecture, December 8, 1982, in Les Prix Nobel 1982, 182–206.
• Smith, W. L. (1989). The eicosanoids and their biochemical mechanisms of action. Biochemical Journal, 259(2), 315–324.
• Funk, C. D. (2001). Prostaglandins and leukotrienes: Advances in eicosanoid biology. Science, 294(5548), 1871–1875.